В последние десятилетия во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2-го типа. При сохранении этой тенденции число больных увеличится до 215,6 млн к 2010 г. и до 300 млн к 2030 г. [18, 22] (рис.1, см. бумажную версию журнала).

Применение пероральных противодиабетических препаратов и инсулина привело к тому, что острые осложнения диабета стали редкой причиной смерти больных СД 2-го типа. Однако серьезной проблемой остаются микрососудистые осложнения: нефропатия, ретинопатия, нейропатия; основную угрозу для больных СД 2-го типа представляют макрососудистые осложнения (прежде всего инфаркт миокарда и инсульт), доля которых в структуре смертности достигает 65%.

Высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний обусловлена тем, что СД 2-го типа является одним из важных факторов риска атеросклероза и часто сочетается с другими факторами риска (артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие. Одна из основных причин повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений при СД — гипергликемия, инициирующая повреждение эндотелия сосудов, дисфункция которого приводит к развитию атеросклероза [4, 14—16, 33].

Сравнительный анализ показателей смертности от сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД и без него свидетельствует о достоверно более высоких уровнях данного показателя у больных СД независимо от возраста и пола [15] (рис. 2, 3; см. бумажную версию журнала).

Многочисленные проспективные исследования подтверждают связь между показателями смертности от сердечно-сосудистой патологии и уровнем НbА1с у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [15] (рис. 4, см. бумажную версию журнала), в связи с чем необходимо поддержание строгой компенсации СД для достижения потенциального эффекта — снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии.

В норме поджелудочная железа отвечает на подъем гликемии выбросом инсулина (ранний пик) [35], однако у больных СД 2-го типа наряду с инсулинорезистентностью (ИР) снижена первая фаза секреторного ответа на пищевую нагрузку и фактически отсутствует вторая — медленная фаза, в процессе которой секреция инсулина характеризуется монотонностью, что обусловливает чрезмерную постпрандиальную гипергликемию, несмотря на избыточную секрецию инсулина. В итоге развивается состояние несоответствия временной продукции инсулина с диссоциацией гликемии и инсулинемии [26].

Рассматривая стандартный трехразовый режим питания, отметим, что основное время в течение суток приходится на состояние после еды либо на постабсорбционное состояние (рис. 5, см. бумажную версию журнала). Следовательно, избыточное повышение уровня глюкозы в крови после еды, с одной стороны, является ранним и наиболее адекватным диагностическим признаком СД 2-го типа, с другой — имеет неблагоприятное прогностическое значение с точки зрения сердечно-сосудистых осложнений, что подтверждает одно из последних исследований в данной области DECODE (Diabetic Epidemiology Collaborative Analysis Of Diagnostic Criteria in Europe) [31] (рис. 6, см. бумажную версию журнала).

Как показано на рис. 6, максимальный рост смертности отмечен в группе повышенной (>11,1 ммоль/л) постпрандиальной гликемии. По результатам этого исследования, снижение постпрандиальной гликемии на 2 ммоль/л потенциально может снизить смертность при СД на 20—30% [31].

Данные Хельсинкского исследования полицейских (Helsinki Policemen Study) указывают на повышенный риск сердечно-сосудистой патологии: 5-летняя частота летальных исходов от ишемической болезни сердца у мужчин в возрасте 30—59 лет достоверно коррелировала с повышенным показателем гликемии через 1 час в ходе глюкозотолерантного теста [23].

Точный механизм, посредством которого постпрандиальная гипергликемия приводит к сосудистым осложнениям, неизвестен, хотя выдвигались предположения, что высокая постпрандиальная гликемия может оказывать своего рода токсическое действие на клетки эндотелия, выстилающие внутреннюю поверхность кровеносных сосудов [3]. Наиболее важным звеном взаимосвязи между постпрандиальной гипергликемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями является активация оксидативного стресса, что выражается повышением уровня малонового диальдегида в плазме при гипергликемии и одновременным снижением циркулирующих антиоксидантов. Высокая концентрация глюкозы вызывает структурные и функциональные нарушения в эндотелиальных клетках, что увеличивает их проницаемость и поступление различных веществ, в том числе липидов, из кровотока в стенку кровеносного сосуда, тем самым инициируя и ускоряя процесс атеросклероза. Постпрандиальная гипергликемия ведет к гиперпродукции свободных радикалов и тромбина, что увеличивает риск тромбообразования у больных диабетом. Кроме того, при острой гипергликемии повышается концентрация адгезивных молекул IСАМ-1, что усиливает адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия — первый этап атерогенеза [2, 3].

До настоящего времени стимуляторами секреции инсулина, применяющимися для лечения диабета 2-го типа, являлись препараты сульфонилмочевины, сахароснижающее действие которых может продолжаться несколько часов, в связи с чем их часто назначают один раз в сутки [2]. В исследованиях показано, что абсолютные значения концентраций инсулина натощак у больных диабетом 2-го типа соответствуют таковым у здоровых лиц, несмотря на повышенные концентрации глюкозы. Более того, общее количество инсулина, секретируемого за 24 часа, у лиц без диабета и больных диабетом 2-го типа одинаково [27], что указывает на необходимость устранения недостаточности постпрандиальной секреции инсулина.

Нарушение функции β-клеток во время и после приема пищи у больных СД 2-го типа резко отрицательно влияет на обмен глюкозы. Постпрандиальные концентрации глюкозы значительно повышаются и не нормализуются перед следующим приемом пищи, что приводит к увеличению гликемии в целом (т.е. повышению гликемии натощак). Однако снижение постпрандиальных концентраций глюкозы способствует снижению гликемии натощак, поскольку у многих больных диабетом 2-го типа поздняя постпрандиальная секреция инсулина и секреция его натощак находятся в пределах нормы. Следовательно, назначая адекватную терапию только во время приема пищи, можно добиться контроля гликемии в течение 24 часов [26].

Современные методы лечения не нацелены специально на прандиальную секрецию инсулина. Наиболее часто используемый препарат сульфонилмочевины — глибенкламид — снижает концентрацию глюкозы на 24 часа, но не корректирует аномальный тип секреции инсулина и не влияет на постпрандиальную гипергликемию у больных диабетом 2-го типа [2]. Недостатками препаратов этой группы являются также риск эпизодов гипогликемии и развитие вторичной резистентности при длительном лечении в результате истощения функции β-клеток поджелудочной железы, поэтому поиск новых средств для лечения СД 2-го типа продолжается.

Теоретически назначение во время еды препарата быстрого действия, стимулирующего непродолжительную секрецию инсулина, должно привести к восстановлению ее нормального типа исключительно на время приема пищи (т.е. имитировать физиологический ответ на прием пищи у здоровых лиц). Альтернативная тактика терапии — прандиальная регуляция глюкозы — представляет собой новый подход к лечению больных СД 2-го типа. На основе принципа приема препарата во время еды разработан новый химический класс — прандиальные регуляторы гликемии, механизм действия которых опосредован через избирательную стимуляцию β-клеток. Возможность посредством использования гипогликемизирующих препаратов устранить прандиальные пики гликемии, являющиеся самостоятельным независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии и смертности, позволяет выработать современную стратегию в лечении СД 2-го типа.

При определении критериев «идеального» препарата для лечения сахарного диабета 2-го типа, обеспечивающего оптимальные физиологические колебания гликемии в течение суток, актуально:

— быстрое начало действия после приема пищи;

— короткая продолжительность действия;

— быстрое выведение и отсутствие кумуляции;

— длительный контроль гликемии.

Кроме того, препарат должен замедлять всасывание углеводов, снижать продукцию глюкагона, повышать чувствительность тканей к инсулину.

Из известных средств в определенной мере соответствуют названным критериям:

·              ингибиторы всасывания глюкозы (акарбоза, миглитол);

·              ультракороткие аналоги инсулина (новорапид, хумалог);

·              регуляторы прандиальной гипергликемии (репаглинид, натеглинид).

В последнее время исследуется роль амилина и лептина в патогенезе СД 2-го типа и их влияние на углеводный обмен.

Ингибиторы всасывания глюкозы оказывают блокирующее действие на кишечные α-гликозидазы, участвующие в расщеплении полисахаридов, замедляют всасывание моно- и дисахаридов в просвете кишечника [5, 32].

Акарбоза позиционируется как фармакологический препарат для лечения и профилактики СД 2-го типа. В пилотном [31] исследовании показано, что акарбоза снижает всасывание глюкозы в кишечнике, тем самым уменьшая постпрандиальную гипергликемию, что приводит к понижению постпрандиального уровня инсулина в крови. Уменьшение выработки инсулина в условиях контролируемого постпрандиального состояния теоретически может оказывать протективное действие на инсулин-продуцирующие клетки. Кроме того, в результате 4-месячного применения акарбозы у некоторых пациентов отмечено снижение инсулинорезистентности; немаловажно, что длительное использование этого препарата не оказывает токсического действия. Акарбоза нивелирует суточные колебания глюкозы в крови и не вызывает прибавки веса. Однако следует учитывать, что ингибиторы всасывания глюкозы могут вызывать метеоризм и абдоминальный дискомфорт, а при патологии печени — повышение уровня печеночных трансаминаз [31].

Особенностями применения аналогов ультракоротких инсулинов являются быстрое начало действия (через 10—15 минут), достижение максимальной концентрации в крови к 40-й минуте — в 2 раза быстрее и активнее, чем при использовании человеческих инсулинов (табл. 1, см. бумажную версию журнала). Таким образом, аналоги ультракороткого инсулина, имитируя действие пищевого инсулина, в большей степени, чем инсулины короткого действия, влияют на постпрандиальную гликемию [27].

Поскольку не отмечено влияния аналогов ультракороткого инсулина на препрандиальную гликемию ввиду их короткого действия, необходимо обязательно назначать базальный инсулин, что в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности не является оптимальным методом коррекции гликемии. Существенное значение имеют высокая стоимость аналогов инсулина и необходимость жесткого контроля гликемии при их применении.

В последние годы в клиническую практику вошли препараты, позволяющие избирательно регулировать постпрандиальные колебания гликемии посредством стимуляции секреции инсулина ß-клетками. В настоящее время используются два различных регулятора прандиальной гипергликемии — репаглинид (Новонорм) и натеглинид (Старликс).

Репаглинид является производным бензойной кислоты и структурно относится к меглинитиду, в котором присутствует несульфомочевинная часть молекулы глибенкламида [6, 17]. Механизм действия репаглинида основан на закрытии АТФ-зависимых калиевых каналов и ингибировании вхождения калия в клетку, что приводит к деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальциевых каналов и повышению уровня цитозольного кальция с последующим высвобождением инсулина. Репаглинид взаимодействует с другим местом связывания, нежели препараты сульфонилмочевины, не попадает внутрь β-клеток и не вызывает высвобождения инсулина посредством какого-либо другого механизма [25]. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, высвобождение инсулина под влиянием репаглинида не нарушается, если β-клетки находятся в состоянии метаболического стресса в присутствии 2,4-динитрофенола. Репаглинид сохраняет биосинтез инсулина в островковых клетках поджелудочной железы, так как не влияет на синтез инсулина [19]. Такой механизм действия позволяет предположить, что при длительном назначении репаглинида не будет развиваться истощение β-клеток и, следовательно, вторичная резистентность к оральным препаратам, диктующая необходимость перевода на инсулинотерапию (рис. 7, см. бумажную версию журнала).

После перорального приема здоровыми добровольцами или больными диабетом 2-го типа репаглинид быстро всасывается и метаболизируется (Т_макс и T_1/2 равняются примерно 1 часу). Репаглинид метаболизируется системой изоферментов цитохрома Р450 3А4 в печени и выводится главным образом с желчью в кишечник и далее каловыми массами. Его метаболиты не обладают какой-либо клинически значимой сахароснижающей активностью. Пероральное назначение препарата больным диабетом 2-го типа быстро и значительно увеличивает концентрацию инсулина в плазме, что приводит к существенному снижению уровня глюкозы в крови. Исследования зависимости эффекта от дозы препарата показали, что прием репаглинида в дозах 0,5—4,0 мг непосредственно перед приемом пищи эффективно улучшал состояние компенсации углеводного обмена [28].

Фармакокинетические особенности метаболизма репаглинида позволяют моделировать физиологический профиль секреции инсулина между приемами пищи и в ночное время; они благоприятны для создания гибкого индивидуального режима питания, дозировки и адекватного контроля гликемии при обычном режиме питания и значительно снижают риск гипогликемии при пропуске пищи (табл. 2, см. бумажную версию журнала).

Как известно, аминокислоты являются эффективными стимуляторами секреции инсулина β-клетками во время еды, что послужило основанием для разработки и создания нового класса препаратов — аналогов аминокислот. Натеглинид представляет собой структурный аналог аминокислоты D-фенилаланина, однако по активности в отношении секреции инсулина он в 50 раз превышает D-фенилаланин [24, 30].

Механизм действия натеглинида опосредован его взаимодействием со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами мембран клеток (SUR1), однако, в отличие от производных сульфонилмочевины, натеглинид действует более быстро и кратковременно, высвобождаясь из связи с рецепторами через несколько секунд. Результатом данного механизма действия является непродолжительное усиление секреции инсулина, позволяющее предупредить постпрандиальную гипергликемию, но не вызывающее продолжительной стимуляции секреции инсулина и не повышающее риск гипогликемии. Эффект натеглинида в отношении секреции инсулина является глюкозозависимым. В экспериментах на крысах концентрация препарата, необходимая для закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, значительно снижалась в присутствии глюкозы [12]. Это свойство натеглинида может способствовать дополнительной защите от гипогликемии, например при пропуске приема пищи. Достоинствами препарата являются высокая селективность в отношении АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы и отсутствие существенного влияния на клетки сосудов и сердца [11].

Натеглинид хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и метаболизируется системой изоферментов цитохрома Р450 3А4 и 2С9 в печени. Преимущественный путь выведения — с мочой (80%) (табл.2).

Эффективность натеглинида в лечении СД 2-го типа подтверждена в нескольких двойных слепых сравнительных исследованиях, в которых препарат применяли в виде монотерапии или в комбинации с метформином. Необходимо отметить, что использование натеглинида в сочетании с производными сульфонилмочевины нецелесообразно, так как они имеют сходный механизм действия. Эффекты натеглинида и метформина дополняют друг друга, поскольку первый препарат восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина, а второй — улучшает утилизацию глюкозы периферическими тканями [7, 10, 21].

В двойном слепом исследовании у 289 больных СД 2-го типа применяли натеглинид в дозах 30, 60, 120 или 180 мг три раза в сутки (за 10 мин до еды) либо плацебо в течение 12 недель [8]. После приема пищи натеглинид быстро повышал уровень инсулина (в течение 30 мин) и уменьшал прирост гликемии после еды, не влияя на уровень триглицеридов. Через 12 недель уровень НbА1с достоверно снизился по сравнению с плацебо при лечении натеглинидом в дозах 60, 120 и 180 мг три раза в сутки, в то время как достоверное снижение гликемии натощак было отмечено только при его применении в дозе 120 мг/сут. Данное исследование показало, что оптимальный сахароснижающий эффект достигается при дозе препарата 120 мг перед тремя основными приемами пищи [8].

В другом крупном двойном слепом плацебоконтролируемом 24-недельном исследовании у больных СД 2-го типа была сопоставлена эффективность монотерапии натеглинидом в дозе 120 мг три раза в сутки (n=179) или метформином в дозе 500 мг три раза в сутки (n=178) и комбинированной терапии двумя препаратами (n=172) [9]. Натеглинид и метформин достоверно улучшали контроль диабета, который оценивали на основании снижения уровня НbА1с, но механизм их действия был разный: натеглинид уменьшал в основном постпрандиальную гипергликемию, тогда как метформин оказывал большее влияние на уровень глюкозы крови натощак. Наиболее выраженное снижение уровня НbА1с и гликемии отмечено на фоне комбинированной терапии [9].

Высокая эффективность комбинированной терапии подтверждена в 24-недельном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у 467 больных СД 2-го типа, у которых не удавалось добиться адекватного контроля гликемии путем диетотерапии и применения метформина в максимальной дозе. Этим пациентам назначали натеглинид в дозах 60 или 120 мг три раза в сутки либо плацебо. Через 24 недели уровень НbА1с у больных, получавших натеглинид в двух дозах в комбинации с метформином, снизился на 0,4 и 0,6% по сравнению с таковым у больных, которым проводилась терапия метформином и плацебо.

В контролируемых исследованиях отмечена хорошая переносимость натеглинида. Дозозависимых нежелательных реакций выявлено не было. Снижение уровня гликемии менее 3,3 ммоль/л зарегистрировано у 3 больных, получавших натеглинид в дозе 120 мг три раза в сутки [20].

Таким образом, регуляторы постпрандиальной гликемии — препараты выбора в лечении впервые выявленного СД 2-го типа у больных с преимущественным повышением уровня глюкозы крови после еды. Наиболее выраженного терапевтического эффекта удается добиться при применении репаглинида и натеглинида в комбинации с метформином, поскольку эти препараты обладают взаимодополняющими механизмами действия.

Использование новых классов препаратов, способствующих восстановлению физиологического ритма секреции инсулина и коррекции постпрандиального пика гипергликемии, открывает новые возможности для снижения частоты развития осложнений сахарного диабета 2-го типа, что ведет к улучшению качества жизни больных и значительной экономии средств для системы здравоохранения.

Литература 

1.      Мохорт Т.В., Корень М.С. // Мед. новости. — 1997. — №10. — С. 58—60.

2.      Bruttomesso D., Pianta A., Mari A. et.al.// Diabetes. — 1999. — N48. — P. 99—105.

3.      Campbell J.W. // Brit. J. Cardiol. — 2000. — V. 7 (10). — P. 625—631.

4.      Ceriello A. // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2000. — N16. — P. 125—132.

5.      Chiasson J.L., Josse R.G., Leiter L.A. et al. // Diabetes Care. — 1996. — N19. — P. 1190—1193.

6.      Damsbo P., Andersen P.H., Lund S., Porksen N. // Diabetes. — 1997. — N46 (Suppl. 1). — P. A34.

7.      Goldberg R.B., Brodows R.G., Damsbo P. // Diabetes. — 1998. — N47 (Suppl. 1). — P. A98.

8.      Hanefeld M., Bouter K., Dickinson S. et al. // Diabetic Сare. — 2000. — N23 (2). — P. 202—207.

9.      Horton E., Clinkingbeard C., Gatlin M., Foley J. // Diabetic Сare. — 2000. — N23. — P. 1660—1665.

10.    Hoyer M. Study 0201: A multicentеr, double-blind, parallel-group, randomized study to evaluate the safety, tolerability and efficacy of three doses of nateglinide monotherapy and placebo on subjects with impaired glucose metabolism. — Novartis Pharma AG on file. January 2001.

11.    Hu S., Wang S., Dunning B.E. // J. Pharm. Exp. Ther. — 1999. — N291. — P. 1372—1379.

12.    Hu S., Wang S. // Diabetologia. — 1998. — N41 (Suppl. 1). — P. A139.

13.    Jodka L., Parkes D., Young A.A. Amylin inhibits argininestimulated but not hypoglycemia-stimulated glucagons secretion in anesthetized rats. — Program and Abstracts, IDF Meeting, Mexico City, 2000.

14.    Kenny C. // Pract. Diabet. Intern. — 2001. — V.18, N6. — P. 212—216.

15.    Klein R. // Diabetes Care. — 1995. — N18. — P. 258—268.

16.    Lehto S., Ronnernaa T., Haffner S.M. et al. // Diabetes. — 1997. — N46. — P. 1354—1359.

17.    Lucas C.P., Rendell M.S., Sosenko J.M. et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized, three-month maintenance study of repaglinide in the treatment of patients with Type II diabetes. 1994; Novo Nordisk study AGEE/DCD/033/USA: Data on file.

18.    Mahler R.J., Adler M.L. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — N84. — P. 1165—1171.

19.    Marbury T.C., Hatorp V., Damsbo P., Muller P.G. // Diabetes. — 1998. — N47 (Suppl. 1). — P. A355.

20.    Marre M., Whatmough I., Pongowski M. et al. // Diabetes. — 2000. — N49 (Suppl.1). — P. A360.

21.    Matthews D.R., Boland O. // Metabolism. — 1997. — N 46 (Suppl. 1). — P.5—9.

22.    McCarty D., Zimmet P. Diabetes 1994 to 2010: global estimates and projections. — Melbourne: Intern. Diabetes Institute, 1994.

23.    Monnier L. // Eur. J. Clin. Invest. — 2000. — N30 (Suppl. 2). — P. 3—11.

24.    Norman P., Rabasseda X. // Drug of Today. — 2001. — V. 37 (Suppl. F). — P.1—14.

25.    Oliver S., Ahmad S., Windfeld K., Hatorp V. // Diabetologia. — 1997. — N 40 (Suppl. 1). — P. A320.

26.    Polonsky K.S., Given B.D., Hirsch L.J. et al. // New Engl. J. Med. — 1988. — V. 318. — P. 1231—1239.

27.    Prato S.D., Tiengo A. // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2001. — N17. — P. 164—174.

28.    Schmitz O. A subchronic dose-regimen study with AG-EE 623 ZW in diet-treated Type 2 diabetic patients. 1992; Novo Nordisk study AGEE/DCD/004/DK: Data on file.

29.    Schmitz O., Damsbo P. Improved glycaemic control with repaglinide in NIDDM with 3 times daily meal related dosing, 57th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, Boston, MA, USA, 1997.

30.    Shinkai H., Nishikawa M., Sato Y. et al. // J. Met. Chem. — 1989. — N32. — P.1436—1441.

31.    The DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria // Lancet. — 1999. — N354. — P.617—621.

32.    The Study to Prevent NIDDM (STOP-NIDDM) Trial, 2001.

33.    Turner R.C. // Diabetes Сare. — 1998. — N21 (Suppl. 3). — P. 35—38.

34.    Van Gaal L. A dose-titration study with AG-EE 623 ZW in diet-treated Type 2 diabetic patients. —1992; Novo Nordisk study AGEE/DCD/005/B: Data on file.

35.    Ward W.K., Beard J.C., Halter J.B. et al. // Diabetes Care. — 1984. — N7. — P. 491—502.