К тяжелым сосудистым осложнениям сахарного диабета (СД) относится поражение артерий головного мозга, клинически проявляющееся инфарктом мозга либо кровоизлиянием, причем, по данным патологоанатомических исследований, инфаркт мозга при сахарном диабете наблюдается в 3—4 раза чаще, чем кровоизлияние (это почти вдвое превышает данное соотношение у лиц, не страдающих сахарным диабетом) [4, 5]. В настоящее время инфаркты мозга подразделяют на тромботические (к ним условно относят все случаи мозгового инфаркта, развившегося вследствие полной окклюзии приводящего экстра- или интракраниального сосуда, независимо от того, обусловлена ли окклюзия тромбозом, эмболией, облитерацией сосуда атеросклеротической бляшкой или другими причинами) и нетромботические (возникшие при отсутствии полной окклюзии приводящего сосуда в условиях его атеросклеротического стеноза или даже при полной его проходимости. Инфаркт мозга в этих случаях развивается либо по механизму сосудисто-мозговой недостаточности, либо вследствие вазомоторных нарушений, в частности на почве ангиоспазма, либо вследствие тромбоэмболии, однако к моменту исследования наступает реканализация артерии и окклюзия не выявляется) [4, 9]. У 72—75% больных сахарным диабетом с инфарктом мозга отмечается нетромботический характер размягчения; в общей популяции этот показатель равен 60%. Летальность при инсульте у больных сахарным диабетом составляет 40,3—59,3% (это выше среднего показателя в популяции в целом), а при кровоизлияниях достигает 70—100% [2, 4, 8, 23, 24, 30].

Повышенный риск развития вышеуказанных осложнений у больных СД обусловлен рядом причин. Их принято делить на неспецифические — артериальная гипертензия (АГ), ожирение, курение, гиподинамия, гиперлипидемия, наследственность и специфические — хроническая гипергликемия, гиперинсулинемия, изменение реологических свойств крови и архитектоники сосудов, микроальбуминурия и нарушение адаптационного ответа клеток в условиях ишемии [6].

У сосудистых поражений при сахарном диабете многофакторный патогенез. Считают, что в нем участвуют два основных фактора — внутренний и внешний. Внутренний фактор — это генетическая предрасположенность, т.е. наследование ангиопатий. Однако такое наследование не передается каким-то одним геном; вероятнее всего, имеется полигенный тип передачи [2]. Для реализации генетической предрасположенности к развитию ангиопатий необходимо участие внешних факторов, в роли которых выступают в первую очередь гипергликемия и связанный с ней каскад метаболических, гормональных, реологических и других нарушений. Без участия внешних факторов реализация генетической предрасположенности к ангиопатии невозможна.

Атеросклероз, который значительно чаще встречается при сахарном диабете, также развивается как результат взаимодействия нескольких факторов риска, к которым относятся гиперлипидемия и дислипидемия, инсулиновая резистентность и гиперинсулинемия, гипертензия, повышенная агрегация тромбоцитов, повышение свертываемости крови, снижение фибринолиза, нарушение функции эндотелия сосудов. Поражение сосудов крупного и среднего калибра при СД (макроангиопатия) имеет некоторые морфологические отличия от обычного атеросклероза: циркуляторное расположение бляшек, системность, склонность к осложненным поражениям с казеозным распадом, образованием аневризм; кроме того, поражение сосудов у больных диабетом отмечается на 8—10 лет раньше, чем у их сверстников, не страдающих этим заболеванием [7].

Действительно, при СД имеется достаточное количество дополнительных факторов, участвующих в развитии атеросклероза. Один из таких факторов (наряду с углеводным) — нарушение обмена липидов, которое в большей степени и чаще наблюдается при сахарном диабете. Декомпенсация СД сопровождается нарушениями и жирового обмена, так как эти два вида обмена веществ настолько взаимозависимы, что даже при кратковременных изменениях углеводного обмена и в обмене липидов выявляются нарушения различной степени выраженности. Однако эти изменения, как правило, не сопровождаются достоверными отклонениями концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови [27]. Поступившие в желудочно-кишечный тракт жиры подвергаются гидролизу до жирных кислот и холестерина и уже в клетках тонкого кишечника реэстерифицируются в триглицериды и эфиры холестерина. Последние комплексируются с различными белками — аполипопротеинами, главным образом с апопротеином В48, и транспортируются в виде хиломикронов. Для поступления хиломикронов в грудной лимфатический проток необходимо их взаимодействие с аполипопротеинами С и Е, входящими в состав липопротеинов высокой плотности. Из хиломикронов, поступивших в мышцы и жировую ткань с участием аполипопротеина С-II, являющегося активатором липопротеиновой липазы, высвобождаются триглицериды. В результате последующего гидролиза триглицеридов происходит высвобождение неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и глицерина, которые используются как источники энергии. В жировой ткани НЭЖК могут быть непосредственно реэстерифицированы в жир. Глицерин же вначале конвертируется в глицерин-3-фосфат и лишь после этого участвует в процессах эстерификации. Остатки хиломикронов, обедненные триглицеридами, поглощаются печенью и затем секретируются в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и транспортируются главным образом апопротеином В100. Незначительное их количество может находиться в соединении с апопротеином С или Е, которые в основном являются транспортерами липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Триглицериды ЛПОНП гидролизуются липопротеиновой липазой, а остатки поверхностных компонентов, таких как фосфолипиды, апопротеины С и Е, перемещаются к ЛПВП.

Дальнейшая судьба остатков ЛПОНП двоякая: непосредственное поглощение печенью или после дополнительного гидролиза их триглицеридов переход через стадию липопротеинов средней плотности в ЛПНП, что осуществляется при участии печеночной липазы. ЛПНП — липопротеины с наибольшим содержанием холестерина. Холестерин в соединении с ЛПНП поступает во все периферические ткани, включая сосудистую стенку. ЛПНП элиминируются из циркуляции путем поглощения их в различных тканях организма (артериальная стенка, печень и др.) через соответствующие рецепторы. В периферических тканях свободный холестерин связывается липопротеинами высокой плотности. В их состав входит специфический фермент — лецитин-холестерин-ацилтрансфераза, активирующийся апопротеином А-1 и осуществляющий эстерификацию холестерина. В печени эфиры холестерина, содержащиеся в ЛПВП, обмениваются с помощью специфического «обменного» белка в эквимолярных количествах на триглицериды в ЛПОНП и ЛПНП.

Таким образом, обмен холестерина в организме зависит от нормального функционирования многоступенчатой цепочки, участниками которой являются не только экзогенно поступающие в желудочно-кишечный тракт липиды и содержащийся в них холестерин, но и транспортеры липидов как на периферию, так и обратно с периферии к печени. Задержка и избыточное накопление холестерина на периферии (обязательное условие для инициации атеросклероза) зависят от количества ЛПВП и их функциональных свойств. При СД 2-го типа, как правило, дислипидемия проявляется снижением концентрации апопротеина А-1 и холестерина ЛПВП. Отмечаются и качественные изменения в ЛПВП, заключающиеся в более высоком содержании триглицеридов и в повышении соотношения холестерин/белок, что приводит к уменьшению содержания апопротеина А-1 и к снижению транспортной функции ЛПВП, а это один из механизмов, участвующих в развитии атеросклероза.

Нарушения обмена липидов при СД сочетаются с изменениями постпрандиального уровня различных липидов, в частности триглицеридов. Одна из причин этого — резистентность к инсулину, которая в разной степени выраженности имеет место у каждого больного сахарным диабетом 2-го типа. Если в норме инсулин угнетает высвобождение свободных жирных кислот из жировых депо после приема пищи, то наличие инсулинорезистентности нарушает эту функцию инсулина, что приводит к увеличению содержания свободных жирных кислот в печени и повышению количества частиц, представляющих собой липопротеины очень низкой плотности. Изменяется спектр размера частиц и четко выявляется тенденция к увеличению числа крупных частиц ЛПОНП или ЛПОНП1, содержащих большое количество триглицеридов. ЛПОНП1 представляют собой анналоги хиломикронов, которые у здорового человека вы-свобождаются из печени только в условиях голода или при недостатке поступления липидов с пищей. У здорового человека прием пищи ингибирует высвобождение таких крупных частиц и тем самым обеспечивает поддержание баланса между ЛПОНП, поступающих из кишечника, и ЛПОНП, высвобождающихся из печени. При СД 2-го типа наблюдается постоянное нарушение баланса двух составляющих ЛПОНП, так как ЛПОНП продолжают в избытке поступать из печени и в условиях гиперинсулинемии в ответ на прием пищи. Имеют место изменения в спектре частиц ЛПНП, в частности, увеличивается количество плотных частиц небольшого размера и снижается количество частиц большого размера. Плотные, небольшого размера частицы ЛПНП более чувствительны к повреждающему действию свободных радикалов, повышенное содержание в них линоленовой кислоты также способствует их окислению [15]. Кроме того, увеличивается соотношение эфиры холестерина/свободный холестерин и снижается соотношение фосфолипиды/белок, увеличивается окисление ЛПНП и гликозилирование белков ЛПНП. Снижается уровень холестерина ЛПВП, выявляются изменения в спектре частиц ЛПВП, что сопровождается относительным увеличением небольших частиц ЛПВП (ЛПВП3) и снижением больших ЛПВП (ЛПВП2); повышается количество частиц ЛПВП, содержащих триглицериды; уменьшается количество белков, содержащих ЛПВП, и концентрация аполипопротеина А-1. Наблюдается увеличение концентрации НЭЖК, снижается способность постпрандиального уровня инсулина ингибировать их содержание, что связано с инсулиновой резистентностью жировой ткани. Резистентность к инсулину в печени способствует снижению его ингибирующего влияния на высвобождение ЛПОНП. Гепатоз печени, непременный спутник диабета, создает постоянный уровень жирных кислот, необходимый для синтеза ЛПОНП, содержащих триглицериды. При диабете создаются также условия для замены аполипопротеинов липопротеинами, содержащими большое количество триглицеридов.

Для сахарного диабета 2-го типа характерна постпрандиальная гиперлипидемия, патогенез которой еще полностью не раскрыт. Тем не менее уже выявлены некоторые нарушения, которые могут быть причиной этих изменений в обмене липидов при диабете. Как показали исследования [17], у больных СД снижен постпрандиальный уровень липопротеиновой липазы и имеет место снижение ее стимуляции инсулином в жировой ткани. Кроме того, при сахарном диабете происходит комплексирование липопротеиновой липазы с остаточными частицами липопротеинов, содержащих большое количество триглицеридов, и перенос поверхностных компонентов липопротеинов к ЛПВП [14]. Это также приводит к снижению активности липопротеиновой липазы и в конечном итоге к уменьшению рецептор-опосредованного клиренса остаточных частиц различных липидов. По мнению авторов работы [13], нарушения в обмене ЛПВП могут быть обусловлены и изменениями в белке, переносящем эфиры холестерина, и изменением активности печеночной липопротеиновой липазы. Таким образом, постпрандиальная гиперлипидемия может быть одним из важных, если не самым важным, атерогенным фактором при СД 2-го типа. 

Дислипидемия при сахарном диабете характеризуется теми же признаками, которые встречаются при синдромах, протекающих с инсулинорезистентностью [21]. Инсулинорезистентность, как и ожирение, особенно верхней половины туловища, являются постоянными компонентами патогенеза СД 2-го типа. Это сочетается с нарушениями содержания липидов: увеличением количества ЛПОНП и скорости их образования; повышенным содержанием триглицеридов и ЛПОНП-апо В; снижением холестерина ЛПВП, причем такие ЛПВП содержат больше триглицеридов, но меньше, чем в норме, аполипопротеина А-1, что, вероятно, объясняет снижение длительности их жизни (укорочение периода полураспада); гипертриглицеридемией, повышением уровня НЭЖК, увеличением плотных частиц ЛПНП маленького размера, повышением уровня окисленных ЛПНП и снижением ЛПВП2. 

Атеросклеротические нарушения эндотелия сосудов, или сосудистые бляшки, обычно подразделяются на три типа: жировые уплотнения (жировые полоски), фиброзные бляшки и их осложненные повреждения. Самыми ранними признаками сосудистых бляшек как у человека, так и у животных являются жировые уплотнения. Они могут встречаться даже в подростковом возрасте. Такие жировые отложения занимают до 30—50% внутренней поверхности аорты. Эти массивные жировые депозиты соответствующей окраски, которые состоят преимущественно из макрофагов, содержащих большое количество липидов при минимальном количестве гладкомышечных клеток, не приводят к окклюзии сосуда и, следовательно, протекают без какой-либо клинической симптоматики. Фиброзные бляшки отражают атеросклеротические изменения и предшествуют окклюзии сосудов. Они всегда располагаются на месте ранее существовавших жировых уплотнений. Характерная локализация фиброзных бляшек, вероятнее всего, определяется гемодинамическими условиями [16]. Эти области отличаются повышенной проницаемостью эндотелия и накоплением различных макромолекул. В условиях же гиперлипидемии в этих участках наблюдается увеличение поглощения и накопления атерогенных липопротеинов низкой плотности через интактный эндотелий сосудов.   

Фиброзные бляшки со временем подвергаются повреждениям, что сопровождается окклюзией сосуда с развитием соответствующей клинической картины. Повреждение фиброзной бляшки —следствие некроза, кальцификации, интрамурального тромбоза, что приводит к резкому увеличению ее объема и блокаде (окклюзии) просвета сосуда.

Несмотря на установленные макроскопические циклические изменения в местах локализации фиброзных (атероматозных) бляшек, более интимные механизмы этих процессов до сих пор не выяснены. Тем не менее в последние годы получены многочисленные экспериментальные данные, позволяющие установить последовательность процессов, происходящих на интиме и в среднем слое сосудов и приводящих к описанным выше макроскопическим изменениям.

На протяжении нескольких десятков лет проводятся интенсивные исследования по изучению причин и механизмов патогенеза атеросклероза, включая особенности его развития при СД. Установлено, что наиболее ранними событиями на сосудистой стенке являются взаимодействие полиморфноядерных лейкоцитов с эндотелиальными клетками и их активация. Показано [26], что различные медиаторы, такие как тромбин, пептидолейкотриены, гистамин, брадикинин, могут активировать (стимулировать) эндотелиальные клетки к экспрессии на их поверхности белков Р-селектинов, которые в неактивированном состоянии находятся в секреторных гранулах внутри клеток. Р-селектины, обладающие адгезивными свойствами, быстро транслоцируются на поверхность клеток и способствуют адгезии (связыванию или прилипанию) эндотелиальных клеток с лейкоцитами. Такая фаза активирования сопровождается значительным увеличением синтеза эндотелиальными клетками фактора, активирующего тромбоциты (platelet-activating factor, PAF). Этот фосфолипидный медиатор, экспрессирующийся на поверхности клетки, связывает лейкоцитарный рецептор PAF. Комплексирование PAF с соответствующим рецептором лейкоцита инициирует образование собственных адгезивных белков, таких как b₂-интегрины. Одновременно происходят морфологические изменения, хемотаксис, перемещение гладкомышечных клеток и образование гранул, содержащих протеолитические ферменты и свободные радикалы, которые оказывают повреждающее действие на сосудистую стенку. В условиях окислительного стресса и повышенного уровня свободных радикалов полиморфноядерные лейкоциты посредством PAF, а возможно, и других белков, обладающих идентичными свойствами, накапливают окисленные фосфолипиды, являющиеся производными свободнорадикального повреждения мембранных фосфолипидов. Этот многоступенчатый процесс четко контролируется и в случае неадекватной адгезии активация клеток не наступает, а клетки-участники высвобождаются из такого комплексирования обратно в кровяное русло. Вовлечение в этот процесс моноцитов и макрофагов происходит аналогичным образом. В процессах адгезии моноцитов к эндотелию сосудистой стенки также участвуют Р-селектины. Интересно, что миграция моноцитов в интиму сосуда, которая наблюдается уже через несколько недель от начала гиперлипидемии, может осуществляться без нарушения целостности эндотелиальной стенки. В интиме моноциты сравнительно быстро трансформируются в липидсодержащие макрофагальные или пенистые клетки путем нерегулируемого поглощения модифицированных липопротеинов через окисленные рецепторы ЛПНП. Скорость миграции моноцитов обратно пропорциональна количеству ЛПНП, аккумулированных в интиме сосудистой стенки. Моноциты и макрофаги, которые участвуют в процессах адгезии с Р-селектинами (но не с другими адгезивными молекулами), в последующем способны синтезировать и секретировать цитокины и хемокины, необходимые для активизации и поддержания ранней фазы хронического воспаления мышечной стенки сосуда, что постоянно наблюдается в местах, пораженных атеросклеротическим процессом [26]. Деградация PAF и других окисленных фосфолипидов осуществляется с участием фермента ацетилгидролазы PAF, которая прочно ассоциирована с липопротеинами высокой и низкой плотности. Активированные макрофаги, в свою очередь, секретируют различные факторы роста для гладкомышечных клеток, включая митогены и, в частности, фактор роста — производный тромбоцитов (platelet derived growth factor, PDGF). Поддержание нормального функционирования сосудистой стенки зависит также от координированного участия многочисленных факторов: состояния сосудистого тонуса, уровня свободных радикалов, отношения NADH/NAD в цитозоле, проницаемости сосудистой стенки и уровня экспрессии различных эндотелиальных факторов роста.

Сахарный диабет сопровождается дисфункцией эндотелия сосудов, который теряет способность к адекватному синтезу вазодилататоров. Наряду со снижением концентрации вазодилататоров отмечается достоверное увеличение уровня вазоконстрикторов и прокоагулянтов [12, 25]. Поддержание нормальной скорости кровотока и состояния тонуса сосудистой стенки координируется несколькими системами организма, в том числе функцией эндотелия сосудов, который можно отнести к эндокриноподобным тканям организма, поскольку он является местом образования различных соединений и гормонов, участвующих, в частности, в поддержании тонуса сосудов. Так, нарушение функции сосудистого эндотелия сопровождается изменениями в содержании эндотелинов, фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена и оксида азота (NO), являющихся мощными вазодилататорами. Показано, что при манифестации СД 1-го типа ускорение кровотока связано с повышением высвобождения NO в ответ на гипергликемию [23]. Однако длительная гипергликемия, стимулируя полиоловый путь обмена глюкозы, приводит к истощению содержания в эндотелиальных клетках глютатиона и NADPH. NADPH — облигатный кофактор как эндотелиальной NO-синтазы, так и глютатиона, являющегося мощным тканевым антиоксидантом. Кроме того, гипергликемия способствует увеличению активности диацилглицерина и протеинкиназы С, которые, ингибируя эндотелиальную NO-синтазу, также снижают образование оксида азота. Хроническая гипергликемия способствует увеличению количества гликогемоглобина и других продуктов конечного гликозилирования [20] и, как известно, является одним из самых важных факторов в патогенезе сосудистых осложнений диабета. Конечные продукты гликозилирования снижают доступность или «гасят» активность оксида азота и представляют собой еще один дополнительный фактор нарушения функции эндотелия. R.Hogikyan et al. [19] впервые идентифицировали ухудшение специфической эндотелийзависимой вазодилатации у больных сахарным диабетом 2-го типа. Они показали, что ожирение не влияет на дисфункцию эндотелиальных клеток. Хроническая гипергликемия — причина гликозилирования многих белков и субстратов в организме, включая ЛПНП, которые становятся более чувствительными к воздействию на них свободных радикалов, образующихся в результате окислительного стресса, наблюдаемого при сахарном диабете.

Окислительный стресс при СД может быть следствием различных механизмов: а) повышенного образования реактивных оксидантов при окислении как самих углеводов, так и углеводов, комплексирующихся с различными белками, а также в результате аутоокисления жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина; б) снижения активности антиоксидантной системы в организме, которая представлена глютатионом, глютатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами А, Е и С и другими антиоксидантами (таурин, каротин, мочевая кислота и убиквинол); в) нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов и снижением активности глиоксалазы. Кроме того, ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые при СД, являются дополнительными факторами, способствующими повышенному образованию реактивных оксидантов в различных органах и тканях. Повышенное количество реактивных оксидантов при сахарном диабете может быть следствием нарушения одного из указанных механизмов, но в действительности, как правило, имеет место различная их комбинация. Реактивные оксиданты, к которым относятся соединения, содержащие кислород, образуются реакцией с перемещением металлических ионов или при участии различных ферментов, например NADPH-оксидазы или миелопероксидазы, давая на выходе супероксиды, водородные пероксиды или оксометаллические комплексы, участвующие в окислении углеводов и липидов, и приводя к образованию органических радикальных интермедиатов и пероксидов. Органические пероксиды способствуют образованию реактивных альдегидов, дикарбониловых соединений, индуцирующих в тканях различные нарушения (цитотоксичность, апоптоз, последующую цепную реакцию окисления субстратов и окислительное повреждение). Создается своеобразный «заколдованный» («порочный») круг, при котором первичный окислительный стресс, приводя к повышению аутоокисления углеводов и липидов и к повреждению тканей, индуцирует образование вторичных источников окислительного стресса.

Для характеристики уровня окислительного стресса используется также определение содержания в плазме антител к окисленным ЛПНП. Установлено, что у больных ИНСД имеется высокий титр антител к окисленным ЛПНП [11]. Однако уровень антител к окисленным ЛПНП не коррелировал со степенью выраженности сосудистых осложнений диабета. Считается, что содержание антител к окисленным ЛПНП прямо коррелирует со степенью окислительного стресса. Тем не менее следует иметь в виду, что уровень этих антител отражает баланс между скоростью синтеза антител и образованием иммунных комплексов и их удалением из циркуляции. Показано, что увеличение синтеза пероксидизации липидов при СД приводит к увеличению 8-эпи-проста-гландина F2a (изопростана), который в свою очередь способствует окислению продуктов арахидоновой кислоты, обладающих сосудосуживающим действием [18]. Активность окислительного стресса у животных с экспериментальным СД изучалась в ряде исследований, однако полученные результаты противоречивы. Эти несоответствия могут быть объяснены несколькими моментами: острой или хронической фазой диабета, отсутствием или применением инсулинотерапии, других препаратов и методов для поддержания жизни экспериментальных животных.

Изучение распространенности и частоты поздних осложнений диабета показывает, что не у всех больных, даже при наличии в течение длительного времени плохой компенсации диабета, развиваются сосудистые осложнения. Так, нефропатия встречается у 40%, пролиферативная ретинопатия — у 60% больных диабетом. Другими словами, что помимо гипергликемии в развитии поздних осложнений диабета участвуют различные генетические, или наследственные, факторы. Можно считать, что для развития сосудистых осложнений диабета необходимо наличие как внутренних (генетических), так и внешних (хроническая гипергликемия) факторов. Частота диабетической нефропатии снижается у больных с длительностью диабета более 25 лет. Вероятно, у определенного количества пациентов с диабетом имеются протективные гены, защищающие их от влияния таких мощных внешних факторов, инициирующих развитие сосудистых осложнений, к которым относится хроническая гипергликемия. Генетические различия, действительно, модулируют частоту и степень выраженности сосудистой патологии при СД. Гипергликемия может вызвать острые функциональные и морфологические нарушения различных клеток сосудов. Однако между началом диабета и появлением поздних осложнений проходит от 7 до 15 лет. Наличие такого латентного периода свидетельствует о том, что патологические факторы, сопровождающие СД, обладают кумулирующим эффектом.

Многочисленные эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования позволяют с достаточной уверенностью считать, что одним из самых важных метаболических факторов, участвующих в развитии сосудистой патологии, является гипергликемия. Хроническая гипергликемия осуществляет свое воздействие через многочисленные механизмы, так как глюкоза и ее метаболиты утилизируются в клетках различными внутриклеточными обменными процессами. На основании клинических и экспериментальных данных предложено несколько теорий, объясняющих различные аспекты развития поздних осложнений СД, которые были рассмотрены выше.

Установлено, что при ожирении развивается гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, усиливается выброс кортиколиберина, повышается секреция кортизола и нарушается механизм обратной связи. При декомпенсации СД 2-го типа развивается метаболический стресс, что ведет к компенсаторному повышению активности надпочечников. Имеются данные о гиперкортицизме как одной из причин гиперинсулинемии, но в то же время гиперинсулинемия и бессимптомные гипогликемии ведут к повышению функции коры надпочечников [13]. Важное место в нарушении метаболизма принадлежит тироидным гормонам, которые вызывают контринсулярный эффект [11]. Отмечено повышение тиротропной функции гипофиза, направленное на усиление липолиза и торможение липогенеза при ожирении. Выявленные изменения гормонального статуса при метаболическом синдроме способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза. Коррекция гормонально-метаболических нарушений на ранних стадиях метаболического синдрома позволит задержать развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Высоким уровнем лептина (гормона, образующегося в жировых клетках) можно объяснить, почему тромбоз кровеносных сосудов, проявляющийся инсультами или сердечными приступами, возникает у тучных людей чаще, чем у лиц с нормальным весом. Связь между избыточным весом и тромбообразованием доказана давно, но ее причина остается неясной до сих пор. В настоящее время ученые из Университета Мичигана (США) проводят исследования, призванные выявить роль лептина. По мнению доктора Д. Эйтцмана, кардиолога из Центра сердечно-сосудистых заболеваний Университета Мичигана, «результаты исследования показывают, что тромб начинает образовываться в результате особого взаимодействия между лептином и рецепторами к нему, расположенными на тромбоцитах — клетках крови, ответственных за свертываемость крови».

Согласно полученным данным, лептин, выделяемый жировыми клетками, регулирует вес тела через подавление аппетита. Когда уровень лептина в крови повышается, возникает чувство насыщения. Однако данный механизм нарушается при большом избытке веса. Это обусловлено тем, что у таких людей много жировых клеток, выделяющих лептин. Когда лептина в крови становится слишком много, он перестает выполнять свою «сигнальную» функцию (чувства насыщения), а также создает высокую вероятность тромбоза.

Однако, как подчеркивает Д. Эйтцман, лептин может быть далеко не единственным фактором в этом процессе: «связь между ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями очень сложна, и роль многих факторов тромбообразования еще не выяснена».

Лептин представляет собой гормон (молекулярная масса 16 кД), секретируемый жировыми клетками и циркулирующий в крови в свободной и связанной формах. По своей структуре он близок к первому классу цитокинов. Содержание лептина в общей циркуляции крови подчиняется суточному ритму с ночным подъемом, а его секреция носит импульсный характер [25]. Синтез этого гормона контролируется ob-геном — геном ожирения, который был открыт при клонировании с использованием модели ожирения у мышей гомозиготной линии ob/ob [22].

Основные эффекты лептина: повышение печеночного глюкогенолиза и захвата глюкозы скелетными мышцами; повышение скорости липолиза и уменьшение содержания триглицеридов в белой жировой ткани; усиление термогенеза; стимуляция ЦНС; снижение содержания триглицеридов в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе без повышения НЭЖК в плазме.

Роль метаболических факторов в развитии осложнений СД. К ним в первую очередь относят гипергликемию. В первые дни и месяцы после дебюта СД биохимические изменения в тканях и клетках, вызванные гипергликемией, носят обратимый характер. Но по мере увеличения длительности течения СД эти изменения становятся необратимыми. К обратимым метаболическим изменениям относят активацию полиолового пути обмена глюкозы, истощение запасов миоинозитола в клетках, активацию протеинкиназы С (повышенная активность этого фермента в условиях гипергликемии сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов, обладающих цитотоксическими эффектами), повышенное образование ранних продуктов гликозилирования и связанных с ними свободных радикалов. Необратимые метаболические изменения — это образование конечных необратимых продуктов гликозилирования и их связывание с компонентами внеклеточного матрикса и нуклеиновыми кислотами ядер клеток, изменение третичной структуры белков базальной мембраны, нарушение связывающей способности белков матрикса, повышение частоты генетических мутаций (у прокариотов). В условиях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование белков, которые в зависимости от периода их полужизни подразделяют на два класса: обратимые (продукты Амадори) [1, 3] и необратимые (конечные продукты гликозилирования), обладающие наибольшим повреждающим действием, изменяющие структуру и метаболизм основных белков организма (коллагена, миелина, кристаллина, ДНК), взаимодействуют с атерогенными фракциями липидов (тем самым снижая их клиренс из кровотока и повышая атерогенность сыворотки крови), активируют процессы перекисного окисления липидов. Установлено, что конечные продукты гликозилирования (КПГ) способствуют развитию и поддержанию высокого АД у больных СД, нарушая нормальную чувствительность стенок сосудов к действию сосудорасширяющих веществ (например, к оксиду азота). Необратимость молекул КПГ объясняет продолжающееся прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений даже при очень хорошей компенсации диабета.

Роль гемодинамических факторов в развитии осложнений СД. На фоне выраженной декомпенсации углеводного обмена следствием хронической гипергликемии являются следующие гемодинамические нарушения: дилатация микрососудов органов-мишений, гиперперфузия в микрососудах этих органов, повышение внутрикапиллярного гидростатического давления, нарушение ауторегуляции капиллярного кровотока, т.е. способности сохранять кровоток стабильным при увеличении гидравлического давления. Предполагают, что высокая концентрация глюкозы в плазме крови блокирует адренорецепторы сосудов, и это приводит к потере их способности сокращаться в ответ на воздействие катехоламинов и других вазоконстрикторов. Расширение сосудов обусловливает гиперперфузию органов-мишеней, что сопровождается повышением внутрикапиллярного давления, оказывающим влияние на эндотелий сосудов и базальную мембрану. Ответом на гидравлическое давление является активный синтез эндотелиальными клетками факторов релаксации сосудов (простациклин, эндотелиальный фактор релаксации) [1].

Роль окислительного стресса в развитии осложнений СД. Свободные радикалы, являясь высокореактивными соединениями, способны изменять структуру белков, вызывать перекисное окисление липидов, воздействовать на нуклеиновые кислоты, провоцируя развитие мутаций. Стойкая гипергликемия не только активирует образование свободных радикалов, но и снижает активность факторов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы, каталазы, глютатионпероксидазы, NADPH, витаминов С и Е. Однако у части больных, несмотря на неустранимую гипергликемию, диабетические осложнения отсутствуют. Как это объяснить? Ответ на вопрос дают генетические исследования. Выяснилось, что активность антиоксидантной защиты может быть заранее предопределена на генетическом уровне. К сожалению, несмотря на то, что теоретически роль окислительного стресса в развитии диабетических осложнений достаточно убедительно доказана, исследования, касающиеся влияния антиоксидантов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных диабетом, не проводились [1].

Система гемостаза при сахарном диабете. Состояние нормального гемостаза требует сохранения интактными трех компонентов: тромбоцитов, факторов коагуляции и целостности сосудистой стенки. При нарушении одного из компонентов происходит процесс активации тромбообразования. При СД тромбоциты характеризуются высокой способностью прилипать к стенке сосуда и склеиваться друг с другом. Выраженность этих процессов регулируется производными арахидоновой кислоты — простациклином (мощный вазодилататор и дезагрегант, синтезируется эндотелиальными клетками сосудов) и тромбоксаном (вызывает спазм сосудов и активирует агрегацию тромбоцитов, образуется активированными тромбоцитами). Исследования последних 15 лет показали, что при СД происходит повышение синтеза тромбоксана и снижение продукции простациклина. Кроме того, при сахарном диабете наблюдается активация факторов коагуляции и дезактивация факторов фибринолиза. Повышается активность фибриногена, фактора Виллебранда, фактора VII, тканевого активатора плазминогена (t-PA), ингибитора тканевого активатора плазминогена-1(PAI-1) и снижается активность антикоагулянтов (протеин С, антитромбин 3). В ходе исследований была установлена ассоциация многих из перечисленных факторов с развитием тромботических сосудистых осложнений при СД, а именно повышения фибриногена и фактора Виллебранда (VIII) при инсультах. Третий компонент гемостаза — целостность сосудистой стенки — также нарушен при СД [1].

Таким образом, учитывая многофакторность развития сосудистых осложнений при сахарном диабете, а также то, что развитие инфаркта мозга приводит к длительной нетрудоспособности и даже к гибели больного, таких пациентов следует выделять в отдельную группу с целью разработки для них протоколов по обследованию и лечению совместно эндокринологами и невропатологами. Также необходимо проведение скрининговых программ для выявления пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушением гомеостаза глюкозы натощак с целью более пристального наблюдения за ними, поскольку во многих случаях вышеперечисленные расстройства углеводного обмена, а также сахарный диабет впервые выявляются на фоне уже развившегося инфаркта мозга.

Литература 

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. // Сахарный диабет. — М.: Универсум Паблишинг, 2003. — С. 209—222.

2. Лавин Н. // Эндокринология. — М.: Практика, 1999. — С.825—828.

3. МакДермотт М.Т. // Секреты эндокринологии / 2-е изд. — М.: Бином, 2001. — С.39.

4. Прихожан В.М. // Поражение нервной системы при сахарном диабете (основы нейродиабетологии) / 2-е изд. — М.:Медицина,1981. — С.296.

5. Ромашевский Б.В. Макроангиопатии у больных сахарным диабетом. — СПб.: Мир медицины, 1999. — № 9—10.

6. Токмакова А.Ю., Староверова Д.Н., Анциферов М.Б. // Сахарный диабет. — 2002. — Т. 4, № 10.

7. Холодова Е.А. // Справочник по клинической эндокринологии. — Мн.: Беларусь, 1998. — С. 187.

8. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. // Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. — М.: Медицина, 1976. — С. 150—152.

9. Яроша А.А. // Нервные болезни. — Киев: Вища школа, 1985. — С.212.

10. Amos A., McCarty D., Zimmet P. // Diabetes Med. — 1997. — N 14. — P. 57—85.

11. Bellomo G., Maggi E., Poli M. et al. // Diabetes. — 1995. — N 44. — P. 60—66.

12. Cohen R. // Circulation. — 1993. — V.87. — P. V67—V76.

13. Coppack S. // Diabetic. Med. — 1997. — N 14. — P. S67—S74.

14. Coppack S., Yost T., Fisher R. et al. // Amer. J. Physiol. — 1996. — N 270.— P. E718—E722.

15. Dimitriadis E., Griffin M., Owens D. et al. // Diabetologia. — 1995. — N 38. — P. 1300—1306.

16. Gerrity R., Glagov S. et al. (eds) Pathobiology of the human atherosclerotic plaque. — Berlin: Springer, 1990. — V.14. — P. 839—855.

17. Ginberg H. // Diabetes Care. — 1991. — V.14. — P. 839—855.

18. Gopaul N., Anggard E., Mallet A. et al. // FEBS Lett. — 1995. — P. 225 — 229.

19. Hogikyan R., Galecki A., Pitt B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 1998. — V. 83. — P. 1946 — 1952.

20. Klein R., Klein B., Moss S. // Ann. Intern. Med. — 1996. — V. 124. — P. 90 — 96.

21. Knudson P., Eriksson J., Lahdenpera S. et al. // Diabetologia. — 1995. — V. 38. — P. 344 — 350.

22. Mantzoroz C.S. // Ann. Intern. Med. — 1999. — V. 130. — P. 671—680.

23. Merrits textbook of neurology / P. Lewis. — Baltimore, Phyladelphia, etc., 1995. — P.237—245.

24. Niskanen L.,Rauramas R., Miettinen H. et al. // Stroke. — 1996. — V.27. — P.1986—1992.

25. Poston L. // Diabetologia. — 1997. — V. 40, Suppl. 2. — P. S113 — S114.

26. Poston L., Taylor P. // Clin. Sci. — 1995. — V. 88. — P. 245 — 255.

27. Prescott S., Zimmerman G., McIntyre T. et al. // Diabetologia. — 1997. — V. 40, Suppl. 2.

28. Savanne M., Taskinen M. // Lancet. — 1997. — V. 350, Suppl.1 — P. 20 — 23.