В мировой медицинской практике имеется немного специальных исследований динамики функционального состояния щитовидной железы (ЩЖ) у детей с субклиническим повышением уровня тиротропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови. Субклинический гипотироз (СГ) — феномен, при котором уровень ТТГ составляет 4—10 мМЕ/л при нормальном содержании свободного тироксина [4]. 

Большинство авторов связывают развитие СГ с наличием аутоиммунного тироидита (АИТ) и отмечают более медленную прогрессию гипотироза у детей и подростков по сравнению со взрослыми [9, 11, 13, 16]. Единого мнения о необходимости применения L-тироксина при СГ, особенно при нормальном титре тироидных антител, нет.  

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что СГ — отдаленное проявление транзиторной неонатальной гипертиротропинемии. Он приводит к нарушениям интеллектуального и физического развития детей. Авторы этих исследований настаивают на необходимости лечения L-тироксином как в периоде новорожденности, так и в более старшем возрасте при обнаружении даже незначительного повышения уровня ТТГ в сыворотке [4, 14].

В подобных случаях молекулярной основой неаутоиммунной персистирующей гипертиротропинемии являются мутации, вызывающие тироидный дисгормоногенез (генов натриево-йодного насоса [15], тиропероксидаз (THOX1 и THOX2) [4, 14], тироглобулина [18]) или дисгенез (генов тироидных факторов транскрипции (TTF-1, TTF-2, PAX-8) [4], гена рецептора ТТГ [2, 4]).   

Цель настоящего исследования — изучить особенности течения и исходы субклинической гипертиротропинемии у детей, перенесших антенатальное и раннее постнатальное облучение.

В 1998—1999 гг., через 12 лет после аварии на ЧАЭС, сотрудниками НИКИ РМиЭ осуществлялся комплексный скрининг состояния гипофизарно-тироидной системы детей 1985—1986 гг. рожд. в различных районах Беларуси. Основную группу составили 310 детей из г. Хойники Гомельской области, в результате аварии на ЧАЭС подвергшихся воздействию радионуклидов внутриутробно и в возрасте 0—1,5 года. В контрольную группу вошли 111 детей из г. Браслав Витебской области. Средний возраст детей на момент обследования в обеих группах составил 12,3±0,5 года.

Проводилось клиническое обследование эндокринолога с пальпацией ЩЖ и оценкой степени зоба. УЗИ ЩЖ выполняли по общепринятой методике с использованием аппарата «Toshiba» 240А с датчиком 7,5 МГц. Объем каждой из долей ЩЖ рассчитывали по формуле: V= 0,479*a*b*c (cм³) [3]; объем всей ЩЖ определяли как сумму объемов ее долей. Для оценки тироидного объема использовали региональные нормативы, разработанные для детей Беларуси [1]. Уровни гормонов в сыворотке определяли методом РИА с использованием стандартных наборов фирмы «Immunotech» (Чехия) — для ТТГ, свободных фракций тироксина (T₄ св.) и трийодтиронина (T₃ св.); «MEDIPAN» (Германия)  — для тироглобулина (ТГ), антител к тиропероксидазе и ТГ (АТ-ТПО, АТ-ТГ). Концентрацию йода в утренней порции мочи измеряли церий-арсенитовым методом [7]. Для оценки дозовых нагрузок на ЩЖ использовались данные о реконструкции доз внутреннего облучения ЩЖ детей, полученные специалистами Института биофизики РАМН (Россия) [8].

Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью пакета Statistica 6.0 (Stat-Soft, 2001). Для сравнения признаков использовали t-критерий Стьюдента, критерии Манна—Уитни, c2 и точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при Р<0,05.

По данным скрининга, в г. Хойники выявлен легкий, пограничный с нормой йоддефицит (медиана экскреции йода с мочой 91 мкг/л), в г. Браславе — умеренный (медиана экскреции йода с мочой 30 мкг/л) [6].

Субклиническое повышение уровня ТТГ в сыворотке выявлено у 40 детей г. Хойники: 15 подверглись воздействию радионуклидов внутриутробно, 25 — в возрасте 0—1,5 года. Соотношение мальчики: девочки составило 1:0,7. Среди 7 детей с СГ из г. Браслава соотношение мальчики: девочки было 0,8:1. Частота СГ у детей в г. Хойники оказалась достоверно выше, чем в г. Браславе (12,9% против 6,3%; Р<0,05).

Представляло интерес сравнение показателей тироидного статуса у детей г. Хойники и г. Браслава в зависимости от уровня ТТГ в сыворотке крови (табл. 1, см. бумажную версию журнала).

Как показано в табл. 1, у всех детей с СГ, как в основной группе, так и в контроле, содержание T₄ св. было в норме. Дети с СГ из г. Хойники достоверно отличались по содержанию ТТГ (Р<0,001), а также по уровню медианы АТ-ТПО (P<0,01) от лиц с нормальной функцией щитовидной железы. В контроле уровни ТТГ при СГ были достоверно выше (Р<0,001), а T₄ св.— достоверно ниже (Р<0,05) (в пределах референтных норм), чем у детей при нормальном содержании ТТГ.

У детей с гипертиротропинемией из г. Хойники выявлены достоверно меньшие, чем у детей из г. Браслава, тироидный объем (Р<0,05), частота зоба (Р<0,01) и уровень T₃ св. (Р<0,05), но более высокий уровень йодурии.

Обнаруженные морфо-функциональные особенности гипофизарно-тироидной системы у детей г. Браслава свидетельствуют об усилении процессов периферической конверсии Т₄ в Т₃, направленной на компенсацию тироидной функции. Однако в условиях йодного дефицита средней степени тяжести содержание T₄ св., активность компенсаторных механизмов и уровень T₃ св. оказываются недостаточными для торможения продукции ТТГ гипофизом. Следовательно, СГ у детей г. Браслава обусловлен йоддефицитом средней степени и требует коррекции препаратами йода. Кроме того, нельзя исключить дефицит других микроэлементов (например, селена, входящего в состав 5’-дейодиназы 1 типа, обеспечивающей периферическую конверсию Т₄).         

Уменьшение объема ЩЖ, а также более высокие значения йодурии и медианы АТ-ТПО при наличии повышенного уровня ТТГ у детей г. Хойники можно объяснить усилением аутоиммунных процессов в ЩЖ при улучшении йодной обеспеченности. С другой стороны, небольшой тироидный объем (меньше, чем при нормальном содержании ТТГ в сыворотке) при повышении экскреции йода с мочой могут указывать на снижение чувствительности ЩЖ (формирование частичной резистентности) к стимулирующему действию ТТГ, а также на нарушение механизмов захвата из крови и транспорта йодидов.

Значение медианы дозы облучения ЩЖ для детей с СГ из г. Хойники составило 40 сГр, что достоверно не отличалось от дозы у детей с нормальным ТТГ (табл. 2, см. бумажную версию журнала). Однако установлено, что наибольшее количество детей с СГ получило дозы облучения менее 20 сГр и дозы 101—200 сГр (36,4% и 31,8% соответственно).

Мы проанализировали изменения при УЗИ ЩЖ у детей с СГ с целью выявления возможных его причин (табл. 2).

Из табл. 2 видно, что у 32,5% детей с повышенным уровнем ТТГ отсутствовали какие-либо изменения при УЗИ ЩЖ. У облученных внутриутробно к развитию гипертиро-тропинемии чаще приводили зоб (диффузный и узловой вместе составили 40%) и АИТ (все дети с АИТ были облучены в первом триместре гестации и получили минимальные дозы облучения ЩЖ [6]); у облученных на первом году жизни основными причинами были гипоплазия ЩЖ и зоб (по 16%). Доля детей, у которых повышение ТТГ в сыворотке произошло за счет АИТ, среди облученных внутриутробно была значительно выше, чем среди облученных в возрасте 0—1,5 года (20% против 0%; Р<0,05).

Таким образом, наше исследование показало, что АИТ не является основной причиной развития гипертиротропинемии, в частности у детей, перенесших воздействие радиации на пренатальном и раннем постнатальном этапах жизни.

В г. Браславе у 5 из 7 детей СГ обнаруживался при нормальном объеме, структуре и эхогенности ЩЖ, у 2 — на фоне зоба, в том числе у одной девочки в сочетании с АИТ.

Нами осуществлялся динамический (в течение 5 лет) мониторинг пациентов с СГ. При сочетании этого состояния с АИТ, узловым, диффузным зобом, гипоплазией ЩЖ назначались L-тироксин или калия йодид. При отсутствии каких-либо морфо-функциональных изменений тироидной системы лечение не проводилось. Пятилетнее наблюдение не выявило прогрессии СГ в манифестный ни у одного ребенка.

Нормализация уровня ТТГ в сыворотке в динамике отмечена у 22 (55%) облученных детей и подростков с СГ. Из 14 детей, у которых уровень ТТГ снизился до нормы без лечения, 10 (71,4%) при скрининге имели изолированную гипертиротропинемию, у 4 (28,6%) она сочеталась с изменениями при УЗИ.

У 18 (45%) подростков выявлена персистирующая гипертиротропинемия. Сочетанную тироидную патологию, как аутоиммунную (АИТ), так и иного генеза (диффузный и узловой зоб, гипоплазия, изолированное снижение эхогенности ЩЖ при УЗИ), имели 15 (83,3 %) из 18 чел.

В г. Браславе у всех детей с СГ, выявленным при скрининге, в динамике произошла нормализация тироидной функции на фоне приема препаратов йода, а при АИТ и зобе больших размеров — L-тироксина. Среди пациентов из г. Хойники гипертиротропинемия персистировала достоверно чаще, чем в контроле (45% против 0%; Р< 0,05).

В г. Хойники у 10 детей с гипертиротропинемией и у 4 детей в состоянии эутироза по данным УЗИ выявлено диффузное снижение эхогенности ЩЖ при нормальном ее объеме и отсутствии диагностических титров тироидных антител. Этот акустический феномен при СГ выявлялся достоверно чаще, чем при нормальном уровне ТТГ (25% против 1,2%; Р<0,001). У облученных в ранний постнатальный период жизни снижение эхогенности регистрировалось в 2 раза чаще, чем у облученных внутриутробно (28% и 13,3% соответственно) (табл. 2). С учетом наличия облучения в анамнезе нельзя исключить лучевой генез повреждения сосудистой сети ЩЖ, что впоследствии проявилось снижением ее эхогенности. У детей из контрольной группы подобные находки при сонографии ЩЖ не выявлены.

В динамике 5-летнего наблюдения у 4 (40%) из 10 детей с СГ эхогенность и функция ЩЖ спонтанно нормализовались. У 6 пациентов (60%) сохранялась сниженная эхогенность на фоне СГ, причем у 3 из них (облученных постнатально) появились АТ-ТПО в диагностическом титре и был верифицирован АИТ; еще у 3 на фоне персистирующей гипертиротропинемии сохранялось изолированное снижение эхогенности (у 2 чел.) или сформировался очаговый фиброз ЩЖ (у 1 чел., облученного внутриутробно).

Таким образом, при снижении эхогенности ЩЖ на фоне гипертиротропинемии АИТ развился у 33,3% детей. В целом в группе пациентов с СГ по итогам динамического 5-летнего наблюдения частота АИТ составила 15%. 

При анализе причин персистенции СГ мы выявили нерегулярный прием или самостоятельную отмену пациентом препаратов; недостаточные индивидуальные дозы препарата, особенно при заместительной терапии после операции на ЩЖ; наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на метаболизм тироидных гормонов (хронический гастрит, эпилепсия). Также можно предположить, что персистенция гипертиротропинемии в некоторых случаях была обусловлена снижением чувствительности организма к тироксину, резистентностью ЩЖ к действию ТТГ и/или наличием других мутаций в гипоталамо-гипофизарно-тироидной системе. 

Нормализация уровня ТТГ у детей г. Браслава при назначении препаратов йода подтверждает значение йодной недостаточности и, возможно, дефицита других микроэлементов в развитии СГ в этом регионе.

В районах Беларуси, пострадавших от аварии на ЧАЭС, в послеаварийный период довольно широко применялась массовая йодная профилактика у детей (йодирование пищи, йодсодержащие пищевые добавки). Из литературных данных [10, 12, 17] известно, что транзиторный подъем уровня ТТГ и тироидных АТ в сыворотке наблюдается в ранние сроки после назначения йодидов детям в йоддефицитных регионах. Прием йодсодержащих препаратов в детском и подростковом возрасте при наличии скрытых дефектов органификации йода ведет к подъему уровня ТТГ из-за повышенной по сравнению со взрослыми чувствительности оси гипоталамус—гипофиз—ЩЖ к ингибирующему действию йодидов. В подобных случаях даже физиологические дозы препаратов йода могут быть избыточными для конкретного индивидуума [12]. В связи с этим одной из причин гипертиро-тропинемии у детей и подростков г. Хойники является хроническое использование йодидов.  

Неаутоиммунная гипертиротропинемия у детей при гипоплазиях и нормальном объеме ЩЖ на фоне повышения экскреции йода с мочой может быть проявлением тироидного дисгенеза (дисгормоногенеза), обусловленного инактивирующими мутациями генов рецептора ТТГ, тироидных пероксидаз и других компонентов тироидной системы [2, 12, 16, 18].

На основании проведенного исследования сформулируем следующие выводы:

1.      У детей из г. Хойники, подвергшихся при аварии на ЧАЭС воздействию радионуклидов внутриутробно и в возрасте 0—1,5 года, субклиническая гипертиротропинемия развивается на фоне нормальной экскреции йода с мочой, при меньшем, чем в контроле, объеме ЩЖ и уровне Т3 св. в сыворотке и достоверно большем, чем у детей в состоянии эутироза, уровне АТ-ТПО. Эти особенности отличают СГ у облученных детей от такового в г. Браславе, проявляющегося типичными признаками йоддефицита средней степени тяжести.

2.      Гипертиротропинемия у детей, перенесших облучение, имеет как аутоиммунный (15%), так и неаутоиммунный генез (85%). Наиболее неблагоприятным является сочетание СГ со снижением эхогенности ЩЖ (в 33,3% случаев развился АИТ). Такие дети имеют высокий риск манифестации гипотироза, требуют наблюдения и раннего назначения L-тироксина.

3.      Для выяснения дополнительных причин персистенции гипертиротропинемии и возможной ее роли в развитии облучения на ранних этапах онтогенеза необходимо проведение молекулярно-генетических исследований.

Литература 

1.      Ультразвуковое исследование щитовидной железы у детей, подвергшихся воздействию радионуклидов: Метод. рекомендации. /В.М. Дрозд, Л.Н. Астахова, О.Н. Полянская и др. — Мн., 1992.

2.      Alberti L., Proverbio M.C., Costagliola S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87, N 3. — P. 2549—2555.

3.      Brunn J., Block U., Ruf G. et al. // Dtsсh. Med. Wochenschr. — 1981. — V. 106, N 41. — P. 1338—1340.

4.      Calaciura F., Motta R.M., Miscio G. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87, N 7.— P. 3209—3214.

5.      Cushing G.W. // Postgrad. Med. — 1993. — V. 94, N 1. — P. 95—97.

6.      Drozd V., Mitiukova T., Bazylchik S. et al. // Intern. J. Rad. Med. — 2003. — V. 5, N 1—2. — P. 167—179.

7.      Dunn J.T., Crutchfield H., Gutekunst R., Dunn A. Method for measuring iodine in urine. International Council for the control of Iodine Deficiency Disorders/ UNICEF/WHO, 1993.

8.      Gavrilin U.I., Khrouch V.T., Shincarev S.M. // Proc. of the second Hiroshima intern. symp. «Effects of low-level radiation for residents near Semipalatinsk nuclear test site» / M. Hoshi, J. Takada, R. Kim, Y. Nitta (eds.). — Hiroshima University, 1996. — P.85—100.

9.      Jaruratanasirikul S., Leethanaporn K., Khuntigij P., Spirlung H. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 14. — P. 177—184.

10.     Kahaly G., Dienes H.P., Beyer J., Hommel G. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — V. 82, N 12. — P. 4049—4053.

11.     Mдenpдд J., Raatikka M., Rasanan J. et al. // J. Pediatr. — 1985. — V. 107. — P. 898—904.

12.     Markou K.B., Paparaskevopoulou P., Karaiskos K.S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — V. 88, N 2. — P. 617—621. 

13.     Moore D.C. // Arc. Pediatr. Adolesc. Med. — 1996. — V. 150. — P.293—297.

14.     Moreno J.C., Bikker H., Kempers M.J.E. et al. // New Engl. J. Med. — 2001. — V. 347, N 2. — P. 95—102.   

15.     Pohlenz J., Rosental I.M., Weiss R.E. et al. // J. Clin. Invest. — 1998. —V. 101. — P. 1028—1053.

16.     Rallison M.L., Dobyns B.M., Meikle M. et al. // Amer. J. Med. — 1991. — V. 91. — P. 363—370.

17.     Tsatsoulis A., Johnson E.O., Andricula M. et al. // Thyroid. — 1999. —V. 9, N 3. — P. 279—283.

18. Van de Graaf S.A., Cammenga M., Pone N.J. et al. // Biochеmie. —1999. —V. 81. — P. 425—432.