В клинической эндокринологии в последние десятилетия стало широко использоваться понятие «субклинические нарушения функции щитовидной железы». Хотя сам термин «cубклинический» подразумевает отсутствие симптомов заболевания, в случае субклинического гипотироза многие авторы выделяют клинические признаки данного состояния, подчеркивая важность этой проблемы для практической тироидологии и эндокринологии в целом [17, 18, 22, 33, 39].

Таким образом, субклинический гипотироз (СГ) — это лабораторно-клинический феномен, который характеризуется умеренно повышенным уровнем тиротропного гормона (ТТГ) при нормальных значениях свободного тироксина (Т4 св.) в крови, а также отсутствием или минимальными клиническими признаками гипофункции щитовидной железы вследствие стойкого пограничного снижения уровня тирогормонов в организме [13, 16, 18].

По даннымG.W. Cushing [18], у 25—50% пациентов с СГ наблюдаются умеренные, но характерные для гипотироза клинические признаки. D.A. Koutras [25] предлагает заменить словосочетание «субклинический гипотироз» термином «минимальная тироидная недостаточность». Авторы подчеркивают, что наличие или отсутствие симптомов в данном случае зависит от внимания врача, ведущего расспрос, и отношения пациента даже к незначительным изменениям в своем организме. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [16]показано, что сухая кожа, непереносимость холода и быстрая утомляемость являются самыми частыми симптомами у людей с повышенным уровнем ТТГ в крови. Имеющиеся у таких пациентов неспецифические жалобы связывают с гипотирозом нередко только после обнаружения гормональных изменений. Благодаря современным методам определения уровня гормонов в крови стало возможным лабораторное подтверждение клинических проявлений латентного гипотироза.

Повышение содержания ТТГ отражает чувствительность гипоталамо-гипофизарной оси к незначительному, но стойкому снижению уровня циркулирующих в крови тирогормонов. Когда нарушается работа щитовидной железы, ТТГ повышается сверх нормальных значений, даже если уровень Т4 св. при лабораторном исследовании остается в пределах нормы. С другой стороны, клинические проявления гипотироза могут возникать и при нормальных значениях Т4, что свидетельствует о низком уровне концентрации гормона у конкретногопациента. В одной из работ [15] датские ученые доказали, что тироидная функция у каждого человека индивидуальна. Значение ТТГ сыворотки, превышающее популяционную норму, указывает на то, что сывороточные уровни Т3 и Т4 не являются нормой для данного индивидуума, а разграничение субклинических и явных нарушений тироидной функции произвольно (субъективно) из-за больших колебаний пределов нормальных значений для Т3 и Т4.

Итак, повышенный уровень ТТГ — маркер снижения секреторной способности щитовидной железы, а его определение — тест первого уровня при ее исследовании. Диагностический для СГ уровень ТТГ находится в пределах 4,01—10 мМЕ/л. Желательно подтверждение такого результата не менее чем двухкратно с интервалом в 2—3 недели [23]. Уровень ТТГ более 2 мМЕ/л связан с повышенным риском развития гипотироза, так как повышение концентрации данного гормона сверх указанного значения отражает нарушения гипофизарно-тироидной оси [37].

Частота CГ в общей популяции у взрослых выше, чем явного гипотироза, и составляет, по данным разных авторов, от 1,2 до 15% в зависимости от возраста и пола [18, 38]. Как и большинство заболеваний щитовидной железы, СГ — удел женщин. Основной причиной СГ, по мнению многих исследователей, являются аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Аутоиммунный тироидит (АИТ) с субклиническим гипотирозом у взрослых характеризуется исходом в гипотироз с частотой 5—15% в год [35, 38].Среди других причин СГ выделяют дефицит йода в организме, хирургическое вмешательство на щитовидной железе, облучение радиоактивным йодом-131, в том числе с лечебной целью, прием лекарств, содержащих большое количество йода, и других препаратов, влияющих на метаболизм тирогормонов.

В работе V. Adlin [13] определены факторы риска нарушения функции щитовидной железы. К ним наряду с отягощенным семейным и индивидуальным анамнезом, пожилым возрастом, наличием других аутоиммунных заболеваний, приемом некоторых медикаментов (препараты лития, йода, амиодарон) отнесены также облучение головы, шеи, грудной клетки и наличие антитироидных антител. В случае выявления специфических антител к тиропероксидазе (АТ-ТПО) при СГ риск его перехода в явный составляет более 5% в год[36].

Субклинический (латентный, лабораторный, транзиторный) гипотироз — своего рода хамелеон: он имеет множество клинических масок и заставляет пациентов порой безрезультатно обращаться к врачам различных специальностей [9].

Связь СГ с изменениями метаболизма липидов позволяет рассматривать его как фактор риска раннего развития атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и их осложнений. Описаны также особенности некоторых нервно-психических заболеваний при СГ, его влияние на репродуктивную и другие системы человеческого организма.

В доступной литературе нам удалось найти немного работ, посвященных СГ у детей и подростков, и количество наблюдавшихся пациентов невелико. Крупных исследований по изучению этого состояния в указанной возрастной группе не проводилось. 

Как и у взрослых, у детей и подростков субклинический гипотироз большинством авторов описан при аутоиммунном тироидите. Естественное течение ювенильного АИТ достаточно хорошо изучено, хотя сообщений о наблюдении за детьми и подростками с повышенным уровнем ТТГ в сыворотке мало.

Финские врачи [26] наблюдали за 46 детьми с АИТ (диагноз был подтвержден лабораторно, при ультрасонографии и проведении пункционной биопсии щитовидной железы) в среднем в течение 6,5 года. Исследование показало, что у 16 детей (35%) первоначально был выявлен субклинический гипотироз (повышение уровня ТТГ в сыворотке при нормальных значениях свободного Т4, гиперответ ТТГ в пробе с тиролиберином). К концу периода наблюдения при отсутствии заместительной терапии 9 из 16 детей (57%) были эутироидными, у 2 (12%) сохранялся СГ, а у 5 (31%) гипотироз стал явным. У детей с исходным эутирозом независимо от наличия лечения развитие субклинического гипотироза наблюдалось в 12,5% случаев (3 из 46 детей).

C.A. Sklar et al. [32] описали 4 детей с АИТ и субклиническим повышением уровня ТТГ. Всем детям было назначено лечение. У 3 из них достигнуто состояние клинико-лабораторного эутироза, у одного ребенка сохранялся повышенный уровень ТТГ.

Одним из наиболее известных исследований, посвященных субклиническому гипотирозу в детском и подростковом возрасте, является работа D.C. Moore [27]. Автор изучал естественное течение СГ у 18 детей и подростков с АИТ, не получавших лечения тироксином или прекративших терапию не менее чем за 1 год до включения в исследование. Средний период без лечения составил 47,3 мес, а среднее время сохранения повышенных значений ТТГ — 5,8 года. Из 18 пациентов лишь у одного развился явный гипотироз, 7 стали эутироидными, а у 10 сохранялся характерный для СГ повышенный уровень ТТГ. D.C. Moore утверждает, что АИТ с наличием повышенного сывороточного уровня ТТГ при естественном течении эволюционирует в явный гипотироз у детей и подростков медленнее, чем у взрослых.Автор называет состояние СГ «транзиторной стадией», «компенсированным гипотирозом». Он рассматривает АИТ в детском возрасте как минимальное повреждающее воздействие (mild insult) на щитовидную железу, а умеренное повышение ТТГ без наличия зоба больших размеров и клинических проявлений гипотироза — как результат перестройки гомеостаза. Таким образом, новый уровень стабильной компенсации тироидного статуса (reset thyrostat) достигается ценой хронического повышения ТТГ в сыворотке. Автор также соглашается с мнением других исследователей [26, 31], считающих, что при длительном наблюдении риск развития клинических проявлений гипотироза сохраняется у 1/3 детей и подростков с СГ. Следовательно, необходимо регулярное наблюдение таких пациентов. Вопрос о назначении им лечения тироксином должен решаться врачом индивидуально.

U.M. Kabadi [23] наблюдал естественное течение СГ у 5 взрослых пациентов, получивших облучение головы и шеи в детском возрасте. У них длительно сохранялся повышенный уровень ТТГ, но не было прогрессирующего ухудшения тироидной функции. Состояние персистирующей гипертиротропинемии, по мнению автора, может быть объяснено несколькими механизмами. Нарушение молекулярной структуры ТТГ и, следовательно, его биологической активности требует повышенного уровня этого гормона в крови для обеспечения оптимальной стимуляциищитовидной железы. Автор не исключает наличия у данных пациентов резистентности щитовидной железы к циркулирующему ТТГ. Это состояние, возможно, связано с уменьшением концентрации рецепторов к ТТГ на мембранах тироцитов или со снижением чувствительности рецепторов к ТТГ. Минимальные, трудноуловимые воздействия (subtle minor insult), повреждающие рецепторы к ТТГ (а к таким воздействиям можно отнести облучение головы и шеи в небольшой дозе), вызывают подъем уровня ТТГ в результате вторичной стимуляции тиротрофов гипофиза по механизму отрицательной обратной связи между гормоном и его рецептором.С другой стороны, подъем уровня ТТГ возможен за счет повышения содержания альфа-субъединиц, хотя уровень рецептор-специфичных бета-субъединиц может оставаться нормальным. Наконец, нельзя исключить лабораторную ошибку.

Исследованию феномена субклинического гипотироза и его влияния на показатели здоровья детей посвящены работы российских педиатров-эндокринологов.Отмечено снижение секрето- и кислотообразующей функции желудка и достоверное увеличение содержания мукопротеидов в желудочном соке [1]; увеличение частоты развития дискинезий желчных путей по гипотоническому типу с явлениями холестаза [4]; достоверное повышение уровней холестерина бета-липопротеидов и снижение соотношения фосфолипиды/холестерин в сыворотке [6] при СГ у детей. В пубертате у девочек с АИТ и СГ в 30% случаев имеются различные нарушения полового созревания: либо отставание в половом развитии и запаздывание менархе, либо нарушения овариально-менструального цикла по типу гипоменструального синдрома, вторичной аменореи [7]. Субклинический гипотироз при ювенильной струме предопределяет нарушения циклической деятельности гипофизарно-яичниковой системы, которые проявляются достоверным увеличением возраста менархе, периода становления менструального цикла, снижением в 2,6 раза частоты овуляторных циклов, дефектами фолликулогенеза у девочек-подростков [2].

После аварии на ЧАЭС педиатры-эндокринологи обратились к изучению патологии щитовидной железы, которая является органом-мишенью для изотопов радиоактивного йода в ранний период после облучения.

У российских детей, получивших дозу облучения до 100 сГр, субклинический гипотироз выявлен в течение 5 лет после аварии [8]. Его развитие, возможно, обусловлено изменениями в ткани ЩЖ под воздействием малых доз радиоактивного йода (перегруппировка секреторных элементов с вклиниванием и образованием новых фолликулов без полноценного восстановления тироидных клеток). Обнаруженное одновременное повышение уровней тирогормонов и ТТГ свидетельствует о воздействии радиоактивного облучения на систему гипоталамус—гипофиз—щитовидная железа, ведущем к изменениям гипоталамо-гипофизарной регуляции тироидной функции.

В работах белорусских авторов указывалось на разнонаправленный характер изменений гормонального статуса, не соответствовавший классическим представлениям о взаимоотношениях в гипофизарно-тироидной системе (падение уровня Т4 св. в сыворотке при нормальных или сниженных значениях ТТГ),у детей через 5—6 лет после аварии на ЧАЭС  [11].

При обследовании детей, проживающих в условиях йодного дефицита средней степени тяжести в загрязненных радионуклидами регионах России, у 20% из них выявлена минимальная тироидная недостаточность (ТТГ > 2 мЕД/л), а у 40% — гиперергическая реакция ТТГ на стимуляцию тиролиберином [3]. В первые 10 лет после аварии на ЧАЭС в данной группе детей и подростков любые отклонения в функциональном состоянии тироидной системы носили латентный (субклинический) характер. Но обнаружение у этого контингента обследованных высокой частоты гиперпродукции микросомальных антител определяет неблагоприятный прогноз клинической манифестации гипотироза в отдаленные сроки после облучения (как минимум у 5% детей — к 35 годам, а еще у 19% — в течение последующего десятилетия).

Лица, облученные внутриутробно и в раннем детском возрасте, представляют группу особого риска по развитию тироидной патологии, поскольку организм эмбриона и плода обладает повышенной радиочувствительностью.

Результаты клинико-лабораторного обследования 1300 российских детей, облученных in utero в дозе менее 100 сГр [10], свидетельствуют об отсутствии у них в течение 5—11 лет после облучения достоверно значимых радиационно обусловленных изменений морфо-функционального состояния щитовидной железы. Вместе с тем у 20% детей, получивших в ранний постнатальный период дозу облучения свыше 100 сГр, отмечено достоверное повышение среднего уровня ТТГ пропорционально степени сопутствующего йодного дефицита.

У детей, подвергшихся воздействию радиации и проживающих в эндемичных по йоду регионах, наблюдается высокая частота зоба, не соответствующая степени йодного дефицита. Длительное пребывание в состоянии СГ (сохранение повышенного уровня ТТГ) у таких детей может служить триггером для развития как узловой патологии, так и рака щитовидной железы [29].

Общепризнано, что врожденный гипотироз при отсутствии своевременно начатого лечения приводит к развитию глубокой умственной отсталости у детей. При снижении функции щитовидной железы в организме с уже сформированной ЦНС такие выраженные патологические изменения не развиваются. Изучение состояния здоровья детей, облученных in utero и на первом году жизни, показало связь между уровнем интеллекта и изменениями в гипофизарно-тироидной системе в отдаленном периоде. A.I. Nyagu et al. [28] выявили, что при дозе пренатального облучения свыше 0,3 Зв наблюдалось повышение уровня ТТГ при нормальных значениях Т4 св. и снижение IQ с сопутствующими эмоциональными и поведенческими нарушениями. При изучении гипофизарно-тироидных взаимосвязей у облученных на первом году жизни детей определялся сниженный IQ при нормальном базальном уровне ТТГ и гиперреакция ТТГ в ответ на введение тиролиберина [11].

По данным лаборатории тироидологии НИКИ РМиЭ, в ходе проведения массовых скрининг-обследований детей 1985—1986 годов рождения в различных регионах республики была выявлена довольно высокая частота СГ. Так, в Браславском районе Витебской области, не подвергшемся воздействию радионуклидов в результате аварии на Чернобыльской АЭС, субклинический гипотироз был диагностирован у 8,7% детей. Его можно расценивать как проявление эндемического зоба в районе йоддефицита средней степени тяжести (медиана экскреции йода с мочой 30 mг/л). При АИТ, который определялся у 2% детей, функция щитовидной железы была сохранена.

При обследовании через 12 лет после аварии на ЧАЭС детей Хойникского района Гомельской области, рожденных в 1985—1986 гг. и подвергшихся радиационному воздействию внутриутробно и на первом году жизни, СГ выявлялся с частотой 11,1%. Причем в подгруппе детей, облученных in utero, СГ встречался еще чаще — в 12,9% случаев. Наибольшей была распространенность СГ среди детей, облученных в первые 3 мес внутриутробной жизни, — 23,2%. Средняя поглощенная доза на щитовидную железу у детей, облученных in utero, составляла 36 сГр; у детей, облученных в раннем возрасте, находившихся на естественном и смешанном вскармливании, — 110 сГр, на искусственном — 92 сГр. У большинства детей СГ развивался на фоне зоба, хотя степень эндемии в Хойникском районе расценивалась как легкая, пограничная с нормой (медиана экскреции йода с мочой 91 mг/л). АИТ был диагностирован у 1,9% детей; при лабораторном обследовании у 50% из них выявлен СГ и антитела к тиропероксидазе в высоких титрах. При динамическом обследовании детей Хойникского района такая частота СГ сохранялась независимо от лечения. Наличие в отдаленные сроки после воздействия стойких изменений в системе гипофиз—щитовидная железа, выявленных у облученных на ранних этапах развития детей, позволяет предположить роль в их возникновении не только дефицита йода, но и радиационного фактора.

Субклиническому гипотирозу неаутоиммунной природы посвящено исследование итальянских авторов [14]. Изучено состояние гена рецептора ТТГ у 10 молодых пациентов с легким и умеренным подъемом ТТГ и нормальными значениями свободных фракций тирогормонов в сыворотке. Диагноз аутоиммунного заболевания щитовидной железы у всех пациентов был исключен на основании современных методов обследования. Целью работы была оценка роли зародышевых (эмбриональных) мутаций, ведущих к потере функции рецептора ТТГ, в патогенезе невысокой гипертиротропинемии. Обнаружены известные и описаны новые эмбриональные мутации указанного гена, которые вызывают нарушение функциональной активности рецептора ТТГ. Авторы считают, что такие мутации ответственны за развитие неаутоиммунного персистирующего СГ, который является компенсаторным механизмом, позволяющим щитовидной железе развиваться и поддерживать нормальный уровень секреции тирогормонов при наличии частичной резистентности к действию ТТГ. Эти данные интересны в связи с выявлением персистирующей невысокой тиротропинемии у детей, облученных in utero и в раннем постнатальном периоде. Обнаружение мутаций генов ферментов, гормонов и рецепторов гипоталамо-гипофизарно-тироидной системы у таких детей позволит подтвердить гипотезу о роли ионизирующего излучения в развитии субклинического гипотироза и другой патологии щитовидной железы в данной группе пациентов.

В диагностике СГ, как было сказано ранее, основное значение имеет определение уровней ТТГ и Т4 св., а для уточнения возможной его причины используют и другие методы обследования [12].

С целью подтверждения диагноза АИТ определяют наличие АТ-ТПО, АТ-ТГ, рецептора ТТГ, проводят ультразвуковое исследование и (по показаниям) пункционно-аспирационную тонкоигольную биопсию щитовидной железы.

 У всех пациентов с СГ отмечается повышенная секреция ТТГ в ответ на введение тиролиберина, а тест с тиротропин-рилизинг гормоном сохраняет актуальность для дифференциальной диагностики первичного СГ и вариантов центрального гипотироза [9, 12, 19].

Тиролиберин вводится детям внутривенно в дозе 7 mг/л массы тела. Можно использовать препараты тиролиберина для интраназального введения.

Определяют базальный уровень ТТГ и через 30, 60, 90, 120 мин. В норме концентрация ТТГ в сыворотке крови к 30-й минуте возрастает в 2—5 раз, достигая 20—25 мМЕ/л, а через 120 мин возвращается к исходному уровню.

При СГ базальный уровень ТТГ незначительно повышен или находится на верхней границе нормы, но всегда наблюдается усиленная ответная реакция на введение тиролиберина (уровень ТТГ к 30-й минуте после стимуляции увеличивается более чем в 5 раз по сравнению с базальным).

При гипофизарном гипотирозе базальный уровень ТТГ низкий, и реакция на стимуляцию тиролиберином отсутствует.

При гипотирозе гипоталамического происхождения отмечается более поздний пик секреции ТТГ (на 60-й минуте и позже), а также замедленное восстановление его уровня [12, 19].

При некоторых формах нетяжелого врожденного гипотироза (дистопия щитовидной железы) его проявления могут быть малосимптомными (например, только запоры или жалобы на плохую память). Установлено, что щитовидная железа при дистопии может довольно длительно сохранять свою функцию, и повышение уровня ТТГ бывает минимальным. В предпубертате и пубертате такие дети часто обращаются к эндокринологу с жалобами на отставание в росте, по поводу чего им назначается обследование для исключения патологии щитовидной железы. Уточнить диагноз помогает УЗИ или сцинтиграфия щитовидной железы с пертехнетатом технеция.

У детей и подростков развитие СГ с дальнейшей манифестацией возможно в сочетании с другими эндокринными заболеваниями (сахарный диабет I типа [30], нарушения роста и полового развития, надпочечниковая недостаточность, гипопаратироз, ожирение) [12].

Врачу-педиатру необходимо помнить о том, что снижение функции щитовидной железы (как субклиническое, так и манифестное) может развиться у детей и подростков с некоторыми другими заболеваниями (диффузные болезни соединительной ткани, врожденные пороки сердца, хронические заболевания органов дыхания, хроническая почечная недостаточность, муковисцидоз, цистиноз, гистиоцитозы, хромосомные болезни — синдромы Дауна, Тернера—Шерешевского, Кляйнфельтера). Развитию гипотироза могут способствовать противоэпилептические средства при длительном их приеме [30], препараты альфа-интерферона для парентерального введения (при лечении хронических гепатитов) [20, 24], амиодарон, бета-адреноблокаторы [34]. Дети и подростки, получившие облучение головы, шеи, средостения по поводу онкогематологических заболеваний (лейкозы, лимфогранулематозы, лимфомы, тимомы, опухоли головного мозга), также подвержены риску развития гипотироза. У таких пациентов следует контролировать функцию щитовидной железы и при необходимости консультировать их у эндокринолога.

Вопрос о назначении заместительной терапии субклинического гипотироза у детей и подростков, как и у взрослых, решается неоднозначно. Но все больше авторов поддерживают точку зрения о необходимости лечения СГ в детском возрасте [9, 17, 18].

Российский Консенсус по диагностике и лечению АИТ у детей [5] определил показания к заместительной терапии СГ у детей и подростков. Препаратом выбора является L-тироксин в суточной дозе 2—2,5 мкг/кг. Лечение назначается в следующих случаях:

·              2-кратное лабораторное подтверждение диагноза (повышение уровня ТТГ при нормальном уровне T4 св. в сыворотке крови);

·              незначительное повышение уровня ТТГ в сочетании с диагностическим титром АТ-ТПО;

·              наличие эндемического зоба (проживание в условиях йодного дефицита) — L-тироксин сочетают с препаратами йода в дозе 100—200 мкг/сут.

Контрольное исследование уровней гормонов (ТТГ, Т4 св.) и АТ-ТПО проводят не ранее чем через 2—3 мес. от начала лечения. Терапия считается адекватной при достижении и стойком сохранении оптимального уровня ТТГ (0,5—2,0 мМЕ/л).

Многие авторы склоняются к индивидуальному подходу при назначении лечения пациентам с СГ. На практике при выявлении СГ, особенно в сочетании с диагностическим титром антитироидных антител и/или изменениями ультразвуковой картины щитовидной железы, дети и подростки обычно получают тироксин. Учитывая роль гормонов гипофизарно-тироидной системы в растущем организме и значение повышенного уровня ТТГ как фактора риска развития узловой, в том числе злокачественной, патологии щитовидной железы, такая врачебная тактика при субклиническом гипотирозе в детском возрасте является оправданной. Для уточнения причин развития СГ и его влияния на здоровье, а также разработки практических рекомендаций по наблюдению и лечению этого состояния у детей и подростков необходимо проведение углубленных исследований.

Литература 

1.       Дарьина Л.С. // Вопросы патологии детского возраста: Науч.-темат. сборник / Под ред. Н.Р. Иванова. — Саратов, 1980. — С. 28—30.

2.       Иргашева С.У., Арипджанова Д.С. // Сб. науч. статей молодых ученых Центральной Азии, Казахстана и России. — Бишкек, 1998. — С. 85—87.

3.       Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Пыков М.И. и др. // М-лы республ. совещания-семинара МЗ РФ по актуальным вопросам детской эндокринологии. — Саратов, 1997. — С. 21—23.

4.       Колмацуй И.А., Кравец Е.Б., Медведев М.А. // Заболевания органов пищеварения у детей: М-лы науч.-практ. конф. — Саратов, 1993. — С.111.

5.       Консенсус «Аутоиммунный тироидит у детей. Клинические рекомендации по диагностике и лечению» // М-лы Всерос. конф. «Актуальные вопросы детской эндокринологии». — М., 2002.

6.       Кучерова К.И. // Вопросы патологии детского возраста: Науч.-темат. сборник / Под ред. Н.Р. Иванова. — Саратов, 1980. — С. 25.

7.       Курмачева Н.А. // Рус. мед. журнал. — 2000. — № 1. — С. 43—45.

8.       Пашинская Н.Б., Дубасова Е.П., Асмоловская Л.В. и др. // 2-й Всероссийский съезд эндокринологов: Тез. докл. — Челябинск, 1991. — С.308.

9.       Терещенко И.В. // Клин. медицина. — 2000. — № 9. — С. 8—13.

10.     Шахтарин В.В., Паршков Е.М., Матвеенко Е.Г. и др. // Наследие Чернобыля: М-лы науч.-практ. конф. — Калуга; Обнинск, 1996. — С.199—202.

11.     Щитовидная железа у детей: последствия Чернобыля / Под ред. Л.Н. Астаховой. — Мн., 1996. — 216 с.

12.     Эндокринология / Пер. с англ.; Под ред. Н.Лавина. — М., 1999. — 1128 с.

13.     Adlin V. // Amer. Fam. Physician. — 1998. — V. 57, N 4. — P. 776—780.

14.     Alberti L., Proverbio M.C., Costagliola S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87. — P. 2549—2555.

15.     Andersen S., Pedersen K.M., BruunN.H., Laurberg P. // J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2002. — V. 87. — P. 1068—1072.

16.     Cooper D.S., Halpern R., Wood L.C. et al. // Ann. Intern. Med. — 1984. — V. 101, N 1. — P. 18—24.

17.     Cooper D.S. // Ann. Intern. Med. — 1998. — V. 129. — P. 135—138.

18.     Cushing G.W. // Postgrad. Med. — 1993. — V. 94, N 1. — P. 95—97.

19.     Faglia G. // Thyroid. — 1998. — V. 8, N 10. — P.903—908.

20.     Floreani A., Chiaramonte M., Greggio N.A. et al. // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — V. 30, N 1. — P. 71—76.

21.     Franclyn J. //Clin. Endocrinol. Oxf. — 1995. — V. 43, N 4. — P. 443—444.

22.     Helfand M., Redfern C.C. // Ann. Intern. Med. — 1998. — V. 129. — P.144—158.

23.     Kabadi U.M. // Arch. Intern. Med. — 1993. — V. 153. — P. 957—961.

24.     Koh L.R.H., Greenspan F.S., Yeo P.P.B. // Thyroid. — 1997. — N 6. — P.891—896.

25.     Koutras D.A. // Thyroid Intern. — 1999. — N 3.

26.     Mдenpдд J., Raatikka M., Rasanan J. et al. // J. Pediatr. — 1985. — V. 107. — P. 898—904.

27.     MooreD.C. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 1996. — V. 150. — P.293—297.

28.     Nyagu A.I., Loganovsky K.N., Loganovskaya T.K. // Intern. J. Psychophysiol. — 1998. — V. 30, N 3. — P. 303—311.

29.     Parshkov E.M. // Intern. J. Radiat. Med. — 1999. — V. 3—4. — P. 67—75.

30.     Radetti G., Paganini C., Gentili L. et al. // Acta Diabetologica. — 1995. — V. 32, N 2. — P. 121—124. 

31.     Rallison M.L., Dobyns B.M., Meikle M. et al. // Amer. J. Med. — 1991. — V. 91. — P. 363—370.

32.     Sklar C.A., Qazi R., David R. // AIDS. — 1996. — V. 140. — P. 877—880.

33.     Staub J.J., Althaus B.U., Engler H. et al. // Amer. J. Med. — 1992. — V. 92. — P. 631—641.

34.     Stockigt J.R. // Thyroid Intern. — 2000. — N 2.

35.     Turnbridge W.M.G., EveredD.C., Hall R. et al. // Clin. Endocrinol. — 1997. — V. 7. — P. 481—493.

36.     Vanderpump M.P.J., Turnbridge W.M.G., French J.M. et al. // Clin. Endocrinol. — 1995. — V. 43. — P. 55—68.

37.     Weetman A.P. // BMJ. — 1997. — V. 314. — P. 1175—1178.

38.     Wiersinga W.M. // Neth. J. Med. — 1995. — V. 46, N 4. — P. 197—204.