По современным представлениям, ожирение у детей представляет собой хроническое прогрессирующее нарушение обмена веществ, характеризующееся избыточным увеличением массы тела ребенка относительно его роста и изменением состава тела, присущего данному возрасту [25, 26, 54, 66].

Причины детского ожирения подразделяют на генетические, метаболические, гормональные и средовые, вызывающие поломку механизма регуляции энергетического баланса организма и развитие заболевания [11, 54, 58, 66].

•          митохондриальный ген, кодирующий разобщающий протеин;

•          ген проопиомеланокортина;

•          ген лептина и его рецептора;

•          ген, кодирующий фактор некроза опухоли;

•          ген гликогенсинтетазы;

•          ген инсулинрецепторного субстрата;

•          ген липопротеиновой липазы;

•          ген карбоксипептидазы Е (fat-ген);

•          ген рецептора типа 4 меланоцитостимулирующего гормона и др.

Известно свыше 430 генов-кандидатов, но их роль в развитии ожирения у детей полностью не доказана [3, 36, 53, 54].

В работе [3] представлены генетически модулируемые факторы ожирения:

• cвязанные с обменом питательных веществ (макронутриентов): уровень липолиза в жировой ткани, активность липопротеинлипазы в жировой и мышечной ткани, состав и окислительный потенциал мышечной ткани, содержание свободных жирных кислот и β-рецепторная активность жировой ткани, способность к окислению жиров и углеводов, индивидуальные вкусовые предпочтения, регуляция аппетита;

• расходование энергии: скорость основного обмена, пост-алиментарный термогенез, распределение питательных веществ, уровень спонтанной мышечной активности;

• гормональные факторы: чувствительность к инсулину, секреция гормона роста, лептин.

В большинстве случаев детского ожирения отмечается многофакторность этого заболевания [5, 54, 66]. Гены-кандидаты повышают риск возникновения избыточной массы тела у ребенка только при условии действия средовых факторов (питание и образ жизни) [45, 54].

Выявлено несколько редких моногенных форм ожирения. Они вызваны мутациями генов лептина, рецептора лептина, конвертазы-1 прогормона, рецептора 4 меланокортина и проопиомеланокортина (табл. 1) [5, 15, 20 — 23, 34, 35, 63]. Клинические проявления моногенных вариантов характеризуются ранним началом заболевания, быстропрогрессирующим течением, морбидным ожирением, гиперфагией, вторичным гипогонадизмом.

Практический интерес имеет определение взаимосвязи частоты ожирения детей и принадлежности их к различным социальным группам. По данным польских исследователей, наиболее низкий процент детей с избыточной массой тела отмечается в семьях неквалифицированных рабочих. Вместе с тем установлено, что дети, родившиеся в менее обеспеченных семьях, страдали ожирением с более раннего возраста. Потеря одного из родителей чаще способствовала развитию поздних форм ожирения у ребенка. Показано также, что во всех группах минимальный процент детей, страдающих ожирением, отмечается в семьях, состоящих из 6 и более человек [66].

Низкая физическая активность или отсутствие адекватной физической нагрузки, увеличение времени пребывания у телевизора или компьютера, неподвижные игры (шахматы и т.п.) способствуют увеличению массы тела ребенка [37, 40, 42, 48, 67]. Степень ожирения в 8,3 раза выше у детей, проводящих за телевизором или компьютером более 5 часов в сутки, по сравнению с теми, кто смотрит телевизор (занят компьютером) менее 2 часов в день [46]. Только 22% американских школьников имеют рекомендуемый уровень физической активности, а 25% ведут полностью сидячий образ жизни [10, 18, 59].

В популяционных исследованиях установлено, что ожирение развивается у 14% детей, родители которых имели нормальную массу тела. Если ожирением страдает один из родителей, избыточная масса тела у потомства отмечается в 30—60% случаев. При наличии ожирения у обоих родителей ожирение развивается у 80% детей [54, 66]. Эти данные демонстрируют важную, но не абсолютную роль генетического фактора в развитии детского ожирения.

При обследовании 5000 выросших в разных приемных семьях разнояйцевых близнецов, биологические родители которых страдали ожирением, выявлено более существенное влияние факторов окружающей среды и пищевых стереотипов на формирование избыточной массы тела у ребенка, чем наследственная предрасположенность [54].

 Таблица 2. Роль основных биологически активных веществ, вырабатываемых в жировой ткани [3]

Жировая ткань подразделяется на два типа: коричневую и белую. Основное значение белой жировой ткани заключается в депонировании жира и образовании свободных жирных кислот, секреции лептина. Функции коричневой жировой ткани (КЖТ) — термогенез и процессы липолиза. У новорожденных КЖТ составляет 1 — 2% массы тела, с возрастом ее количество уменьшается [3].

КЖТ важна в генезе как генетического, так и алиментарного ожирения у детей. Ее активация происходит при участии симпатической нервной системы через β₃- адренергические рецепторы. В митохондриях адипоцитов КЖТ выявлен разобщающий протеин (UCP1), способствующий высвобождению энергии в виде тепла, но не участвующий в расходовании энергии в виде мышечной работы. От активности β-адренергических рецепторов зависит повышение выделения UCP1 [3].

Особенности адренергической иннервации адипоцитов обусловливают влияние на скорость процессов липолиза и липогенеза, определяя количество депонированных триглицеридов в адипоците.

Жировая ткань висцеральной области имеет высокую метаболическую активность, в ней происходят процессы липолиза и липогенеза. Среди гормонов, участвующих в регуляции липолиза, важную роль играют катехоламины и инсулин: катехоламины – посредством взаимосвязи с α- и β-адренорецепторами, инсулин – через специфические рецепторы. Адипоциты висцеральной жировой ткани имеют высокую плотность адренорецепторов, особенно β₃ - типа, и низкую плотность α-адренорецепторов и рецепторов к инсулину [3, 18, 44].

Одним из наиболее частых метаболических нарушений при ожирении у детей является феномен инсулинорезистентности (ИР). Частота и выраженность ИР возрастают при увеличении массы жировой ткани, особенно в висцеральной области [47].

Генез ИР при ожирении гетерогенен по природе. В ее развитии участвуют генетические, гормональные факторы, гиподинамия, условия внутриутробного развития ребенка и т.п. Большое значение в формировании ИР имеет сама жировая ткань, особенно висцеральные адипоциты [1, 47, 49]. Прямая зависимость между степенью развития жировой ткани и выраженностью ИР объясняется теорией липотоксичности [50]. Особенности висцеральных адипоцитов определяют их высокую липолитическую активность и поступление большого количества свободных жирных кислот (СЖК) по воротной вене в печень. При этом СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие ИР на печеночном уровне, снижение поглощения инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. В свою очередь гиперинсулинемия, нарушая ауторегуляцию инсулиновых рецепторов, усиливает периферическую ИР. СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани СЖК, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза — жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также ведет к развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии [1, 50].

В развитии и прогрессировании ИР и метаболических нарушений при ожирении важную роль играют адипоцитокины, секретируемые жировой тканью [1, 47, 71]. В первую очередь это лептин — нейрогормональный медиатор, продукт гена ожирения, локализованного на 7 хромосоме [71, 72].

Лептин продуцируется адипоцитами путем отщепления сигнальной последовательности из 21 аминокислоты от белков ob и состоит из 146 аминокислотных остатков [72]. Рецепторы лептина находятся в периферических тканях, включая легкие, почки, печень, поджелудочную железу, надпочечники, яичники, гемопоэтические клетки и скелетные мышцы [8, 39, 72]. Это позволяет говорить о лептине не только как о циркулирующем факторе насыщения.

Действие лептина проявляется на уровне гипоталамуса, где он связывается с ob-рецепторами, вызывая активацию сигналов, которые тормозят прием пищи и повышают расход энергии [24, 52, 71].

Уровень циркулирующего лептина пропорционален количеству жировой массы ребенка [12, 38, 71]. Отрицательный энергетический баланс организма, вызванный ограничением потребления пищи или голоданием, ведет к уменьшению концентрации лептина, тогда как положительный, вызванный перееданием, повышает его уровень [71, 72].

Существует модель регуляции энергетического баланса организма посредством лептина с вовлечением гипоталамических анаболического (нейропептид Y) и катаболического (α–меланоцитостимулирующий гормон и кортикотропин рилизинг-гормон) путей (рис. 1) [24, 38, 71].

Рис. 1. Схема функционирования лептина

Пример анаболической системы — возрастание уровня нейропептида Y в аркуатном и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса при отрицательном энергетическом балансе. Секреция нейропептида Y стимулирует аппетит, приводя к гиперфагии и гиперинсулинемии. Отмечается параллельная активация гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой системы с увеличением выброса в кровь кортикостероидов [24, 71].

Гиперинсулинемия стимулирует накопление жировой ткани, в то время как повышенный уровень кортизола сдерживает утилизацию глюкозы организмом. Комбинация гиперинсулинемии и гиперкортизолемии является стимулом для продукции адипоцитами лептина. Повышенный уровень лептина вызывает увеличение уровня мРНК кортикотропин рилизинг-гормона и проопиомеланокортина/α-меланоцитостимулирующего гормона/ меланокортина в аркуатных ядрах гипоталамуса. Это ведет к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела [71].

У детей уровень сывороточного лептина коррелирует с количеством общего, подкожного и висцерального жира, индексом массы тела. Изучены возрастные и половые особенности продукции лептина у детей [5, 6, 72]. В препубертате как у мальчиков, так и у девочек концентрация лептина в сыворотке крови низкая. В раннем пубертатном периоде (2-я стадия по Таннеру) отмечается увеличение уровня сывороточного лептина. После этого концентрация лептина снижается (установлена отрицательная корреляция с размерами яичек у мальчиков), достигая минимума на 5-й стадии развития гениталий. У девочек сывороточный уровень этого гормона остается постоянным до середины пубертата и достигает максимума на 5-й стадии по Таннеру [5, 6].

Дефицит лептина — достаточно редкое явление в детском возрасте. Сообщение о врожденном дефиците лептина у двух детей с выраженным ожирением вследствие мутации ob-рецептора, скорее, исключение [21]. У большинства детей с избыточной массой тела отмечается повышенный уровень лептина, что указывает на состояние лептинорезистентности или дисрегуляции [5, 6, 54]. Подкожное введение рекомбинантного лептина больным с ожирением подтвердило незначительный эффект в отношении снижения массы тела [26]. Лептинорезистентность может быть результатом как сигнального дефекта в лептинчувствительных нейронах гипоталамуса, так и нарушения транспорта гормона через гематоэнцефалический барьер [54].

Понимание физиологических механизмов регуляции потребления пищи, контроля аппетита и массы тела претерпело значительные изменения за последнее десятилетие [71]. Активно обсуждается роль в развитии ожирения эндоканнабиноидной системы (ЭС) [9]. ЭС обеспечивает контроль многих физиологических функций организма, включая регуляцию нервной и иммунной систем, энергетического обмена и репродукции, роста и дифференцировки клеток. Структура ЭС определена в процессе изучения биологических эффектов δ9-тетрагидроканнабинола – важнейшего компонента марихуаны и других дериватов растения Cannabis sativa (конопля посевная). ЭС включает каннабиноидные рецепторы КБ-1 и КБ-2, эндогенные каннабиноиды и ферменты, участвующие в процессе их биосинтеза. Рецепторы КБ-1 локализованы в центральной и периферической нервной системе, сердце, легких, эндотелии, желудочно-кишечном тракте, во всех органах эндокринной системы, а также в адипоцитах. Рецепторы КБ-2 находятся в клетках иммунной системы.

ЭС регулирует энергетический баланс в организме на основных функциональных уровнях, в которых задействованы лимбическая система, гипоталамус, желудочно-кишечный тракт, жировая ткань. Экзогенные и эндогенные каннабиноиды способствуют увеличению массы тела. При ожирении отмечается повышенная активность ЭС.

При ожирении наблюдается повышение выделения висцеральными адипоцитами фактора некроза опухолей–α. Этот цитокин обладает ауто- и паракринным действием и способствует развитию ИР преимущественно в жировой ткани [1, 18]. Под его влиянием снижается активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, усиливается фосфорилирование серина — субстрата инсулинового рецептора и уменьшается экспрессия ГЛЮТ–4 (переносчик глюкозы–4) в мышечной и жировой ткани. Фактор некроза опухолей-α способствует развитию ИР также через стимуляцию липолиза в адипоцитах [1, 18].

Пропорционально нарастанию массы жировой ткани в крови увеличивается концентрация интерлейкина–6, который является ауто- и паракринным регулятором функции адипоцитов [1, 18, 40]. Этот адипоцитокин оказывает прямое воздействие на метаболические процессы в печени путем подавления в ней чувствительности рецепторов инсулина.

В жировой ткани секретируется адипонектин, участвующий в регуляции энергетического гомеостаза организма [51]. Плазменные концентрации адипонектина обратно коррелируют с выраженностью ожирения [29 — 31, 71]. Уровень адипонектина повышается при голодании и снижении массы тела на фоне низкокалорийной диеты у лиц с ожирением [29, 71]. Установлено, что низкий уровень адипонектина в крови предшествует развитию ИР [1, 30]. В эксперименте показано, что адипонектин уменьшает ИР, стимулируя фосфорилирование тирозина – рецептора инсулина. Кроме того, механизм влияния адипонектина на ИР заключается в снижении поступления жирных кислот в печень и в стимуляции их окисления путем активации протеинкиназы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы печенью, а также к синтезу липопротеидов очень низкой плотности [1, 30, 44].

В генезе ожирения важная роль отводится резистину, участвующему в развитии ИР [55, 64], и грелину — пептидному гормону, секретируемому клетками гастроинтестинального тракта, влияющему на активацию орексигенных пептидов в гипоталамусе [32, 70].

Грелин – пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, секретируется в желудке, двенадцатиперстной кишке и кишечнике [16, 49]. Это непосредственный стимулятор аппетита, регулирующий потребление пищи и энергетический баланс организма [13, 43, 68]. Он активирует нейроны гипоталамуса и аркуатных ядер, смежных с 3-м желудочком, что приводит к выбросу рилизинг-гормона соматотропного гормона, нейропептида Y, агонистов меланокортин-рецептора, агутипротеина и к положительному энергетическому балансу благодаря стимуляции потребления пищи и снижению утилизации жира [2]. Уровень грелина выше натощак и снижается после еды [7, 13, 61, 68], что позволяет предположить его роль в пищевом поведении [49, 60, 70]. Введение грелина стимулирует потребление пищи у крыс, повышает массу тела и уменьшает утилизацию жира [60, 69]. У лиц с ожирением внутривенная инфузия этого пептида вызывает увеличение количества принятой пищи на 28% [68]. Кроме того, у них выявлен ночной подъем уровня грелина, превышающий пики, ассоциированные с приемом пищи, что косвенно объясняет повышенный аппетит в вечернее и ночное время [2].

Уровни грелина натощак и постпрандиально не претерпевают изменений после краткосрочного ограничения калорийности, в отличие от значительного снижения уровня лептина [13, 57, 58]. Содержание пептида повышается только после уменьшения массы тела на фоне длительной диеты. Этим объясняется выраженное снижение массы тела у пациентов после резекции желудка по сравнению с лицами, соблюдающими строгую диету: после хирургического вмешательства уровень грелина уменьшается до неопределяемых значений, в то время как высокий уровень грелина на фоне строгой диеты приводит к повышению чувства голода [2].

Влияние грелина на обмен глюкозы и инсулин неоднозначно. С одной стороны, он стимулирует секрецию инсулина у животных как in vitro, так и in vivo, с другой — выявлено его ингибирующее воздействие на уровень инсулина, предварительно стимулированного глюкозой [2]. Это позволяет предположить, что постпрандиальное повышение уровня инсулина способствует снижению грелина. Уровень грелина ниже у больных с инсулинорезистентностью, нежели у пациентов с сопоставимым индексом массы тела и нормальной чувствительностью к инсулину [13].

Изменения гена грелина могут вызвать ожирение в раннем детском возрасте [33, 41] или служить защитным механизмом накопления жира [62], но окончательная роль полиморфизма грелина в контроле веса не уточнена [28, 65].

Заслуживает внимания изучение грелина у больных с синдромом Прадера-Вилли, который характеризуется повышенным аппетитом, прогрессирующим ожирением, задержкой умственного развития, низкорослостью в сочетании с гипогонадизмом, нарушением углеводного обмена. Выраженная гиперфагия при этом синдроме связана с повышенным уровнем грелина, причина которого не установлена [14, 23]. Ни грелин, ни его рецептор не относятся к определенному участку хромосомы 15q11-13, ответственной за данный синдром. Возможно, дальнейшее изучение данного феномена поможет объяснить патогенез ожирения при синдроме Прадера-Вилли [2, 14, 23].

Рис.2. Модель регуляции аппетита и энергетического баланса в организме 

Выделяют:

•          афферентную систему, включающую лептин и другие короткодействующие факторы насыщения и пищевые сигналы (грелин, низкий уровень глюкозы плазмы, кортизол, белки, гормоны желудочно-кишечного тракта);

•          эфферентную систему, представляющую собой комплекс факторов аппетита (насыщения), моторики и термогенеза;

•          неэндокринную часть, представленную желудочно-кишечным трактом, ответственную за адсорбцию и метаболизм;

•          центральную нервную систему с вентромедиальными, аркуатными и паравентрикулярными ядрами вентромедиального гипоталамуса и латеральным гипоталамусом.

Гипоталамус активно участвует в регуляции энергетического баланса и пищевого поведения ребенка. Повреждение вентромедиальных ядер приводит к постоянной гиперфагии и морбидному ожирению, а повреждение латерального гипоталамуса сопровождается потерей аппетита, адипсией и потерей массы тела. Гипоталамическая регуляция аппетита заключается во взаимодействии орексигенных и анорексигенных аминов и пептидов, связанных с афферентной и эфферентной системами [18, 71].

К орексигенным факторам относятся нейропептид Y, опиоидные пептиды, орексины А и Б, гипокретины, галанин, глютамат, норэпинефрин, меланокортикотропный гормон и др.

Анорексигенные факторы представлены проопиомеланокортином и α–меланоцитостимулирующим гормоном, рецепторами меланокортина, допамином, серотонином, нейротензином, кортикотропин рилизинг-гормоном, кокаин-регулируемым и амфетамин-регулируемым транскрипторами.

2.         Васюкова О.В., Витебская А.В. // Проблемы эндокринологии. – 2006. – Т. 52, № 2. – С.3—7.

3.         Ивлева А.Я., Старостина Е.Г. Ожирение – проблема медицинская, а не косметическая. – М., 2002.

4.         Ожирение / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – М., 2004. – С.312—328.

5.         Солнцева А.В. // Актуальные вопросы эндокринологии: тез. докл.— СПб., 2000. – С.247.

6.         Солнцева А.В. // Здравоохранение. – 2002. — № 1. – С. 6—9. 

7.         Ariyasu H., Takaya K., Tagami T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. – Vol. 86. – P. 4753—4758.

8.         Bado A., Levasseur S., Attoub S. et al. // Nature. — 1998. — Vol. 394. — P. 790–793.

9.         Black S.C. // Curr. Opin. Investig. Drugs. – 2004. – Vol. 5. – P. 389–394.

10.       Burgeson C.R., Wechsler H., Brener N.D. et al. // J. Sch. Health. — 2001. – Vol.71. – P. 279—293.

11.       Clement K., Ferre P. // Pediatr. Res. – 2003. – Vol. 53. – P. 721–725.

12.       Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. // New Engl. J. Med. – 1996. — Vol. 334. – P. 292–295.

13.       Cummings D.E., Purnell J.Q., Frayo R.S. et al. // Diabet. – 2001. – Vol. 50. – P. 1714–1719.

14.       Cummings D.E., Clement K., Purnell J.Q. et al. // Nat. Med. – 2002. — Vol. 8. – P.643–644.

15.       Damcott C.M., Feingold E., Moffett S.P. et al. // Metabolism. – 2004. – Vol. 53. – P. 458–464.

16.       Date Y., Kojima M., Hosoda H. et al. // Endocrinol. – 2000. – Vol. 141. — P. 4255–4261.

17.       Diamond Jr. F. B., Eichler D.C. // Crit. Rev. Clin. Labor. Sci. – 2002. – Vol. 39. – P. 499–525.

18.       Druce M., Bloom S. R. // Arch. Dis. Child. – 2006. – Vol. 91. – P.183—187.

19.       Farooqi I.S., Jebb S.A., Langmack G. et al. // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 879–884.

20.       Farooqi I.S., Yeo G.S., Keogh J.M. et al. // J. Clin. Invest. – 2000. – Vol. 106. – P. 271–279.

21.       Farooqi I.S., Keogh J.M., Kamath S. et al. // Nature. – 2001. – Vol. 414. – P. 34–35.

22.       Farooqi I.S., Matarese G., Lord G.M. et al. // J. Clin. Invest. – 2002. – Vol. 110. – P. 1093–1103.

23.       Farooqi I.S., O’Rahilly S. // Annu. Rev. Med. – 2005. – Vol. 56. – P. 443—458.

24.       Frederich R.C., Lollmann B., Hamann A. et al. // J. Clin. Invest. – 1995. — Vol. 96. – P. 1658–1663.

25.       Freedman D.S., Khan L.K., Serdula M.K. et al. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2004. – Vol. 28. – P. 10–16.

26.       Freemark M. // Diabetes Care. – 2007. – Vol.30. – P.395—402.

27.       Grace C., Beales P., Summerbell C. et al. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2003. – Vol. 27. – P.1319–1324.

28.       Hinney A., Hoch A., Geller F. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. – Vol. 87. – P. 2716–2719.

29.       Hotta K., Funahashi T., Arita Y. et al. // Arterioscl., Thromb. Vascul. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1595–1599.

30.       Hotta K., Funahashi T., Bodkin N.L. et al. // Diabet. – 2001. – Vol. 50. – P. 1126–1133.

31.       Hu E., Liang P., Spiegelman B.M. // J. Biol. Chem. – 1996. – Vol. 271. – P. 10697–10703.

32.       Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al. // Nature. —1999. – Vol. 402. – P. 656–660.

33.       Korbonits M., Gueorguiev M., O’Grady E. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. – Vol. 87. – P. 4005–4008.

34.       Krude H., Biebermann H., Gruters A. // Ann. NY Acad. Sci. – 2003. – Vol. 994. – P. 233–239.

35.       Krude H., Biebermann H., Schnabel D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88. – P. 4633–4640. 

36.       Le Stunff C., Fallin D., Schork N.J. et al. // Nat. Genet. – 2000. – Vol. 26. – P. 444—446.

37.       Livingstone M.B., Robson P.J., Wallace J.M. et al. // Proc. Nutr. Soc. – 2003. – Vol. 62. – P. 681–701.

38.       Maffei M., Halaas J., Ravussin E. et al. // Nat. Med. – 1995. – Vol.1. – P. 1155–1161.

39.       Masuzaki H., Ogawa Y., Sagawa N. et al. // Nat. Med. – 1997. – Vol. 3. – P.1029–1033.

40.       Miller J., Rosenbloom A., Silverstein J. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. – Vol. 89. –P. 4211—4218.

41.       Miragliad G., Santoro N., Cirillo G. et al. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Dis. — 2004. — Vol. 28. – P. 447—450.

42.       Moore L.L., Gao D., Bradlee M.L. et al. // Prev. Med. – 2003. – Vol. 37. – P.10–17.

43.       Nakazato M., Murakami N., Date Y. et al. // Nature. – 2001. – Vol. 409. – P. 194–198.

44.       Ouchi N., Kihara S., Funahashi T. et al. // Curr. Opin. Lipidol. – 2003. – Vol. 14. – P. 561–566.

45.       Perusse L., Bouchard C. // Amer. J. Clin. Nutr. – 2000. – Vol. 72. – P.1285S–1290S.

46.       Proctor M.H., Moore L.L., Gao D. et al. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2003. – Vol. 27. – P. 827–833.

47.       Rajala M.W., Scherer P.E. // Endocrinol. – 2003. – Vol. 144. – P. 3765–3773.

48.       Saelens B.E., Sallis J.F., Nader P.R. et al. // J. Dev. Behav. Pediatr. – 2002. – Vol. 23. – P.127–132.

49.       Sakata I., Nakamura K., Yamazaki M. // Peptid. – 2002. – Vol. 23. – P. 531–536.

50.       Schaffer J.E. // Curr. Opin. Lipidol. – 2003. – Vol. 14. – P. 281–287.

51.       Scherer P.E., Williams S., Fogliano M. et al. // J. Biol. Chem. – 1995. – Vol. 270. – P. 26746–26749.  

52.       Seeley R.J., Yagaloff K.A., Fisher S.L. et al. // Nature. – 1997. – Vol. 390. – P. 349.

53.       Snyder E.E., Walts B., Perusse L. et al. // Obes. Res. – 2004. – Vol. 12. – P. 369–439.

54.       Speiser P.W., Rudolf M.C.J., Anhalt H. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. — Vol. 90. — P. 1871—1887.

55.       Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. // Nature. – 2001. – Vol. 409. – P. 307–312.

56.       St-Onge M.P., Keller K.L., Heymsfield S.B. // Amer. J. Clin. Nutr. — 2003. —Vol. 78. – P. 1068—1073.

57.       Sugino T., Yamaura J., Yamagishi M. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2002. — Vol. 298. – P. 785–788.

58.       Sun Y., Ahmed S., Smith R.G. // Molecul. Cell. Biol. – 2003. – Vol. 23. – P. 7973–7981.

59.       Troiano R.P. // New Engl. J. Med. – 2002. — Vol. 347. – P. 706–707.

60.       Tschop M., Smiley D.L., Heiman M.L. // Nature. – 2000. – Vol. 407. – P. 908–913.

61.       Tschop M., Wawarta R., Riepl R.L. et al. // J. Endocrinol. Invest. – 2001. – Vol. 24. — RC19–RC21.

62.       Ukkola O., Ravussin E., Jacobson P. et al. // Obes. Res. – 2002. – Vol. 10. – P. 782–791.

63.       Vaisse C., Clement K., Durand E. et al. // J. Clin. Invest. – 2000. – Vol. 106. – P. 253–262.

64.       Valsamakis G., McTernan P.G., Chetty R. et al. // Metabolism. – 2004. – Vol. 53. – P. 430–434.

65.       Wang H.J., Geller F., Dempfle A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. – Vol. 89. –P. 157–162.

66.       Wechsler J.G. Adipositas: Ursachen und Therapie. – Blackwell Verlag GmbH, Berlin, Wien, 2003.

67.       Wilson N., Quigley R., Mansoor O. // J. Public. Health. — 1999. —Vol. 23. – P. 647–650.

68.       Wren A.M., Small C.J., Ward H.L. et al. // Endocrinol. – 2000. – Vol. 141. – P. 4325—4328.

69.       Wren A.M., Small C.J., Abbott C.R. et al. // Diabet. – 2001. – Vol. 50. – P. 2540–2547.

70.       Wren A.M., Seal L.J., Cohen M.A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. – Vol. 86. – P. 5992.