Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) характеризуется увеличением числа миелодных клеток в костном мозге и нарушением их созревания, что, как правило, приводит к недостаточности гемопоэза в виде гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии. Заболеваемость ОМЛ составляет в среднем 2,4 на 100 000 населения в год, с медианой возраста пациентов 60—65 лет. При проведении программной терапии у 70—80% больных ОМЛ удается добиться ремиссии. Однако долговременная выживаемость, проанализированная Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), у 3000 взрослых, больных ОМЛ, составила только 22% [1].

Больные ОМЛ имеют различный риск рецидива заболевания. Диагноз ОМЛ объединяет целый ряд заболеваний, отличающихся друг от друга уникальными цитогенетическими перестройками, которые помогают определить наиболее адекватное лечение в каждом конкретном случае. Установлено, что цитогенетические маркеры являются наиболее значимыми прогностическими факторами при ОМЛ [7, 16]. Больные ОМЛ с транслокацией t(15, 17), t(8, 21) или инверсией 16-й хромосомы имеют благоприятный прогноз с вероятностью рецидива заболевания около 30%, больные ОМЛ со множественными хромосомными абберациями или нарушениями в хромосоме 5/7/3(q-) относятся к группе высокого риска, и вероятность рецидива заболевания у них составляет 75% [7, 21]. Большинство больных ОМЛ относятся к группе стандартного риска с вероятностью 5-летней общей выживаемости (ОВ) около 40% [7, 21].

Серией исследований, проведенных за последние 30 лет, для индукции ремиссии ОМЛ рекомендован протокол «7+3», который состоит из двух препаратов — цитарабина (7 дней по 100 мг/м²) и даунорубицина (3 дня по 45/м²). С целью повышения эффективности лечения были предложены различные режимы с интенсификацией доз лекарственных средств в фазе индукции ремиссии. Показано, что повышение дозы цитарабина до 500 мг/м² не приводило к увеличению процента ремиссий у больных ОМЛ [15]. В большом клиническом исследовании (n=665), проведенном Southwest Oncology Group (SWOG), авторы сравнили индукционную терапию ОМЛ, примененную в стандартных дозах, с назначением высокодозного цитарабина (HiDAC). Цитарабин в дозе 2 г/м² вводили каждые 12 ч в течение 6 дней и назначали 45 мг/м² даунорубицина. Частота ремиссии в протоколах HiDAC была не выше, чем в группе стандартных режимов индукции, не увеличивалась также ОВ больных, однако токсичность в протоколах с HiDAC была значительно более выраженной [4, 15]. С целью повышения эффективности терапии группа ALSG (Australian Leukemia Study Group) предложила дополнительное введение этопозида в дозе 75 мг/м², что, однако, не привело к повышению процента выхода в ремиссию и увеличению ОВ больных ОМЛ [3]. Тем не менее в 1998 г. ALSG сообщила о сравнении эффективности двух режимов HiDAC+3+7 и 7+3+7, где в качестве третьего препарата использовали этопозид 75 мг/м² [2]. Средняя продолжительность ремиссии в группе с HiDAC составила 46 мес, в протоколе 7+3+7 — 12 мес (Р=0,0007). Для больных, достигших полной ремиссии, 5-летняя свободная от болезни выживаемость (СБВ) в группе с HiDAC составила 48% против 25% в группе больных, получившей 7+3+7 (Р=0,053).

Проведенные клинические исследования доказали, что интенсификация терапии в фазе консолидации ремиссии значительно улучшает результаты лечения больных ОМЛ. Группа CALGB (Cancer and Leukemia Group B) рандомизировала больных ОМЛ (n=596) в группы с различной дозой цитарабина в качестве постиндукционной терапии. Было показано, что применение цитарабина в дозе 18 г/м²/курс по сравнению с 2 г/м²/курс приводит к достоверному увеличению СБВ — 44% против 29% (Р=0,003) и ОВ — 52% против 40% (Р=0,02) [12].

Установлено, что интенсификация постиндукционной терапии является эффективным методом лечения больных ОМЛ моложе 60 лет. В качестве консолидации ремиссии используются интенсивная химиотерапия (ИХ), трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и аллогенная ТГСК. Для оценки эффективности данных методов постиндукционной терапии были проведены многочисленные клинические исследования.

Результаты исследований группы EORTC/GIMEMA AML (1986—1991)

European Organization for Research and Treatment Cancer (EORTC) совместно с Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto (GIMEMA) провела серию рандомизированных исследований по изучению эффективности консолидационной терапии у больных ОМЛ. Была изучена эффективность лечения больных ОМЛ 10—45 лет, достигших полной ремиссии (ПР) после 1 или 2 курсов индукционной терапии (6 г/м²/курс цитарабин+амсакрин). Больные, имевшие совместимого близкородственного донора, были подвергнуты аллогенной ТГСК, остальные рандомизированы в группы с аутологичной ТГСК или ИХ (цитарабин 16 г/м²/курс+даунорубицин). По завершении исследований не было получено достоверных различий в выживаемости в группах больных после аллогенной ТГСК, ИХ и аутологичной ТГСК (4-летняя ОВ при аллогенной ТГСК составила 59%, при аутологичной ТГСК — 56%, при ИХ — 46%) [22]. Однако в группах больных с аллогенной ТГСК и аутологичной ТГСК было отмечено снижение частоты возврата болезни по сравнению с группой пациентов, получивших ИХ, и соответственно повышение СБВ (4-летняя СБВ для аллогенной ТГСК составила 46%, для аутологичной ТГСК — 48%, для ИХ — 30%). Данное исследование показало преимущество ВХТ с последующей трансплантацией ГСК перед ИХ.

Результаты исследований группы EORTC/GIMEMA AML (1993—1999)

Основываясь на данных предыдущих исследований, которые выявили преимущество аллогенной и аутологичной трансплантации в постиндукционном периоде перед ИХ у больных с ОМЛ, EORTC/GIMEMA провели еще одну серию экспериментов с целью сравнения эффективности аллогенной и аутологичной ТГСК при этой патологии. Больные ОМЛ, достигшие ПР и имевшие совместимого близкородственного донора, подвергались аллогенной ТГСК, при отсутствии такового — аутологичной ТГСК. Соотношение больных в исследуемых группах было примерно 1:1. Проведенный анализ показал, что при аллогенной трансплантации частота рецидива была достоверно ниже (31,2% против 52,9%, Р=0,0001; с улучшением СБВ — соответственно 51,4% против 41,2%, Р=0,046). Особенно эффективной оказалась аллогенная ТГСК у больных с высоким риском рецидива болезни (4-летняя СБВ — 43,8% против 19%, ОВ — 50,4% против 27,7%) [17].

Исследование группы GOELAM

Groupe Ouest Est Leucemies Aigues Myeloblastiques (GOELAM) провела исследование, в котором больным ОМЛ моложе 40 лет, достигшим ПР после курса индукционной терапии и имевшим совместимого близкородственного донора, выполнялась аллогенная ТГСК. Остальные больные в качестве консолидации получали один курс высокодозного цитарабина+антрациклин. На этой стадии исследования больные были рандомизированы в группы, в одной из которых пациенты подвергались аутологичной ТГСК, в другой были пролечены вторым курсом ИХ, содержащим амсакрин и этопозид. Достоверных различий в ОВ и СБВ в трех сравниваемых группах не было. Однако летальность, связанная с лечением, в группе аллогенной ТГСК составила 22% [8].

Исследование MRC AML 10

C 1988 по 1996 г. группой MRC (Medical Research Council) проведено исследование по изучению эффективности терапии больных ОМЛ (n=1966). На первом этапе пациенты получили 4 курса СХТ. У больных, имевших близкородственного донора, проводилась аллогенная ТГСК (n=419), остальные пациенты были рандомизированы в группы. В одной из них больные подвергались аутологичной ТГСК (n=190), а в другой не получали больше никакой противоопухолевой терапии (n=191). Анализ полученных результатов показал высокую летальность, связанную с проведением трансплантации, в группе больных с аллогенной ТГСК (19%) по сравнению с группой, получившей аутологичную ТГСК (9%) (P<0,001). Риск рецидива заболевания (РР) был достоверно ниже, а СБВ достоверно выше в группе аллогенной ТГСК по сравнению с больными, не имевшими совместимого донора (РР 36% против 52%, Р=0,0001; СБВ 50% против 42%, Р=0,001). Тем не менее группа больных после аллогенной ТГСК не имела преимуществ в долговременной ОВ перед остальными больными (7-летняя ОВ 56% при аллогенной ТГСК и 50% — остальные больные; Р=0,1) [5].

В группе больных, подвергшихся аутологичной ТГСК, имелось достоверное снижение РР (35% против 58%; Р=0,007) и увеличение СБВ (54% против 40%; Р=0,04) по сравнению с группой больных, не получавших дальнейшего противолейкозного лечения. Однако показатели ОВ в этих группах не имели достоверных различий, что связано с более высокой летальностью в группе аутологичной ТГСК [5].

Исследование MRC AML 12

В исследовании MRC AML 12, продолжающемся в настоящее время, больные ОМЛ были рандомизированы в группы, где в качестве первой линии терапии пациенты получали курс МАЕ (митоксантрон, цитарабин, этопозид) против ADE (цитарабин, даунорубицин, этопозид), а после 1998 г. — S-DAT (даунорубицин, цитарабин 100 мг/м², тиогуанин) против H-DAT (даунорубицин, цитарабин 200 мг/м², тиогуанин). На втором этапе лечения все больные были рандомизированы в группы: 4 курса химиотерапии, 5 курсов химиотерапии, аллогенная ТГСК, аутологичная ТГСК. Известны только предварительные результаты данного исследования. В группе аллогенной ТГСК РР ниже, чем в остальных группах, однако достоверных различий в выживаемости больных ни в одной из сравниваемых групп пока не получено [20].

Международное исследование SWOG, CALGB, ECOG

В международном исследовании SWOG (Southwestern Oncology Group), CALGB, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) проведено сравнение эффективности ИХ, аутологичной ТГСК, аллогенной ТГСК у больных ОМЛ, достигших первой ремиссии. Больные, имевшие совместимого близкородственного донора, подвергались аллогенной ТГСК, остальные были рандомизированы в группы: аутологичная ТГСК после «очистки» трансплантата от опухолевых клеток против одного курса высокодозного цитарабина [6]. Аллогенная ТГСК сопровождалась лучшим антилейкемическим эффектом с более низким РР (29% против 48% при аутологичной ТГСК и 61% при ИХ). Однако низкий РР при аллогенной ТГСК сопровождался высокой летальностью, связанной с лечением (25% против 14% при аутологичной ТГСК и 3% при ИХ). Достоверных различий в долговременной выживаемости в исследуемых группах получено не было [6].

Оценивая роль аутологичной ТГСК при ОМЛ в первой ремиссии, многие авторы отмечают достоверное снижение РР и улучшение СБВ при аутологичной ТГСК по сравнению с ИХ [9, 11, 14]. Отдаленные результаты применения аутологичной ТГСК во многом зависят от снижения летальности, связанной с проведением процедуры, и различаются в зависимости от прогностических факторов, имеющихся у больного. Так, Ch. Linker et al. в исследовании, проведенном с включением 133 больных ОМЛ в первой ремиссии, использовали в качестве консолидации курс высокодозного цитарабина (2000 мг/м² 2 раза в день 4 дня) с этопозидом (40 мг/кг), после чего проводили сбор стволовых клеток крови (СКК). На втором этапе больные получили курс высокодозной химиотерапии (бусульфан 16 мг/кг и этопозид 60 мг/кг) с последующей трансплантацией аутологичных СКК. Летальность, связанная с высокодозным цитарабином, составила 1,5%, с аутологичной ТГСК — 1,5%. При среднем периоде наблюдения 4 года СБВ достигла 72% у больных с благоприятным прогнозом, 52% — у больных, имеющих стандартный риск, 0% — у больных с неблагоприятным прогнозом [13].

Трансплантация аллогенных ГСК при ОМЛ

Результаты исследований по эффективности аллогенной ТГСК при ОМЛ противоречивы. К настоящему времени не выявлено преимуществ в выживаемости при аллогенной ТГСК по сравнению с аутологичной ТГСК для больных ОМЛ в первой ПР, имеющих благоприятные прогностические факторы [5, 8, 17, 22]. В случае стандартного риска у больных ОМЛ группы MRC AML и EORTC/GIMEMA AML сообщили о снижении РР и повышении СБВ при аллогенной ТГСК, однако увеличения ОВ при этом не отмечено [5, 17]. Группа EORTC/GIMEMA AML представила данные о том, что проведение аллогенной ТГСК наиболее эффективно у больных ОМЛ, имеющих неблагоприятные цитогенетические критерии [17]. Однако группа MRC AML не выявила преимуществ аллогенной ТГСК у больных ОМЛ, имеющих неблагоприятные прогностические критерии [5]. Остается нерешенным вопрос о применении аллогенной ТГСК от неродственного донора у больных ОМЛ во второй и последующих ПР. Продолжаются исследования по изучению эффективности данного подхода к лечению ОМЛ.

Трансплантация аутологичных ГСК при ОМЛ

Необходимо ли проведение аутологичной ТГСК всем больным ОМЛ, находящимся в первой ПР, или же части пациентов показана ИХ? Выполненные к настоящему времени клинические исследования продемонстрировали, что аутологичная ТГСК уменьшает РР, а следовательно, отражает преимущество данного метода лечения в достижении противолейкемического эффекта перед ИХ. Однако высокая летальность (в среднем около 12%), связанная с проведением трансплантации, нивелирует это преимущество [5, 8, 17, 20, 22]. Снижение трансплантат-зависимой летальности является одной из главных задач в достижении большей эффективности аутологичной ТГСК в лечении ОМЛ.

Аутологичная ТГСК занимает важное место в терапии больных ОМЛ во второй и более поздней ПР, позволяя достигнуть долговременной СБВ от 20 до 50% [10, 13, 18, 22]. C. Linker et al. сообщили о 55%-ной 5-летней СБВ у больных ОМЛ во второй или более поздней ПР после лечения высокодозным цитарабином и этопозидом с последующей аутологичной ТГСК [10].

Таким образом, анализируя опубликованные результаты лечения ОМЛ, можно отметить, что стандартная схема «7+3» остается предпочтительным режимом на стадии индукции ремиссии (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза). На стадии консолидации ремиссии наиболее эффективными являются ИХ, аутологичная и аллогенная ТГСК. При наличии близкородственного донора аллогенная ТГСК рекомендуется больным, имеющим неблагоприятные цитогенетические прогностические факторы. В группе больных стандартного риска и имеющих благоприятный прогноз вопрос о преимуществе ИХ, аутологичной и аллогенной ТГСК остается еще нерешенным и требует дополнительных исследований.

Литература 

1.      Appelbaum F. R., Rowe J. M. et al. // Acute Myeloid Leukemia Hematology. — 2001. — P. 62—81.

2.      Bishop J.F., Matthews J.P., Young G.A.R. et al. // Leuk. Lymph. — 1998. — V. 28. — P. 315.

3.      Bishop J.S., Lowenthal R.M., Joshua D. et al. // Blood. — 1990. — V. 75. —P. 27.

4.      Bishop J.S., Matthews J.P., Young G.A. et al. // Blood. — 1996. — V. 87. — P. 1710.

5.      Burnett A.K., Wheatley K., Goldstone A.H. et al. // Brit. J. Haematol. — 2002. — V. 118. — P. 385—400.

6.      Cassileth P.A., Harrington D.P., Appelbaum F.R. et al. // New Engl. J. Med. — 1998. — V. 339. — P. 1649—1656.

7.      Grimwade D., Walker H., Oliver F. et al. // Blood. — 1998. — V. 92. — P. 2322—2333.

8.      Harousseau J.L., Cahn J.Y., Pignon B. et al. // Blood. — 1997. — V. 90. — P. 2978—2986.

9.      Korbling M., Fliedner T.M., Holle R. et al. // Bone Marrow Transplant. — 1991. — V. 7. — P. 343—349.

10.     Linker C.A., Damon L.E., Ries C.A. et al. // Bone Marrow Transplant. — 2002. — V. 29. — P. 297—301.

11.     Martin C., Torres A., Leon A. et al. // Bone Marrow Transplant. — 1998. — V. 21. — P. 375—382.

12.     Mayer R.J., Davis R.B., Schiffer C.A. et al. // New Engl. J. Med. — 1994. — V. 331. — P. 896—903.

13.     Meloni G., Vignetti M., Avvisati G. et al. // Bone Marrow Transplant. — 1996. — V. 18. — P. 693—698.

14.     Sanz M.A., de la Rubia J., Sanz G.F. et al. // J. Clin. Oncol. — 1993. — V. 11. — P. 1661—1667.

15.     Schiller G., Gajewski J., Nimer S. et al. // Brit. J. Haematol. — 1992. — V. 81. — P. 170.

16.     Slovak M.L., Kopecky K.J., Cassileth P.A. et al. // Blood. — 2000. — V. 96. — P. 4075—4083.

17.     Suciu S., Zittoun R., Mandelli F. et al. // Blood. — 2001. — V. 98. — P. 481a.

18.     Tomas F., Gomez-Garcia de Soria V., Lopez-Lorenzo J.L. et al. // Bone Marrow Transplant. — 1996. — V. 17. — P. 979—984.

19.     Weick J.K., Kopecky K.J., Appelbaum F.R. et al. // Blood. — 1996. — V.88. — P. 2841.

20.     Wheatley K., Burnett A.K., Gibson B. et al. // Haematol. J. — 2002. — V. 3 (Suppl. 1). — P. 159.