Гипертермическая онкология представляет собой относительно новое, бурно развивающееся в последние 20—25 лет направление в лечении злокачественных новообразований, связанное с применением высокой температуры (40—43°С при общем воздействии и/или 42—47°С при локальном) для повышения эффективности комбинированной или комплексной терапии больных.

В современной клинической онкологии, как справедливо отмечает один из ведущих онкологов СНГ В.И. Чиссов [21], утверждается тенденция к комплексному использованию широкого арсенала физических методов воздействия практически на всех этапах радикального и паллиативного лечения онкологических больных с целью повышения его эффективности, улучшения функциональной и социально-трудовой реабилитации, причем данное направление имеет широкие перспективы и будет активно развиваться в ближайшее десятилетие.

С этих позиций большой научный и практический интерес вызывает многокомпонентное лечение. Под этим термином понимают комплексную терапию, дополненную применением средств и способов, существенно модифицирующих чувствительность злокачественных опухолей к химио- и радиотерапевтическим воздействиям. В отличие от комплексной терапии в общепринятом ее понимании, многокомпонентная терапия может быть использована у больных, перенесших не только радикальную операцию (или облучение по радикальной программе) по поводу далеко зашедших злокачественных новообразований, но и паллиативные, в частности циторедуктивные, хирургические вмешательства, а также у пациентов, у которых хирургическая операция не производится. В рамках многокомпонентной терапии хирургические операции, в том числе повторные, могут предприниматься как на первом, так и на последующих этапах лечебной программы.

В качестве модификаторов, избирательно усиливающих чувствительность опухолевых клеток к лекарственной и/или лучевой терапии, используются различные физико-химические воздействия: гипербарическая оксигенация, перекиси, локальная и общая гипоксия, электрон-акцепторные соединения, вещества, синхронизирующие клеточный цикл, искусственная гипергликемия, локальная и общая гипертермия и др.

Наиболее реальным, перспективным и получающим все более широкое применение является гипертермический метод, причем активно ведется поиск оптимальной химио-, радио- и термосенсибилизации злокачественных опухолей [15, 18, 21].

В историческом плане выделяют три периода развития гипертермии в онкологии: первый, относящийся в основном ко второй половине XIX столетия, характеризуется эмпирическим подходом к использованию тепловых процедур для лечения рака; второй, охватывающий первые шесть десятилетий прошлого столетия и представленный многочисленными попытками научного обоснования применения высоких температур в экспериментальной и клинической онкологии; третий, начавшийся в 60—70-х годах XX столетия, является этапом углубленного изучения гипертермии применительно к онкологии и использования ее в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований [1—3, 11, 12].

В настоящее время известно, что принципиальной основой для включения таких физико-химических воздействий, как искусственная гипертермия и гипергликемия, в программы мультимодального лечения онкологических больных является использование морфофункциональных особенностей опухолей, отличающих их от гомологичных нормальных тканей по ряду весьма важных взаимосвязанных физиологических и биохимических параметров: несостоятельность кровоснабжения, особенно микроциркуляции, степень оксигенации, способность к гликолизу, уровни рН [22]. Доказано, что в результате воздействия строго дозируемых режимов искусственной гипертермии и гипергликемии создается возможность управления указанными морфофункциональными параметрами опухолевых и нормальных тканей. В результате расширяется терапевтический интервал и, в конечном счете, реализуется на практике концепция избирательного усиления чувствительности опухоли к лекарственным, лучевым и термическим воздействиям. Вследствие сниженного (особенно в гипоксических зонах) объемного кровотока опухоли могут перегреваться по крайней мере на 1—2°С больше, чем окружающие нормальные ткани, при этом усиливаются их тепловое повреждение и эффект последующего облучения [4].

На I Всесоюзном симпозиуме по гипертермии, состоявшемся в Москве в 1986 г. [9], было констатировано, что есть все основания считать гипертермию надежным средством повышения эффективности лекарственных и лучевых методов лечения злокачественных новообразований. В резолюции симпозиума указывалось, что клинический опыт подтвердил радиобиологические предпосылки использования гипертермии, прежде всего при лучевой терапии радиорезистентных и рецидивных форм злокачественных опухолей. Такие опухоли из-за наличия обширных зон неполноценного кровоснабжения содержат большое число гипоксических клеток, радиационная инактивация которых невозможна, так как требуется подведение ионизирующих излучений в дозах, значительно превышающих толерантность нормальных тканей. Из-за плохого кровоснабжения в эти зоны затруднена доставка химиотерапевтических препаратов. В то же время гипоксические клетки наиболее термочувствительны, благодаря чему при сочетанном применении гипертермии и ионизирующих излучений (терморадиотерапия) и лекарственных препаратов (термохимиотерапия) наблюдается существенное (в два раза и более) увеличение частоты полной и частичной (> 50%) регрессии опухолей. Экспериментальные данные, приведенные на симпозиуме, подтвердили, что имеется реальная возможность дальнейшего усиления избирательности противоопухолевого действия гипертермии путем искусственного снижения рН и ингибирования кровотока в опухолях. Это способствует, в свою очередь, дополнительному повышению термочувствительности опухолевых клеток и не сказывается на термочувствительности нормальных тканей.

Научные положения, сформулированные на симпозиуме, оказались надежной фундаментальной основой для дальнейшего развития гипертермии.

Белорусской науке принадлежит приоритетное место в становлении гипертермической онкологии [7, 8]. В научно-исследовательском институте онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова первые исследования многочисленных медико-технических, экспериментальных и клинических аспектов гипертермической онкологии были проведены еще в 1968 г. под руководством академиков Н.Е. Савченко и Н.Н. Александрова и успешно продолжаются до сих пор [17—19]. Работа белорусских ученых, безусловно, стимулировала интенсивное развитие гипертермической онкологии в бывшем СССР и во всем мире. За последние 25 лет состоялось уже в общей сложности двадцать семь международных симпозиумов и конгрессов, посвященных гипертермической онкологии, что свидетельствует о высокой актуальности проблемы. Ряд важнейших ее аспектов обсуждался на I и II съездах онкологов стран СНГ (Москва, 1996; Киев, 2000), а также на 18-м Международном противораковом конгрессе в Осло в 2002 г. [28]. На этих форумах были представлены данные о применении гипертермического метода при комбинированном и комплексном лечении меланомы кожи, сарком мягких тканей и костей, рака молочной железы, легкого, пищевода, прямой кишки, почки, мочевого пузыря, простаты, матки, яичников, желчного пузыря, поджелудочной железы.

На 24-м Международном конгрессе по клинической гипертермии, состоявшемся в 2001 г. в Италии [29], были рассмотрены и обсуждены различные аспекты искусственной гипертермии: микроволновая гипертермия (поверхностно расположенные опухоли); радиочастотная гипертермия (глубоко расположенные опухоли); общая гипертермия; гипертермия и термотерапия в урологии; гипертермия в реабилитации; гипертермия при отеках; гипертермия в гинекологии; интраоперационная гипертермия; гипертермия и СПИД; гипертермия и фармакология; иммунологические аспекты гипертермии и апо-птоз; гипертермия в лечении опухолей мозга; экспериментальная гипертермия; электрохимиотерапия опухолей.

Другими словами, гипертермический метод все шире интегрируется в онкологию, причем в настоящее время интерес к нему существенно возрос благодаря тщательному критическому анализу результатов и нескольким рандомизированным исследованиям, показавшим значительное увеличение показателей эффективности лечения при включении гипертермии в соответствующие лечебные программы и при условии соблюдения достаточного температурно-экспозиционного режима в опухоли во время гипертермической процедуры [32]. В ряде российских и зарубежных центров завершены I и II фазы, а в некоторых — III фаза клинических исследований [6].

Не вызывает сомнений, что гипертермия в самостоятельном виде оказывает противоопухолевое действие только в 12—13% случаев [6,32]. Лишь сочетание ее с лучевой и/или химиотерапией способствует существенному повышению эффективности лечения. Так, используемые в различных онкологических центрах мира методики, схемы и программы гипертерморадио-, гипертермохимио- и гипертерморадиохимиотерапии позволяют в полтора—два раза повысить эффективность лечения некоторых злокачественных новообразований, в том числе на 10—25% (по данным различных авторов) увеличить 3—5-летнюю выживаемость больных с химио- и радиорезистентными формами заболеваний.

Несмотря на достигнутый прогресс в клиническом использовании гипертермического метода, ряд принципиальных вопросов, касающихся, в частности, разработки оптимальных лечебных программ и совершенной медико-технической базы для проведения и высокотехнологичного, точного мониторинга сеанса лечения, в том числе термометрического контроля, нуждается в углубленном изучении. В настоящее время в ведущих онкологических учреждениях мира по-прежнему актуальны следующие основные тенденции развития гипертермической онкологии:

·              физико-техническое обеспечение методов гипертермии: создание новой аппаратуры и разработка оптимальных методик локальной и общей гипертермии, позволяющих осуществлять адекватное гипертермическое воздействие с точной термометрией при любом расположении опухолей;

·              разработка прогрессивных методик терморадио-, термохимио- и терморадиохимиотерапии, в том числе в комбинации с хирургическими вмешательствами и биотерапевтическими воздействиями;

·              разработка способов, повышающих устойчивость организма к гипертермии и снижающих токсическое действие специфического противоопухолевого лечения;

·              разработка оптимальной лечебной программы для конкретной нозологической формы опухоли в рамках многокомпонентной терапии.

Характер и степень повреждающего сенсибилизирующего действия гипертермии на опухоль зависят от ряда факторов, в частности от температурно-экспозиционного режима («дозы тепла»), метода гипертермического воздействия, применения медикаментозных средств, регулирующих и оптимизирующих противоопухолевый эффект гипертермии. Искусственная гипертермия, особенно системная, относится к разряду высокоинтенсивных физиотерапевтических воздействий, сопровождающихся существенной мобилизацией энергетических ресурсов и пластических резервов организма [14].

В настоящее время известны следующие виды и методы гипертермии:

·        Локальная:

— неинвазивная (дистанционная, контактная), осуществляемая горячими источниками (вода, воздух, парафин и др.), микроволнами (433 МГц, 460 МГц, 915 МГц, 2450 МГц), радиочастотными (5—150 МГц), ультразвуковыми, световыми (лазер, инфракрасные источники) излучениями;

— инвазивная (внутритканевая), осуществляемая электрическими иглами, ферромагнетиками, микроволнами, ультразвуком и др.;

— внутриполостная, осуществляемая перфузией, антеннами-тубусами, излучающими электромагнитные волны микроволнового и радиочастотного диапазона.

·        Регионарная, осуществляемая экстракорпоральной перфузией, токами ультра- и высокой частоты с широкоформатными антеннами-излучателями.

·        Общая, осуществляемая горячими источниками (ванны, водоструйные установки, скафандры, обертывание парафином, инфракрасные излучения), экстракорпоральной перфузией, электромагнитными волнами высокочастотного (13,56 МГц) диапазона.

·        Комбинированная и сочетанная гипертермия, когда соответственно в последовательном и сочетанном порядке используют локальную и общую гипертермию.

Локальная гипертермия в форме терморадио-, термохимио- и терморадиохимиотерапии применяется в самостоятельном виде или в плане неоадъювантной и адъювантной терапии. Подавляющее большинство исследований посвящено именно локальной терапии. Проведены серьезные рандомизированные исследования при различных опухолях, причем получены хорошие результаты: так, по критерию полной регрессии опухоли эффективность термолучевой терапии в полтора—два раза превысила таковую при одной только лучевой терапии [6]. В рандомизированном исследовании, посвященном лечению неметастатической III стадии меланомы, оказалось, что 5-летняя выживаемость составила 57,2% при облучении с хирургическим вмешательством и 72,1% — при термолучевом лечении с хирургической операцией [16]. Трехлетняя выживаемость при раке мочевого пузыря составила соответственно 94% и 67% в группах с терморадиотерапией и хирургическим вмешательством и с такой же программой лечения, но без гипертермии [27]. При раке прямой кишки 5-летняя выживаемость оказалась равной 36% в группе больных, лечившихся терморадиотерапией с операцией, и 7% — при таком же лечении, но без гипертермической компоненты [23]. Трехлетняя выживаемость больных раком пищевода составила 42% при термолучевом и 24% — при только лучевом лечении [33]. Другие исследователи сообщили о 71,9% пятилетней выживаемости больных раком прямой кишки при предоперационной терморадиотерапии и о 55% — при комбинированном лечении без гипертермии [20].

Больные с метастатическим поражением лимфоузлов шейки матки были рандомизированы: одна группа получала лучевую терапию 64—70 Гр, другая — такую же терапию с гипертермией дважды в неделю. Полный ответ опухоли во второй группе улучшился с 41 до 83%, 5-летний безрецидивный период увеличился с 24 до 69% [30—32].

Вместе с тем в проблеме клинического применения локальной гипертермии имеются нерешенные вопросы. В первую очередь это касается полноценного нагрева всего объема опухоли и адекватного температурного контроля. Опыт показал, что выбор указанных выше частот электромагнитных полей, аппарата для проведения гипертермии, типа и размера излучателей должен осуществляться с учетом нозологической формы, вида и консистенции опухолей, их величины, конфигурации, глубины расположения, локализации, состояния окружающих опухоль нормальных тканей. Установлено, что при поверхностно расположенных опухолях до 2—3 см по высоте или глубине распространения для проведения локальной гипертермии следует использовать электромагнитное поле с частотой 2450 МГц, при толщине опухоли 3—4 см — 915 МГц, при толщине 5—8 см — 460 или 433 МГц [3,10]. При больших по объему и глубоко расположенных опухолях, локализующихся под кожей, в мышцах, сухожилиях, костях, внутренних органах, для локальной гипертермии целесообразно применение электромагнитных полей ультравысокочастотного (40,68 МГц) или высокочастотного (13,56 МГц) диапазона. Энергия электромагнитного поля ультравысокой частоты проникает в ткани на большую глубину и незначительно поглощается поверхностно расположенными тканями [13].

Эти и другие вопросы электромагнитного нагрева, безусловно, требуют глубокого изучения. Тем не менее гипертермический метод в локальной модификации его использования сегодня уже не представляет существенных трудностей и используется в ряде онкологических учреждений практического профиля.

Что касается общей (системной) и особенно сочетанной или комбинированной гипертермии, то эти методики гипертермического воздействия пока остаются уделом немногочисленных онкологических клиник. Дело в том, что общая гипертермия, в отличие от локальной, сопряжена с созданием в организме временных патофизиологических и патобиохимических сдвигов, близких к экстремальным. Клиники должны иметь соответствующих специалистов, в совершенстве владеющих методиками и аппаратурой, позволяющей четко управлять искусственными гипертермическими и гипергликемическими состояниями и обеспечивать их безусловную безопасность, а также строгий учет показаний и противопоказаний к проведению общих и сочетанных гипертермических процедур. Между тем в применении этих вариантов искусственной управляемой гипертермии скрыты немалые резервы, в частности при многокомпонентном лечении больных с далеко зашедшими злокачественными новообразованиями (первичные местнораспространенные, рецидивные и/или метастатические опухоли), а также с локализованными, но крайне неблагоприятными формами заболевания.

Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова располагает 30-летним опытом применения гипертермии, в том числе более 4 тыс. общих и сочетанных процедур водоструйным или электромагнитным способами при многокомпонентном лечении больных с далеко зашедшими и генерализованными формами меланом, сарком мягких тканей, рака почки, печени, легкого, молочной железы, яичка, ретроперитонеальных сарком и др. В качестве устройств для общей гипертермии использовались системы «Пигмент», «Птичь» (Минск), «Эмона», «Яхта-5» (Фрязино, РФ). В реализации лечебных программ при ряде нозологических форм опухолей использовались хирургические вмешательства, в том числе циторедуктивные. Вид химиотерапевтических препаратов зависел от гистологического типа опухоли, степени ее дифференцировки; дозы химиотерапевтических средств были в два-три раза ниже курсовых.

Показаниями к использованию многокомпонентного лечения являются: 1) далеко зашедшие и генерализованные формы злокачественных опухолей, при которых традиционные методы лечения неэффективны или представляются заведомо бесперспективными; 2) наличие состояний и факторов, ухудшающих прогноз заболевания; 3) неоперабельные формы опухолей с целью их перевода в результате регрессии в резектабельное состояние; 4) нерадикальные или условно радикальные хирургические вмешательства; 5) новообразования, при которых в процессе лечения развилась устойчивость к цитостатической терапии (химио- и радиорезистентные опухоли).

На лечение с применением различных вариантов общей гипертермии могут быть взяты больные со следующими нозологическими формами злокачественных опухолей: 1) саркомы мягких тканей (III и IV стадии, рецидивы и метастазы после ранее проведенного радикального лечения); 2) меланомы кожи (стадия III метастатическая, стадия IV, рецидивы и метастазы после ранее проведенного радикального лечения); 3) саркомы костей (стадии IIБ, IVА, IVБ, рецидивы и метастазы после проведенного ранее радикального лечения); 4) почечно-клеточный рак (при местно-регионарном распространении процесса, при наличии отдаленных метастазов, а также больные, отнесенные к прогностически неблагоприятной группе); 5) нерезектабельные формы первичных и метастатических злокачественных опухолей печени; 6) рак молочной железы (с отдаленными метастазами); 7) мелкоклеточный рак легкого (распространенный) и некоторые другие нозологические формы опухолей.

Морфологическая верификация диагноза и точная анатомо-топографическая характеристика распространенности опухолевого процесса обязательны.

Противопоказаниями считаются: 1) тяжелое общее состояние больного (выше II степени по шкале ВОЗ или 70% по шкале Karnofski); 2) кахексия; 3) активная форма туберкулеза; 4) сахарный диабет; 5) наличие сопутствующих заболеваний с явлениями декомпенсации сердечно-сосудистой системы и значительными нарушениями функции печени, почек, надпочечников; 6) сопутствующие заболевания, при которых достаточно высок риск кровотечения во время или после лечения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, язвенный колит и т.п.); 7) угроза обильного неконтролируемого кровотечения из опухоли и/или ее метастазов; 8) угроза развития перитонита из распадающихся опухолей, вовлекающих в процесс полые органы брюшной полости; 9) наличие общих противопоказаний к потенциально возможным в ходе лечебной программы хирургическим вмешательствам; 10) локализация опухоли в области головы и шеи; 11) анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Сравнительный анализ эффективности лечения по критерию пятилетней выживаемости в идентичных удовлетворительно сопоставимых группах больных меланомой, саркомами мягких тканей, почечно-клеточным раком (244 пациента — в основной, 267 — в контрольной группе) продемонстрировал, что в целом при использовании общей гипертермии в многокомпонентных программах лечения показатель пятилетней выживаемости оказался в 2,2 раза выше, чем в контрольной группе, в которой проводилось комплексное лечение без гипертермической-гипергликемической составляющих (39,4% против 17,2%). Не менее показательными (p<0,05) оказались сравнительные данные по критериям 10- и 15-летней выживаемости, в частности при меланоме кожи IV стадии (36 больных в основной и 41 — в контрольной группе), а также при первичных и рецидивных высокозлокачественных саркомах мягких тканей (139 больных в основной и 152 — в контрольной группе).

Возможности и резервы многокомпонентного лечения с использованием гипертермического метода далеко не исчерпаны. Существует ряд реальных путей и новых перспективных направлений совершенствования этого метода. К ним относятся:

·              Создание совершенных универсальных многофункциональных гипертермических систем, работающих в широком диапазоне частот электромагнитных волн и позволяющих, следовательно, обеспечить нужный температурно-экспозиционный режим в опухолях независимо от их локализации, объема и консистенции.

·              Комбинированное (последовательное) и/или сочетанное (одновременное) использование локальной и общей электромагнитной гипертермии [7,8].

·              Комбинированное применение общей гипертермии-гипергликемии и биотерапии (интерферон, интерлейкин-2 и др.).

·              Применение общей гипертермии (особенно сочетанного варианта) в комбинации с гемосорбцией на активированных углях, что позволяет снизить эндогенную опухолевую интоксикацию, уменьшить токсические реакции на противоопухолевые препараты и повысить чувствительность злокачественных новообразований к цитостатикам.

·              Сочетанное использование гипертермии с химиоэмболизацией артерий, кровоснабжающих опухоль.

·              Использование возможностей многокомпонентного лечения в рамках программ органосохранного и функционально-щадящего лечения онкологических больных [5].

Таким образом, теоретические, экспериментальные и клинические исследования убедительно свидетельствуют о том, что управляемая искусственная гипертермия с гипергликемией является мощным химио- и радиомодифицирующим фактором. Не вызывает сомнений целесообразность включения, в частности, общей гипертермии в программы многокомпонентного лечения онкологических больных с поздними формами злокачественных новообразований (при отсутствии жизненно важных противопоказаний). Оправдан и целесообразен поиск оптимальных программ многокомпонентного лечения злокачественных новообразований с использованием общей, комбинированной и сочетанной гипертермии.

Важное значение имеет разработка методов неинвазивной термометрии и соответствующих систем планирования гипертермических процедур, что, безусловно, расширит возможности и сферу применения адекватных гипертермических процедур [24—26, 34].

Литература 

1.       Александров Н.Н., Фрадкин С.З. Гипертермия-перекисление в комплексном лечении злокачественных новообразований.— М.: ВНИМИ, 1976.— 111с.

2.       Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей.— М.: Медицина, 1980.— 256 с.

3.       Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии.— Киев: Наукова думка, 1987.— 256 с.

4.       Коноплянников А.Г. // Физич. медицина.— 1991.— Т.1.— С.1—11.

5.      Курилович Н.Н. // Здравоохранение.— 2002.— №7.— С.46—48.

6.       Мардынский Ю.С., Курпешев О.К., Ткачев С.И. // V Российская онкологическая конференция.— М., 2001 //http: //www.rosoncoweb.ru. /library /5th-conf /47.htme.

7.       Пат. 1596 РБ, МПК6 А61 №5/02. Способ комплексного лечения распространенных и рецидивных форм злокачественных опухолей / С.З. Фрадкин, Э.А. Жаврид, Л.Я. Коврикова и др. (РБ).— №1916; Заявл. 12.05.1994; Опубл. 30.03.97.

8.       Пат. 1597 РБ, МПК6 А61 №5/02. Способ комплексного лечения распространенных форм злокачественных опухолей / С.З. Фрадкин, Л.Я. Коврикова, А.С. Мавричев и др. (РБ).— №2096; Заявл. 08.08.1994; Опубл. 30.03.97.

9.       Применение гипертермии в онкологии: I Всесоюз. симпоз.— М., 1986.— 161 с.

10.     Савченко Н.Е., Девятков Н.Д., Фрадкин С.З. и др. Локальная гипертермия в сочетании с облучением (терморадиотерапия) при комплексном лечении некоторых форм злокачественных опухолей: Метод. рекомендации.— Мн., 1986.— 36 с.

11.     Светицкий П.В. Применение тепла в лечении рака.— Ростов н/Д: Изд-во Ростовск. ун-та, 1992.— 104 с.

12.     Светицкий П.В. Использование тепла в лечении злокачественных опухолей. — Ростов н/Д: Эверест, 2001.— 160с.

13.     Техника и методики физиотерапевтических процедур (справочник) / Под ред. В.М. Боголюбова.— М.: Медицина, 1983.— 352 с.

14.     Улащик В.С. // Здравоохр. Беларуси.— 1994.— № 1.— С.51 — 56.

15.     Фрадкин С.З. // Здравоохранение.— 1995.— № 9.— С.6—9. 

16.     Фрадкин С.З., Жаврид Э.А., Залуцкий И.В. Комбинированное лечение больных меланомой кожи Т4N0M0 с использованием локальной электромагнитной гипертермии: Метод. рекомендации. — Мн., 1992. — 13 с.

17.     Фрадкин С.З., Залуцкий И.В., Курилович Н.Н. и др. Многокомпонентное лечение злокачественных опухолей с применением сочетанной (общей высокочастотной (13,56 МГц) и местной ультравысокочастотной (40,68 МГц) гипертермии: Инструкция по применению.— Мн.: ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2002.— 9 с. 

18.     Фрадкин С.З., Мавричев А.С. // Материалы юбилейной конференции, посвященной 40-летию НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова / Под ред. И.В. Залуцкого.— Мн.: ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2000.— С.14—26.