Основными задачами антиретровирусной терапии в настоящее время являются снижение уровня РНК ВИЧ в плазме и нормализация функции иммунной системы. При эффективной комбинированной антиретровирусной терапии в крови ВИЧ-инфицированных снижается уровень ВИЧ, при котором вирусная нагрузка либо уменьшается, либо не определяется. Если же вирусная нагрузка увеличивается, например в случае репликации резистентных штаммов ВИЧ, антиретровирусный режим следует изменить путем введения препаратов, которые остановят размножение резистентного вируса. Изменение режима антиретровирусной терапии, введение нового препарата в схему лечения должно сопровождаться тщательным определением вирусной нагрузки, поскольку именно уровень РНК в плазме позволяет оценить эффективность нового препарата или режима лечения. Правильный выбор первого антиретровирусного режима и адекватный подбор препаратов являются критическими в лечении ВИЧ-инфекции, так как именно первоначальный режим наиболее эффективен в отношении вируса.

Одним из подходов, который позволяет улучшить результаты лечения, является упрощение дозировок препаратов. Так, например, фирма «Agouron Pharmaceuticals, Inc» разработала препарат Вирасепт в таблетках по 625 мг, который позволяет снизить общее количество лекарств, необходимых на день при высокоактивной антиретровирусной терапии тремя препаратами. Идеальные антиретровирусные агенты должны улучшать и иммунологические показатели в отношении как сопротивляемости ВИЧ, так и снижения риска развития оппортунистических инфекций.

Важнейшей проблемой антиретровирусной терапии остается развитие устойчивости ВИЧ к препаратам. Частота резистентных штаммов вируса на популяционном уровне продолжает увеличиваться. На практике это означает, что ко всем использующимся в настоящее время классам соединений у вируса рано или поздно вырабатывается устойчивость. Так, по данным S. Little et al. [6], при изучении изолятов ВИЧ, выделенных от первично выявленных пациентов (n=389), не получавших ранее антиретровирусные препараты, более 8% имели резистентность к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, около 9% — к ингибиторам протеазы, свыше 14% — к одному или более классам препаратов, около 6% — ко всем классам препаратов (рисунок, см. бумажную версию журнала). В последние 2—3 года наблюдается стойкая тенденция к увеличению количества случаев выделения резистентных штаммов. Если такой ход событий не будет прерван новыми эффективными антиретровирусными режимами или новыми, более эффективными препаратами, снижения вирусной нагрузки в начале лечения вообще не произойдет. Количество пациентов с резистентными ко многим препаратам вариантами ВИЧ стремительно увеличивается. Эта популяция больных нуждается в новых антиретровирусных агентах, которые были бы активны против штаммов ВИЧ, резистентных к использующимся в настоящее время антиретровирусным соединениям. Поэтому продолжается интенсивный, целенаправленный поиск новых антиретровирусных препаратов, действующих на разные этапы репликативного цикла ВИЧ.

Специалисты фирмы «Roche» разработали препарат энфувиртид (Т-20) — представитель нового класса — ингибиторов слияния. Эффективность этого нового соединения в настоящее время уже подтверждена в нескольких клинических испытаниях. Препарат представляет собой пептид, который соответствует ключевому участку вирусного белка gp41. При взаимодействии с gp41 энфувиртид блокирует ВИЧ, тем самым предупреждая слияние вируса с мембраной клетки-мишени и, соответственно, проникновение его в СD4+ клетки. Это новый механизм действия, дающий определенные надежды на повышение эффективности, безопасности и снижение риска и/или скорости появления резистентных штаммов вируса. В отличие от энфувиртида применяемые в настоящее время антиретровирусные препараты прерывают репликативный цикл вируса, когда он уже находится внутри клетки.

Клинические исследования показали, что энфувиртид обладает низкой токсичностью [9]. Важно, что внеклеточный механизм действия энфувиртида снижает потенциал побочных системных явлений, так как количество препарата вне клетки незначительно. Поэтому он обладает громадным потенциалом для лечения ВИЧ-инфекции.

Энфувиртид оказался очень эффективным даже у пациентов, ранее принимавших антиретровирусные препараты. Быстрое и стабильное изменение вирусной нагрузки по сравнению с исходным уровнем при добавлении энфувиртида к обычным антиретровирусным препаратам наблюдали в испытании Т-20-205 в течение более чем 48 недель у большинства пациентов, принимавших участие в эксперименте [4]. Подобным образом в испытаниях Т-20-206, в которых участвовали ВИЧ-инфицированные, принимавшие ранее ингибиторы протеазы и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, но не принимавшие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, после добавления энфувиртида у 50% пациентов вирусная нагрузка достигала <50 копий в 1 мл также в течение 48 недель [5].

В 3-й фазе исследований (TORO 1) энфувиртид принимали ВИЧ-инфицированные пациенты, которые уже лечились и имели документально подтвержденную резистентность к препаратам всех трех классов антиретровирусных соединений. Больные были разбиты на две группы. Пациенты первой группы получали антиретровирусные препараты в оптимальном для них режиме и дополнительно энфувиртид (испытуемая группа), а пациенты второй группы (контроль) находились только на оптимальной антиретровирусной терапии. Как показали результаты исследований, у пациентов, которые получали энфувиртид как часть комбинированного режима, уровень вирусной нагрузки снижался в среднем на 1,697 log10 копий в 1 мл от исходного значения, в то время как в контрольной группе — только на 0,763 log10 копий в 1 мл. Разница в величине снижения уровня ВИЧ между группами достигала 0,934 log10 копий в 1 мл.

В исследовании TORO 2 (проведено в Европе и Австралии) у пациентов, которые получали энфувиртид как часть комбинированного режима, вирусная нагрузка снижалась на 1,43 log10 копий в 1 мл в сравнении с 0,65 log10 копий в 1 мл в контрольной группе. Разница в снижении уровня ВИЧ в плазме между двумя группами составила 0,78 log10 копий в 1 мл.

Известно, что токсичность большинства антиретровирусных препаратов является результатом их интерференции с внутриклеточными физиологическими процессами или результатом взаимодействия с клеточными рецепторами. Как было показано в работе [4], энфувиртид не аккумулируется внутри клетки и взаимодействует специфически с gp41 ВИЧ-1. Кроме того, он не вызывает побочных эффектов, наблюдаемых при применении других антиретровирусных препаратов, и не способствует их обострению. Таким образом, в испытании Т-20-205 продемонстрированы безопасность и отсутствие противопоказаний к энфувиртиду.

Энфувиртид можно применять подкожно в дозе 90 мг два раза в день. Побочные эффекты, ассоциированные с энфувиртидом, слабые. Долговременное исследование показало, что большинство пациентов принимали энфувиртид и после 48 недель лечения [4, 5]. Продолжающаяся 3-я фаза испытаний позволит оценить безопасность препарата в динамике.

Фено- и генотипический анализ, показавший, что энфувиртид имеет уникальный профиль резистентности, в настоящее время подтвержден данными клинических испытаний. Безусловно, энфувиртид должен использоваться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Энфувиртид, как было установлено, не является субстратом, индуцирующим или ингибирующим цитохром Р450, поэтому кажется маловероятным, что препарат будет взаимодействовать с другими антиретровирусными средствами. Более того, уникальная природа процесса постепенного слияния вируса с рецепторами чувствительных клеток представляет огромный потенциал для синергизма энфувиртида с другими ингибиторами проникновения.

В марте 2003 г. энфувиртид под названием Фузеон (Fuzeon) рекомендован FDA для лечения ВИЧ-инфицированных в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Вирид (Viread; tenofovir disoproxil fumarate — DF, PMPA), разработанный специалистами фирмы «Gilead Sciences Inc.», в 2001 г. рекомендован для лечения ВИЧ-инфицированных. Вирид — представитель нового класса антиретровирусных препаратов (ингибиторов обратной транскриптазы нуклеотидной природы) — может применяться в различных комбинациях с другими антиретровирусными средствами в дозе 300 мг/сут [2, 10].

Как показали клинические испытания, основанные на измерении уровня РНК в плазме и количества СD4+ клеток в течение 24-недельного курса приема вирида по 300 мг один раз в день у 550 пациентов, принимавших ранее антиретровирусные препараты на протяжении более 5 лет, уже на второй неделе приема вирида уровень РНК снизился до 0,59 log10 копий в 1 мл. При этом у 94% больных выявлялись штаммы вируса, резистентные к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, у 58% — к ингибиторам протеазы и у 48% — к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. У 40% пациентов, принимавших 300 мг вирида в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, к 24-й неделе количество копий РНК было меньше 400 в 1 мл, у 19% — меньше 50, в то время как в контрольной группе (больные принимали антиретровирусные препараты без вирида) менее 400 и менее 50 копий в 1 мл определяли у 11% и 1% пациентов соответственно [3, 8].

В отличие от других антиретровирусных препаратов лечение виридом способствует появлению у вируса только мутации К65R, редко встречаемой у пациентов, принимающих антиретровирусные препараты. Такая мутация наблюдалась лишь у 3% больных. Вирид не способствует развитию ассоциированных с зидовудином мутаций, которые могут приводить к появлению штаммов, устойчивых к другим препаратам из этого класса. Клинические испытания, проведенные М. Miller et al. [8], обнаружили появление связанных с резистентностью к антиретровирусным препаратам мутаций, которые, однако, наблюдались в группе пациентов, принимавших антиретровирусные препараты с виридом, реже, чем в группе больных, лечившихся только известными антиретровирусными средствами. Более того, использование вирида способствовало снижению вирусной нагрузки у пациентов, имевших ассоциированные с зидовудином мутации (D67N; K70R; T215Y/F; K219Q/E/N), даже при наличии одновременно трех из них [3, 12].

Основными побочными эффектами при использовании вирида были расстройства со стороны ЖКТ, однако их частота практически не отличалась от таковой у больных, не принимавших вирид.

Значительных конкурентных взаимодействий между виридом и другими антиретровирусными препаратами не отмечено. Так, при совместном использовании вирида и диданозина (ddI) фармакокинетические параметры для вирида не изменились, а для ddI увеличились на 44%. Тем не менее необходимо давать вирид больным за 2 часа до или через 1 час после приема ddI.

В клинических испытаниях, проведенных в 22 центрах США, 189 пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, дополнительно принимали вирид в дозах 75 мг, 159 мг и 300 мг один раз в день [10]. Как показали исследования, у всех больных, участвовавших в эксперименте, наблюдали значительное, стойкое снижение вирусной нагрузки и увеличение количества СD4+ Т-клеток. Генотипический и фенотипический анализ ВИЧ-1 у пациентов, принимавших вирид, не выявил у него новых мутаций, связанных с резистентностью к препарату. Только у 4 больных (2%) была выявлена мутация К65R и обнаружено 3—4-кратное снижение чувствительности к вириду [7].

В настоящее время на 2—3-й фазах испытаний находится ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы каправирин, а на 1-й фазе — препараты UK-427 и UK-857 — антагонисты корецептора для ВИЧ CCR5 [1].

Литература 

1.      Agouron Pharmac. Inc. website. — 2002.

2.      Balzarini J., Holy A., Jindrich J. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1993. — V.37. — P.332—338.

3.      Data on file, Gilead Sciences, Inc., Foster City, USA.— 2002.

4.      Lalezari A. et al. // XIII International AIDS Conf., Durban. — 2000. —Abstr.LbPp116.

5.      Lalezari A. et al. // 9th CROI, Seattle. — 2002. — Abstr. 418-W.

6.      Little S.J. et al. // Antiviral Therapy. — 2001. — V.6 (Suppl.1).— P.21.

7.      Margot N.A., Isaacson E., McGowan I. et al. // AIDS. — 2002. — V.16. — P.1227—1235.

8.      Miller M.D., Margot N., Coakley D., Cheng A. // 41st Intern. Conf. on Antimicrob. Agents and Chemotherapy, Chicago, 2001.— Abstr.1928.

9.      Monforte T. et al. // AIDS.— 2000. — V.14. — P.499—507.

10.     Robbins B.L., Srinivas R.V., Kim C. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1998. — V.42.—P.612—617.

11.     Schooley R.T., Ruane P., Myers R.A. et al. // AIDS. — 2002.— V.16. — P.1257—1263.

12.     Srinivas R.V., Fridland A // Antimicrob. Agents Chemother.—1998.— V.42. — P.1484—1487.