Гнойно-септические заболевания продолжают оставаться актуальной проблемой современной медицины. Наряду с традиционными в состав данной нозологии вошла новая группа инфекций — нозокомиальные, или госпитальные (внутрибольничные). Под нозокомиальной инфекцией понимают любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое развивается у пациента в результате поступления в больницу, обращения в нее за лечебной помощью, или любое инфекционное заболевание сотрудника больницы, развившееся вследствие его работы в данном учреждении вне зависимости от времени появления симптомов заболевания (до или во время пребывания в больнице). Временными рамками пребывания в лечебном учреждении, после которого инфекция рассматривается как нозокомиальная, считаются 48 часов [26].

Наибольшее значение госпитальные инфекции имеют в отделениях интенсивной терапии и реанимации (ОИТР), являясь одной из основных причин госпитализации критических больных, удлинения и удорожания стационарного лечения и, к сожалению, летальности [14, 17, 25, 31, 44]. Распространенность госпитальных инфекций в этих отделениях весьма высокая. Так, по данным многоцентрового исследования ЕРIС, включающего 1417 отделений реанимации из нескольких европейских стран, различные инфекции диагностированы у 45% находящихся там пациентов, причем 21% из них приобрели эти инфекции в ОИТР [35, 43]. В структуре госпитальных инфекций преобладают пневмонии; пневмонии, связанные с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ); ангиогенные инфекции; инфекции мочевых путей, кожи и мягких тканей, ЛОР-органов, желудочно-кишечного тракта [28, 31].

Согласно исследованиям, проведенным в России, основными возбудителями госпитальных инфекций в ОИТР являются грамотрицательные микроорганизмы (Pseudomonas aeruginosa, Esсherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Enterobacter spp., Acinetоbacter spp.) и стафилококки (преимущественно Staphylococcus aureus), т.е. микроорганизмы, обладающие множественной антибиотикорезистентностью или формирующие ее в процессе лечения [14]. Механизмы их устойчивости к антибиотикам самые разные: это и гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз, и снижение проницаемости для антибиотиков клеточной стенки, и активное выведение препарата из клетки [19]. Синегнойная палочка является наиболее частым возбудителем госпитальной инфекции в ОИТР благодаря своей способности контаминировать различные растворы, оборудование и поверхности, колонизировать слизистые и кожные покровы пациентов [20]. Как правило, инфекции, вызываемые данным микроорганизмом, потенциально опасны и отличаются тяжелым течением. Летальность при обусловленной синегнойной палочкой госпитальной пневмонии на фоне ИВЛ может достигать 50% и более [39]. Представители рода Acinetobacter природно являются маловирулентными микроорганизмами, но на фоне длительной антибиотикотерапии может происходить селекция их штаммов, устойчивых к большинству применяемых антибиотиков. Для представителей семейства Enterobacteriaceae (Esсherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Enterobacter spp.) характерна выработка бета-лактамаз расширенного спектра и хромосомных бета-лактамаз класса С, а летальность при инфекциях, вызванных данными штаммами, очень выcокая [20, 34, 38]. Стафилококки (прежде всего S. aureus) могут быть источником практически любой госпитальной инфекции (пневмонии, эндокардита, инфекции кожи и мягких тканей, катетер-ассоциированной инфекции и др.).

В связи с вышесказанным актуальность проблемы выбора оптимального режима антибактериальной терапии госпитальной инфекции не вызывает сомнений. Учитывая специфику патологии у больных в ОИТР, находящихся в критическом состоянии или имеющих факторы риска летального исхода, режим адекватной антибактериальной терапии должен быть выбран на самых ранних этапах лечения, т.е. речь идет об адекватной стартовой терапии. Исследования последних лет (прежде всего ЕРIС) показали, что адекватная антибактериальная терапия — наиболее важный фактор влияния на показатели госпитальной летальности, позволяющий снизить ее даже у самых тяжелых больных. Летальность пациентов в критическом состоянии при неадекватной антибактериальной терапии в 2—3 раза выше, чем больных, которым была назначена адекватная стартовая терапия [21, 30, 33, 37]. В этом плане представляет интерес ретроспективный анализ данных литературы, проведенный Р. Bochud et al. [22] с целью изучения эффективности антибактериальной терапии у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком, а также влияния адекватности антибактериальной терапии на исход заболевания (табл.1, см. бумажную версию журнала).

Результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных с молниеносным течением сепсиса и летальным исходом проследить влияние антибактериальной терапии не представлялось возможным, ибо они погибали скорее от основного заболевания, независимо от антибактериальной терапии. У больных сепсисом, угрожающим или не угрожающим жизни, на фоне проводимой адекватной антибактериальной терапии отмечались значительно меньшие цифры летальности, чем при неадекватном режиме (Р<0,001). Опубликованы данные о том, что замена антибиотика на фоне неадекватной предшествующей терапии не снижала показатели летальности [30, 33].

Неадекватной антибактериальной терапией может быть любой терапевтический режим, назначенный без учета следующих факторов [9, 13, 15, 40, 42]:

1)      выбор компонентов антибактериальной терапии должен быть основан на учете локализации инфекции, степени ее тяжести, состояния самого пациента;

2)      выбранный режим должен охватывать все потенциальные возбудители инфекции и основываться на последних локальных микробиологических данных и данных возможной антибиотикорезистентности;

3)      антибиотики, входящие в режим стартовой терапии, должны иметь оптимальный набор фармакокинетических и фармакодинамических параметров, применяться в адекватном режиме дозирования и курсовой продолжительности лечения;

4)      выбранный стартовый антибиотик должен быть достаточным по спектру, иметь синергический потенциал в комбинации с другими антибиотиками, но не вызывать рост резистентности микроорганизмов.

Среди основных причин неэффективности эмпирической антибактериальной терапии — наличие и рост в процессе лечения резистентных форм микроорганизмов. У больных ОИТР вероятность присутствия такой флоры значительно повышается в связи с предшествующей антибактериальной терапией, продолжительной госпитализацией, интубацией трахеи и проведением ИВЛ, постановкой сосудистых и мочевых катетеров, выполнением инвазивных диагностических и лечебных процедур. Адекватное воздействие на патогенные возбудители подразумевает обязательное знание профиля чувствительности этих патогенов. В работах М. Kollef et al. [31, 32] изучены основные патогены госпитальных инфекций и определена их антибиотикорезистентность. Так, было показано, что при инфекциях кровотока доля резистентных коагулазонегативных стафилококков может достигать 28%, при использовании инвазивных методик — 38%, при госпитальных пневмониях доля резистентных псевдомонад составляет соответственно 18 и 25%. К неадекватной терапии может привести неправильное или избыточное применение антибиотиков. Результаты исследования А. Cometta et al. [24] демонстрируют связь между одновременным комбинированным применением антибиотиков, ростом токсичности и резистентности. В двух рандомизированных группах больных с тяжелыми нейтропеническими инфекциями на фоне монотерапии тиенамом (n=142) и комбинации тиенама и нетилмицина (n=138) оценивали процент успешных результатов, нефротоксичность, изменение числа тромбоцитов и количество резистентных штаммов псевдомонад. Результаты оказались самыми неожиданными. Так, на фоне лечения только тиенамом эффективность составила 80%, на фоне комбинации с нетилмицином — 82%, если инфекция вызывалась псевдомонадами — соответственно 55 и 50%, т. е. добавление нетилмицина практически не влияло на эффект тиенама. Однако случаев изменения числа тромбоцитов и нефротоксичности было почти в 8 раз больше на фоне комбинированной терапии по сравнению с монотерапией, а количество резистентных штаммов P. аeruginosa составило 8 (на фоне лечения тиенамом) и 13 (при применении комбинированной терапии).

Выделяют четыре варианта течения инфекционного процесса на фоне неадекватной антибиотикотерапии [4, 41]:

1)      быстрое и раннее прогрессирование процесса, нередко с летальным исходом;

2)      персистирующая инфекция (например, стойкая бактериемия);

3)      начальное улучшение, за которым следует ухудшение состояния, что может быть связано с выработкой бета-лактамаз или развитием суперинфекции резистентными штаммами;

4)      медленное, затяжное улучшение состояния.

На основании результатов многочисленных исследований сформулированы и начали активно внедряться в клиническую практику современные принципы антимикробной терапии, связанные прежде всего с появлением новых «проблемных» возбудителей, а также с накоплением опыта применения новых групп антибиотиков. Различают два режима антибактериальной терапии госпитальных инфекций: эмпирический и этиотропный. Антимикробная химиотерапия инфекций с установленными возбудителями и их чувствительностью к антибиотикам называется этиотропной. В ситуациях, когда возбудитель не известен, терапия носит эмпирический характер (антибиотик(и) выбирается на основании предполагаемого спектра возбудителей, их чувствительности по данным конкретного региона или стационара и т.д.). Как правило, до уточнения этиологии инфекции врачам ОИТР приходится назначать эмпирическую антибактериальную терапию. 

В настоящее время выделяют два подхода к назначению эмпирической антибактериальной терапии: минимальный, или эскалационный, и максимальный, или деэскалационный. Минимальный (эскалационный) подход предполагает назначение антибиотиков по возрастанию их активности: вначале препарат относительно неширокого спектра, затем, при отсутствии эффекта, замена или присоединение другого, с более широким спектром антимикробного действия. К сожалению, приходится констатировать, что такой тип антибактериальной эмпирической терапии используется и при лечении тяжелых, угрожающих жизни госпитальных инфекций в расчете на определенный промежуток времени, в течение которого при необходимости можно будет усилить антибактериальную терапию, хотя на практике это не всегда осуществимо [3]. 

Алгоритм проведения деэскалационной терапии у критических больных представлен на рисунке (см. бумажную версию журнала).

При максимальном (деэскалационном) подходе наиболее тяжелым больным уже в первые сутки лечения, не дожидаясь результатов микробиологических исследований, назначается мощный антибактериальный препарат с максимально широким охватом вероятных возбудителей — грамположительных и грамотрицательных с возможным последующим переходом на антибиотики с более узким спектром активности. Применение такого режима возможно только при наличии данных микробиологического мониторинга о вероятных микробных возбудителях и их предполагаемой чувствительности к используемым антибиотикам согласно рекомендациям (протоколам) по эмпирической антибиотикотерапии гнойно-воспалительных заболеваний различной локализации. Другими словами, деэскалационный подход предполагает уже при поступлении больных с тяжелой госпитальной инфекцией назначение антибиотиков, относящихся к группе резерва, с последующим переходом на более «простые» препараты. Такой переход возможен через 48—72 ч от начала антимикробной терапии и основан на клинических (улучшение состояния, снижение или нормализация температуры тела, уменьшение тахикардии, одышки, доз фармакологических препаратов для кардиотонической поддержки и др.) и лабораторных данных (тенденция к нормализации уровня лейкоцитов, нейтрофилов, мочевины, креатинина, билирубина, АСТ, АЛТ, прокальцитонина). Использование алгоритма деэскалации дает возможность врачам назначать эмпирическую антибиотикотерапию широкого спектра до получения микробиологических данных и в дальнейшем при необходимости модифицировать ее на основании клинического ответа больного на лечение и результатов посева. В заключение проводится повторная оценка состояния пациента по каждому из параметров, чтобы определить, достигнут ли желаемый клинический результат при избранном режиме лечения.

Выполнение алгоритма мероприятий способствовало назначению адекватной антибактериальной терапии пациентам с тяжелыми госпитальными инфекциями, позволило снизить материальные затраты, степень селективного давления антибиотиков и устойчивость микрофлоры, а в конечном итоге и летальность [19]. Деэскалационная терапия показана прежде всего больным с тяжелыми, угрожающими жизни инфекциями: нозокомиальной пневмонией, тяжелой внебольничной пневмонией, ангиогенными инфекциями, менингитом, т.е. инфекциями с высокой вероятностью в этиологии полирезистентных возбудителей, с предшествующей антимикробной терапией цефалоспоринами III поколения, на фоне ИВЛ более 7 сут, с длительной госпитализацией, высоким риском неблагоприятного исхода (шок, полиорганная недостаточность), отсутствием локальных данных по чувствительности возбудителей госпитальных инфекций [3, 15, 19]. 

Проведение рациональной антибиотикотерапии в каждом конкретном случае должно основываться на общепринятых рекомендациях, данных локального микробиологического мониторинга, особенностях больного, наличии факторов, способствующих возникновению антибиотикоустойчивости. К сожалению, в клинической практике не всегда удается провести современные микробиологические исследования и быстро получить ответ. В этом случае незаменимыми оказываются знания о наиболее вероятных этиологических возбудителях конкретных нозологических форм, спектре природной активности антибиотиков и уровне антибиотикорезистентности [3, 9, 15, 19]. Знание основных тенденций в антибиотикорезистентности важнейших возбудителей госпитальных инфекций позволяет сориентироваться в выборе антибиотика для конкретного больного и разработке программы эмпирической антибактериальной терапии.

Учитывая известный спектр возбудителей госпитальных инфекций, представляется возможным составить примерный перечень антибиотиков, обладающих максимальной активностью в отношении данных микроорганизмов. Так, по результатам многоцентровых международных исследований мониторинга резистентности в ОИТР (SENTRY, MYSTIC), наибольшая чувствительность P. аeruginosa отмечена к меропенему, амикацину, имипенему, пиперациллину, цефтазидиму и ципрофлоксацину [27]. Исследования, проведенные в России (СтЭнт — 17 ОИТР из 13 городов и NPRS — 28 ОИТР из 14 городов), показали следующий уровень резистентности синегнойной палочки: 3% к меропенему, 6,3% к амикацину, 12,2% к цефтазидиму, 22,9% к имипенему, 32,8% к ципрофлоксацину и 73,9% к гентамицину [14, 17]. Резистентность Acinetobacter spp. распределилась следующим образом: к имипенему — 0, к амикацину — 8,7%, к ципрофлоксацину — 31,5%, к цефтазидиму — 63,3%, к гентамицину — 71,7%; высокие цифры резистентности были к ампициллину, амоксициллину и цефуроксиму. В отношении штаммов кишечной палочки получены следующие данные по антибиотикорезистентности: 0 к имипенему, 2,2% к амикацину, 7,8% к цефтазидиму, 8,4% к ципрофлоксацину, 11,0% к цефотаксиму, 11,5% к цефтриаксону, 19,2% к цефуроксиму, 20,9% к гентамицину и 49,7% к ампициллину. Резистентность K. pneumoniae составила: к имипенему — 0, к амикацину — 9,0%, к ципрофлоксацину — 12,9%, к цефтазидиму —33,7%, к цефотаксиму — 37,5%, к цефтриаксону —40,4%, к гентамицину — 55,8%, к амоксициллину — 56,0%, к цефуроксиму —57,3%; резистентность Proteus spp. была такой: к имипенему — 0, к амикацину — 3,4%, к цефтазидиму — 6,9%, к ципрофлоксацину — 8,7%, к цефтриаксону — 17,5%, к цефотаксиму — 20,9%, к гентамицину — 43,3%, к цефуроксиму — 51,3%, к ампициллину — 71,5%. Резистентность Enterobacter spp. cоставляет: к имипенему — 0, к амикацину — 2,5%, к ципрофлоксацину — 5,9%, к гентамицину — 24,1%, к цефтазидиму — 24,6%, к цефотаксиму — 29,1%, к цефтриаксону — 30,5%, к цефуроксиму — 63,1%, к ампициллину — 80,3%, к амоксициллину/клавуланату — 89,7%. Суммарно доля наиболее антибиотикорезистентных возбудителей составляет около 30%. Такая ситуация вынуждает при эмпирическом выборе сразу же ориентироваться на сильные антибиотики с соблюдением режимов их применения, основанных на фармакодинамических и фармакокинетических свойствах этих препаратов. Очевидно, что с учетом полученных данных гентамицин, ампициллин, амоксициллин/клавуланат и цефуроксим не должны рассматриваться в качестве препаратов для лечения нозокомиальных инфекций ввиду высокого уровня резистентности микрофлоры к этим антибиотикам. 

Итак, деэскалационный режим антибиотикотерапии при тяжелых госпитальных инфекциях включает сразу назначение антибиотиков, активных в отношении проблемных полирезистентных штаммов: карбапенемов (имипенем, меропенем), цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон и цефоперазон/сульбактам), цефалоспоринов IV поколения (цефепим), аминогликозидов (амикацин, нетилмицин), фторхинолонов (ципрофлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин — только при установленной чувствительности in vitro) и ингибиторзащищенных бета-лактамов (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам). В качестве дополнительных средств используют антибиотики, назначаемые при наличии более редких или резистентных возбудителей: ванкомицин и линезолид против резистентных грамположительных кокков; макролиды (эритромицин, спирамицин, кларитромицин), активные в отношении легионелл; противогрибковые средства (амфотерицин В, флуконазол) для лечения системных микозов и др.

Анализ результатов, полученных в многоцентровом исследовании, показывает, что наиболее «надежными» для эмпирической терапии тяжелых, жизнеугрожающих инфекций антибиотиками, способными преодолеть множественные механизмы резистентности нозокомиальных патогенов, являются карбапенемы. Они характеризуются самой высокой среди всех антибиотиков стабильностью в присутствии бета-лактамаз I типа и бета-лактамаз расширенного спектра. Так, летальность при инфекциях, вызванных штаммами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, на фоне лечения тиенамом составила 8%, фторхинолонами — 35%, бета-лактамами — 44%, неактивными антибиотиками — 71% [37].

С момента появления и до настоящего времени за тиенамом и меронемом прочно утвердилось мнение как об антибиотиках резерва. Этому способствуют устоявшиеся рекомендации по ограничению их применения в связи с наличием большого арсенала других групп и с целью предотвращения появления резистентных штаммов, ограниченный клинический опыт их использования вне резерва, высокая стоимость препаратов. Опыт 20-летнего клинического применения тиенама и 10-летнего — меронема показал ошибочность данного заключения, ибо эмпирическое начальное применение карбапенемов (деэскалационная антибиотикотерапия) может быть высокоэффективным. Для подтверждения сказанного приведем результаты исследования D.L. Peterson [37]. Автор показал, что чувствительность штаммов K. рneumoniae, выделенных из крови, составляет для тиенама и меронема 100%, для фторхинолонов и цефепима — 80%, для амикацина — 60%. Летальность больных с бактериемией, вызванной штаммами K. pneumoniae, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, при назначении карбапенемов в течение 5 дней составляет 5%, при использовании любых других антибиотиков — 43%.

Активность бета-лактамных антибиотиков и фторхинолонов в отношении подобного рода возбудителей невелика, в то время как тиенам и меронем сохраняют высокую клиническую эффективность. Антибактериальная терапия карбапенемами позволяет в несколько раз снизить летальность при наиболее тяжело протекающих, угрожающих жизни инфекциях, когда судьба больного решается именно в первые дни лечения. Более позднее применение карбапенемов даже в адекватных дозировках, но на фоне уже развившихся нарушений микроциркуляции и присоединения полиорганной недостаточности может быть неэффективным [8, 18].

Первым и до сих пор клинически значимым карбапенемом в нашей республике является имипенем/циластатин (тиенам). В последнее время начал использоваться и второй представитель этой группы — меропенем (меронем). Оба препарата обладают принципиально сходным широким спектром антимикробной активности против большинства клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов, оказывают прямое стимулирующее действие на бактерицидную активность фагоцитов [23]. Некоторые особенности, выявленные in vitro (бульшая грамположительная активность тиенама и грамотрицательная — меронема), не имеют принципиального клинического значения: оба препарата обладают сопоставимой клинической и микробиологической эффективностью [2, 8, 16]. С 1999 г. один из карбапенемов — тиенам включен в Перечень жизненно важных антимикробных препаратов, рекомендуемых ВОЗ (10-я редакция) [7], а также в Перечень жизненно важных препаратов Республики Беларусь. Тот факт, что тиенам начал использоваться в мировой практике и в нашей стране значительно раньше меронема, объясняет несколько бульшую частоту штаммов синегнойной палочки, резистентных или с промежуточной резистентностью к имипенему [9]. У меронема, в отличие от тиенама, отсутствует просудорожная готовность, что позволяет использовать его в высоких дозах при инфекциях ЦНС (менингит, менингоэнцефалит), хотя показано, что она, как правило, возникает при применении очень высоких доз тиенама и у больных с патологией ЦНС [1, 36]. При использовании карбапенемов очень важно сохранение частоты введения препарата, поскольку уменьшение суточного количества введений снижает эффективность лечения и провоцирует рост количества резистентных штаммов. Сравнение результатов 2- и 3-кратного введения антибиотика в суточной дозе 1,0 и 1,5 г показало, что 3-кратное введение более эффективное и такое же безопасное, как и 2-кратное [29]. Зарубежный и отечественный опыт использования тиенама позволил определить его как жизненно необходимый антибиотик [5, 6, 10—13, 16]. Высокая эффективность в отношении широкого спектра микроорганизмов, в том числе возбудителей нозокомиальных инфекций, диктует необходимость более широкого применения тиенама и выведения его из группы резервных антибиотиков. Это особенно важно в случаях развития инфекции в ОИТР у больных, находящихся в критическом состоянии (тяжесть по шкале АРАСНЕ II>15 баллов), у больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией, панкреонекрозом, абдоминальным сепсисом, документированной инфекцией при фебрильной нейтропении, при инфекциях, вызванных резистентными возбудителями, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра. Возможно использование режима как монотерапии, так и в комбинации с антибиотиками других групп, особенно при подозрении на синегнойную инфекцию.

На основании максимального (деэскалационного) подхода к выбору адекватного препарата разработаны схемы стартовой эмпирической антибактериальной терапии имипенемом, позволяющие существенно повысить эффективность лечения тяжелых инфекций в ОИТР [15,19]. Адекватные программы эмпирической антибактериальной терапии больных в ОИТР представлены в табл. 2 (см. бумажную версию журнала).

Принцип деэскалационной терапии успешно применяется и в детской практике при лечении тяжелых гнойно-воспалительных заболеваний [4]. Рекомендуемые режимы деэскалационной терапии с использованием имипенема при тяжелых инфекциях у детей представлены в табл. 3 (см. бумажную версию журнала).

Таким образом, принимая во внимание имеющиеся данные о высокой летальности при госпитальных инфекциях, об уровне резистентности проблемных микроорганизмов, представляется оправданным применение режима деэскалационной антибактериальной терапии, позволяющего назначить в самом начале лечения наиболее эффективный антибиотик с широким спектром антимикробной активности. Использование имипенема по обоснованным показаниям неизбежно, ибо он в состоянии решить основную задачу антибиотикотерапии — снизить риск неблагоприятного исхода при тяжелых инфекциях и спасти жизнь больного. Отношение к тиенаму как к антибиотику резерва изживает себя, поскольку неадекватная эмпирическая антибактериальная терапия, особенно при тяжелых жизнеопасных инфекциях, сопровождается статистически значимым увеличением летальности.

Литература 

1.      Белобородов В.Б. // Клин. фармакология и терапия.—1998.—№ 2.—С.13—16.

2.      Белобородов В.Б. // Инфекции и антимикроб. терапия.—1999.—№ 2.—С.46—50.

3.      Белобородов В.Б. // Клин. фармакология и терапия.— 2002.—№ 11(2).— С.16—19.

4.      Белобородова Н.В. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии.— 2002.— № 2.—С.56—60.

5.      Березняк И.Г. // Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. —2003.—№ 2.—С.126—143.

6.      Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Некрасова Н.И. и др. // Хирургия.—2000.—№ 9.—С.56—61.

7.      Вильямс Дж.Д. // Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия.—2000.—№ 2.—С.1.

8.      Зайцев А.А., Карпов О.И. // Клин. фармакология и терапия.—1999.—№ 2.—С.61—64.

9.      Зайцев А.А. // Consilium medicum. Экстра-выпуск.—2002.—С.9—14.

10.     Илюкевич Г.В. // Здравоохранение. — 1997. — № 3. — С.47—49.

11.     Илюкевич Г.В. // Мед. новости. — 1999. — № 9. — С. 58—60.

12.     Илюкевич Г.В. // Рецепт.— 2000. — № 5(14).— С. 28—32.

13.     Илюкевич Г.В. Антимикробная химиотерапия в хирургии. — Мн.: Бел. навука, 2003.—148 с.

14.     Рекомендации по оптимизации антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Пособие для врачей. — М., 2003.—22 с.

15.     Руднов В.А. // Consilium medicum. Экстра-выпуск.—2002.—С.3—5.

16.     Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Стецюк О.У., Розенсон О.Л. // Клин. фармакология и терапия.—1997.—№ 6.—С.59—63.

17.     Страчунский Л.С. // Consilium medicum. Экстра-выпуск.—2002.—С.6—9.

18.     Яковлев С.В. // Инфекции и антимикроб. терапия.—2000.—№ 1.—С.3—6.

19.     Яковлев С.В. // Антибиотики и химиотерапия.— 2002.—№ 3.—С.2—8.

20.     Яковлев С.В. //Consilium medicum. Экстра-выпуск.—2002.—С.14—17.

21.     Alvarez-Lerma F. // Intensive Care Med. — 1996.—V.22. — P.387—394.

22.     Bochud Р., Glauser М., Calandra T. // Intensive Care Med. — 2001. — V.27. — P.33—48.

23.     Carlone N.A., Cuffini A.M., Tullio V. et al. // Immunotherapy infections. — New York, 1994.—P.167—176.

24.     Cometta A., Baumgartner J., Lew D. et al. // Antimicrob. Agents Chemother.— 1994.—N 38 (6).—P.1309—1313.

25.     Fagon J.Y., Chastre J., Viagnat A. et al. // JAMA.— 1996.—V. 275. — P.866—869.

26.     Garner J.S., Jarvis W.R., Emori T.G. et al. // Amer. J. Infect. Control.— 1988. — N 16. —P.128—140.

27.     Giamarellou H.J. // Antimicrob. Chemother. — 2002. — V.49. —P.229—233.

28.     Ibrahim E., Sherman G., Ward S. et al. // Chest. —2000. — V. 118(1). — P. 146—155.

29.     Izumi I.K., Miramo H., Tamaya T. // Intern. Antimicrob. Agents. — 2001. — N 17.—P.73.

30.     Kollef M., Ward S. // Chest.—1998. — V.113. — P. 412—420.

31.     Kollef M., Sherman G., Ward S. et al. // Chest. — 1999. — V. 115(2). — P.462—474.

32.     Kollef M. // Clin. Infect. Dis. — 2000. —V.31 (Suppl.4).—P.31—38.

33.     Luna C., Vujacich P., Niederman M. et al. // Chest. — 1997. — V. 111. — P. 676—685.

34.     Nathisuwan S., Burgess D.S., Lewis J.S. // Pharmacotherapy. — 2001. — N 21(8). — Р.920—928.

35.     NNIS National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) Report, Data summary from October 1986 — April 1997, Issued May 1997.

36.     Norrby S.R. // Antimicrob. Chemother. —2000. — N 45.—Р.5—7.

37.     Paterson D.L. Infectious Disease Society of America, Denver, Colorado, Nov. 12—15, 1998, abstr.188.

38.     Paterson D., Yu V. // Clin. Infect. Dis.—1999.—N 6.—P.1419—1422.

39.     Pollack M. // Principles and Practice of Infectious Diseases / Ed. by G.L. Mandell. — London, 1995.—P.1980—2003.

40.     Rello J., Gallero M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997.—V.156.—P.196—200.

41.     Rello J., Paiva A., Barankow J. et al. // Chest. — 2001. —V.125—P.215—219.

42.     Rello J, Diaz E. // Intensive Care Med.—2001. — N 27.—P.237—239.

43.     Vincent J.I., Binary D.J., Suter P.M. et al. // JAMA.— 1995. — V. 274 (8). — P. 639—644.

44.     WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. — World Health Organization, 2001.