Фармакотерапия психических расстройств (психофармакотерапия) — одна из наиболее динамично развивающихся областей современной медицины. За последние полтора-два десятилетия появились и вошли в обиход новые классы психотропных средств, в корне изменились представления о возможностях лечения ряда психических расстройств, то, что еще вчера казалось невозможным, сегодня становится повседневной практикой. Речь идет уже не о том, излечимы ли психические расстройства в принципе, а о том, как добиться результатов в более короткие сроки, с наименьшим риском и с возможно более низкими экономическими затратами.
Общепринятой в большинстве стран мира практикой на этом пути стали разработка и введение стандартов лечения различных групп психических расстройств, причем качество лечения определяют как степень соответствия общепринятому стандарту, а не мнению тех или иных специалистов, как это было принято в отечественной медицинской практике прошлых лет. В таких стандартах суммирован эмпирический опыт (в том числе негативный) тысяч врачей, результаты строгих научных исследований, в них учтены экономические возможности здравоохранения, баланс предполагаемых затрат и выгод, степень безопасности лечения для больного, качество его жизни в процессе лечения и т.д. Вполне понятно, что эти стандарты отличаются в разных странах и изменяются во времени. Необходимо отметить, что введение стандартов нередко носит не только рекомендательный, но и директивный характер (пример — введенные в 1999 г. Приказом Минздрава Российской Федерации № 311 «Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств» [2]). Процесс этот начался и в нашей стране [3], но пока он идет с некоторым отставанием.
Цель настоящей статьи — обсудить современные стандарты лечения шизофрении и близких к ней расстройств вообще и применительно к сегодняшним возможностям отечественной психиатрической службы в частности. В качестве примеров будем ссылаться на три варианта таких стандартов, которые действуют сегодня в разных странах мира:
1) Согласованное руководство по лечению шизофрении Комитета экспертов США 1996 г. [5] и 1999 г. [6] (далее для простоты мы будем называть их американскими стандартами);
2) Клиническое руководство по лечению шизофрении на этапе первичной и специализированной помощи, разработанное Национальным Институтом усовершенствования врачей Великобритании (National Institute for Clinical Excellence — NICE) [4] (далее будем называть их английскими стандартами);
3) действующие в Российской Федерации «Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств» [2] (далее будем называть их российскими стандартами), которые, по вполне понятным причинам, наиболее близки к условиям оказания психиатрической помощи в нашей стране.
Как известно, шизофрения — хроническое психическое заболевание, распространенность которого составляет около 1% взрослого населения; больные шизофренией занимают 50—60% коечного фонда психиатрических стационаров.
Тяжелый экономический ущерб от шизофрении связан с высокой частотой обострений — почти половина таких больных ежегодно лечится в стационарах. В случае отсутствия лечения у 40—60% пациентов обострение психоза возникает в течение первых 6 мес. Риск развития психоза при применении плацебо достигает 10% в месяц, а при использовании нейролептиков снижается до 1% в месяц.
Главным и наиболее эффективным видом терапии больных шизофренией является применение нейролептиков (антипсихотиков). Терапевтический эффект этих лекарств связан с их способностью блокировать постсинаптические дофаминовые рецепторы в головном мозге. Нейролептики условно разделяют на типичные, или традиционные (используются с середины 1950-х годов), и атипичные (более новые, используются с 1980-х годов), которые называют также антипсихотиками.
Типичные (традиционные) нейролептики подразделяются на «слабые» и «сильные» (таблица). «Слабые» нейролептики (хлорпромазин, тизерцин, сонапакс, хлорпротиксен, терален) обладают преимущественно седативным, а не антипсихотическим действием, они редко вызывают экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПЭ). «Сильные» типичные нейролептики (галоперидол, трифлуоперазин, мажептил, модитен и др.) обладают выраженным антипсихотическим действием, но часто вызывают ЭПЭ.
При использовании типичных нейролептиков хороший терапевтический эффект отмечается примерно у 50%, частичный эффект — у 25% больных; около 10% пациентов не дают терапевтического ответа уже в первом приступе болезни. При условии правильного применения нейролептиков и использования других мероприятий (работа с семьей, обучение пациента и т.д.) частоту обострений в течение первого года болезни можно снизить до 15%.
Атипичные нейролептики (лепонекс, рисполепт, оланзапин и др.) обладают сильным антипсихотическим действием и существенно реже, чем «сильные» типичные препараты, вызывают ЭПЭ в ранние и средние сроки лечения (до 6 мес). Атипичные нейролептики, в отличие от типичных, воздействуют как на продуктивные, так и на негативные симптомы болезни — эмоциональную уплощенность, апатию, социальную отгороженность, нарушение логичности мышления, ухудшение когнитивных функций и др.
В лечении шизофрении выделяют четыре последовательных этапа [2].
1. Этап купирующей терапии, цель которой — снятие острой психотической симптоматики (бреда, галлюцинаций, автоматизмов, агрессивности, психомоторного возбуждения и т.д.). Проводится чаще всего в стационарных условиях, значительно реже — в условиях дневного стационара, еще реже — амбулаторно. При этом может возникнуть необходимость в принудительной госпитализации и лечении согласно Закону о психиатрической помощи [1]. В ряде стран с развитой системой внебольничной психиатрической помощи лечение значительной части пациентов проводится амбулаторно, так как это существенно дешевле: например, по английским стандартам лечение обострений может проводиться также бригадами психиатрической помощи и бригадами по купированию острых состояний и лечению в домашних условиях. Амбулаторное лечение острых состояний проводят при нерезко выраженной психотической симптоматике, социально упорядоченном поведении и отсутствии угрозы для жизни пациента и окружающих.
Считается, что в условиях стационара продолжительность этого этапа может составлять от 1 до 3 мес. Критериями эффективности лечения являются значительное уменьшение выраженности или исчезновение продуктивной симптоматики, нормализация поведения, восстановление критики и сознания болезни.
2. Этап долечивающей и стабилизирующей терапии, цель которой — подавление остаточной психотической симптоматики. Проводится в амбулаторных или полустационарных условиях. Длительность лечения может варьировать от 3 до 9 мес.
3. Этап коррекции негативной симптоматики, восстановления прежнего уровня психологической, социальной и трудовой адаптации проводится амбулаторно и требует от 6 до 12 мес.
4. Этап профилактической (поддерживающей) антипсихотической терапии, цель которой — предотвращение новых приступов болезни, поддержание достигнутого уровня социального функционирования пациента. Проводится амбулаторно. Продолжается неопределенно долго, но в любом случае не менее 1—2 лет.
Рассмотрим особенности фармакотерапии на каждом этапе.
Этап 1. По стандартам, принятым в РФ, лечение острого состояния начинают с назначения типичных (традиционнных) нейролептиков, если нет противопоказаний к их использованию. Выбор конкретного препарата зависит от психопатологической структуры приступа (обострения). Если в картине психоза доминируют психомоторное возбуждение, агрессивность, враждебность, применяют нейролептики с преобладанием седативного действия, в том числе парентерально — тизерцин (средние суточные дозы — 100—400 мг, высокие — 400—600 мг), хлорпромазин (150—500 мг и 500—800 мг соответственно), хлорпротиксен (60—100 мг и 100—300 мг). В случае преобладания галлюцинаторно-параноидной симптоматики предпочтение отдают «сильным» типичным нейролептикам с выраженным антибредовым и антигаллюцинаторным действием — галоперидолу (10—30 мг и 30—100 мг), трифлуоперазину (15—50 мг и 50—100 мг). Полиморфизм психотических расстройств с наличием кататонической и гебефренической симптоматики требует использования типичных нейролептиков с широким антипсихотическим действием — мажептила (20—40 мг и 40—60 мг) или пипортила (60—90 мг и 90—120 мг).
Считается, что для купирования острых состояний при шизофрении требуется доза нейролептика, соответствующая 300—800 хлорпромазиновым эквивалентам (т. е. 300—800 мг аминазина) в сутки. Дозы нейролептиков, эквивалентные 100 мг хлорпромазина внутрь, приведены в таблице (см. бумажную версию журнала).
По американским стандартам 1996 г., лечение следует начинать с «сильного» типичного нейролептика, а о результатах можно судить через 3 недели приема препарата.
В американских стандартах 1999 г. препаратами первого выбора при лечении острых состояний стали атипичные нейролептики. Согласно этим стандартам, традиционные нейролептики при острых состояниях следует использовать только в следующих случаях:
- у пациентов, у которых применение типичных нейролептиков не сопровождается значительными побочными эффектами;
- если необходимо введение нейролептика в виде инъекций (поскольку инъекционные формы атипичных нейролептиков для лечения острых состояний пока отсутствуют);
- если необходимо быстрое подавление приступов агрессии и насилия со стороны пациента.
По английскими стандартам 2002 г., атипичные нейролептики являются препаратами первого выбора для больных с первым приступом заболевания, а также в ситуациях, где применение типичных нейролептиков либо не дало результата, либо сопровождалось выраженными побочными эффектами; в остальных случаях лечение следует начинать с «сильного» типичного нейролептика.
Чтобы правильно оценить эффективность терапии, подобрать нужную дозу и уменьшить опасность побочных эффектов, следует избегать применения нейролептических «коктейлей», т. е. нескольких нейролептиков одновременно. Иными словами, гораздо лучше использовать один препарат в достаточной дозе, чем два или более. Лишь иногда в случаях сочетания галлюцинаторно-бредовой симптоматики с выраженным возбуждением на короткое время возможно применение двух нейролептиков одновременно — одного с седативным и другого с антипсихотическим действием (например, тизерцин + галоперидол, хлорпротиксен + трифлуоперазин). Недопустимо одновременное назначение двух препаратов с преимущественно антипсихотическим эффектом (например, галоперидол + трифлуоперазин или галоперидол + мажептил) или двух препаратов с седативным действием (например, хлорпромазин + тизерцин или тизерцин + хлорпротиксен). Одновременно три и более нейролептика не применяются ни при каких обстоятельствах.
Атипичные и типичные нейролептики не должны назначаться одновременно, за исключением коротких периодов смены лечения, т. е. нередко встречающиеся в отечественной практике сочетания типа клозапин (азалептин) + галоперидол или рисполепт + хлорпромазин являются ошибочными по всем стандартам.
При отсутствии острых показаний (например, резкое психомоторное возбуждение, выраженная импульсивность или агрессия) дозу нейролептика повышают постепенно (в течение 1—2 недель) либо до достижения лечебного результата, либо до развития выраженных побочных эффектов. При этом по всем указанным стандартам доза препарата должна быть не максимальной, загрузочной, а минимально эффективной.
Если проводимое лечение в течение 3—6 недель не дало отчетливого эффекта, то по российским стандартам необходимо предпринять следующее:
- проверить, принимает ли больной лекарство внутрь; если в этом есть сомнения — перейти на инъекционное введение;
- если это не помогает, следует сменить препарат, т. е. либо перейти с типичного нейролептика на атипичный (например, с галоперидола на рисперидон или с трифлуоперазина на клозапин), либо перейти на типичный нейролептик другой химической структуры (например, сменить производное фенотиазина—трифлуоперазин на производное бутирофенона—галоперидол либо производное тиоксантена—хлорпротиксен на производное фенотиазина—мажептил и т.д.).
Если и это не дало отчетливого эффекта, такой случай следует отнести к резистентным. По английским стандартам 2002 г. случай шизофрении следует считать резистентным при отсутствии улучшения, несмотря на прием адекватных доз препаратов на протяжении 6—8 недель, если при этом было использовано хотя бы два нейролептика, причем один из них был атипичным. В таких случаях по стандартам РФ необходимо прибегнуть к какому-либо из так называемых противорезистентных мероприятий: электросудорожной терапии, методике одномоментной отмены психотропных средств или инсулинокоматозной терапии. Отметим, что если в стандартах РФ последний метод сохранен, хотя и рассматривается как резервный и может быть использован лишь в случае безуспешности других, то в современных стандартах США и Великобритании этот метод даже не упоминается, поскольку не используется уже около 40 лет.
Если применение первого (типичного) нейролептика дает эффект, однако сопровождается выраженными ЭПЭ, по стандартам РФ необходимо снизить дозу препарата, не добавляя при этом корректор. Если это не привело к уменьшению ЭПЭ, следует продолжить лечение типичным нейролептиком другого химического класса. Если ЭПЭ и после этого не уменьшились, необходимо добавить корректор-холинолитик в минимально эффективной дозе: циклодол (паркопан, ромпаркин), мидокалм, акинетон или бенактизин (амизил). До этого момента, а тем более заранее, до появления ЭПЭ, корректоры назначать не следует.
Если ЭПЭ сохраняются и в дальнейшем, необходимо прекратить прием традиционного нейролептика и перевести пациента на лечение атипичным препаратом — рисперидоном, клозапином, оланзапином и др. Если и это не дало результата, следует отменить нейролептики и использовать бензодиазепиновые транквилизаторы. По американским и английским стандартам, сохранение ЭПЭ (паркинсонизма) или его появление на невысоких дозах традиционных нейролептиков, в том числе и в прежних приступах болезни, требует перевода пациента на лечение атипичным препаратом, применение которого в данном случае поможет не только избежать ЭПЭ в настоящем, но и предупредить развитие опасного осложнения — так называемой поздней дискинезии — в будущем.
По американским стандартам 1999 г., в случаях, когда в ходе лечения имеются или возникают дополнительные трудности, рекомендуется использование следующих препаратов:
· агрессия или насилие со стороны пациента → «сильные» типичные нейролептики или клозапин, дополнительно — вальпроат;
· бессонница → атипичные или «слабые» типичные нейролептики, дополнительно — бензодиазепины;
· дисфория → атипичные нейролептики, дополнительно — антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС));
· суицидальное поведение → атипичные нейролептики, дополнительно при симптомах постшизофренической депрессии — СИОЗС;
· трудности в когнитивной (познавательной) сфере → атипичные нейролептики;
· психогенная полидипсия → клозапин;
· сердечно-сосудистые побочные эффекты → рисперидон;
· сердечные аритмии → нельзя назначать фенотиазины и галоперидол в дозах выше 20 мг/сут;
· увеличение веса тела → наиболее высокий риск при приеме клозапина и оланзапина, умеренный — у тиоридазина (сонапакса), рисперидона и хлорпромазина, низкий — у галоперидола и трифлуоперазина;
· поздняя дискинезия (с годами развивается примерно у 20% пациентов, которые лечились типичными нейролептиками, приблизительно у 5% каждый год; наиболее высок ее риск при использовании галоперидола и хлорпромазина) → клозапин, оланзапин;
· холинолитические побочные эффекты → рисперидон, зипразидон, «сильные» традиционные нейролептики;
· изменения формулы крови (лимфопения, агранулоцитоз) → категорически противопоказан клозапин (азалептин), по возможности избегать применения галоперидола и хлорпромазина;
· развитие злокачественного нейролептического синдрома → оланзапин, клозапин; препараты второй линии — кветиапин, зипразидон, рисперидон.
Этап 2. На этапе долечивания и стабилизации пациент продолжает прием нейролептика, который оказался эффективным в лечении острого состояния; в отношении нейролептиков речь, как правило, идет о монотерапии. Доза препарата после установления стойкой клинической ремиссии несколько снижается, чтобы не вызывать побочных эффектов, однако прием препарата совершенно необходим, о чем нужно постоянно говорить пациенту и его близким. В общем продолжительность приема препарата после первого приступа шизофрении должна составлять не менее 6 мес, после второго — 1—1,5 года, после третьего — 2—3 года и более.
Необходимо подбирать препараты и дозы так, чтобы постепенно уменьшать седативный и увеличивать стимулирующий эффект лечения. В случае возобновления острых симптомов психоза дозу нейролептика повышают до прежней. Важно помнить, что именно на этом этапе вероятно развитие так называемой постшизофренической (постпсихотической) депрессии, что опасно в плане суицида. Ее появление требует добавления к нейролептику антидепрессанта, лучше из группы СИОЗС; иногда достаточно перейти на традиционный нейролептик со стимулирующим действием (сульпирид, карбидин), однако это более опасно в плане возможности обострения психоза. Согласно американским стандартам 1999 г., лечение постпсихотической депрессии должно продолжаться не менее 6 мес и требует применения антидепрессантов группы СИОЗС. Большое значение на этом этапе имеют обучение пациента, групповая психосоциальная работа, включение в труд и социальную жизнь, работа с семьей.
Этап 3. На этапе коррекции негативной симптоматики и восстановления прежнего уровня психологической, социальной и трудовой адаптации пациент, как правило, продолжает прием нейролептика в невысокой дозе. Фармакологическая коррекция негативных (дефицитарных) проявлений болезни происходит очень постепенно и требует от 6 до 12 мес лечения. Вполне понятно, что на этом этапе лучший эффект достигается использованием атипичных препаратов (рисперидона, оланзапина и др.), которые, подавляя продуктивные симптомы, в то же время улучшают когнитивные функции и прямо воздействуют на другие негативные симптомы заболевания. Это особенно актуально в тех случаях, когда ставится цель достичь высокого уровня профессиональной и социальной адаптации: у пациентов молодого и среднего возраста, социально благополучных, с высоким уровнем образования или продолжающих учебу, занимающихся квалифицированным трудом и т.д.
В ряде случаев на этом и последующем этапах могут быть использованы депо-нейролептики. Согласно американским и английским стандартам, основаниями для применения депо-препаратов являются: 1) невыполнение назначений врача (нон-комплайенс), особенно если больной считает, что он не нуждается в лечении; 2) трудности, возникающие при приеме препарата внутрь; 3) желание самого пациента перейти на депо-препарат. Если такое решение принято, то сперва необходимо однократно ввести пациенту тестовую дозу внутримышечно, чтобы оценить переносимость препарата и побочные эффекты. Согласно английским стандартам 2002 г., тестовые дозы составляют для галоперидола деканоата — 25 мг, флуфеназина (модитена-депо) — 12,5 мг, пипотиазина (пипортила) — 25 мг, флупентиксола —20 мг, зуклопентиксола (клопиксола-депо) — 100 мг. При использовании в качестве депо-препарата рисперидона в виде инъекций введение тестовой дозы не требуется.
Лечение депо-препаратом начинают с минимальной терапевтической дозы. Инъекции повторяют через максимально разрешенные промежутки времени: для перечисленных выше препаратов по английским стандартам для модитена — 5 недель, для рисперидона — 2 недели, для всех остальных препаратов — 4 недели; по стандартам РФ для галоперидола деканоата — 2—3 недели, для модитена-депо — 2—4 недели, для пипортила — 3—4 недели, для зуклопентиксола — 2—3 недели; более короткие интервалы при этом неэффективны. После начала лечения требуется несколько недель для того, чтобы концентрация препарата в плазме достигла лечебной дозы, тем не менее в течение как минимум первого месяца терапии дозу увеличивать не следует.
Этап 4. Для профилактики рецидивов (обострений) болезни часто используют тот же препарат, что и для купирования приступа, но в более низких дозах. Переходить на более низкие дозы нейролептика нужно постепенно, в течение 2—4 недель. Преимущество, по вполне понятным причинам, имеют атипичные нейролептики и депо-препараты. Согласно стандартам РФ, поддерживающая противорецидивная терапия может проводиться по двум основным методикам: непрерывной, когда пациент принимает препарат постоянно, и прерывистой, когда пациент начинает принимать препарат лишь при возникновении продромальных явлений либо острой психотической симптоматики. Первая методика более надежна, но при ней повышается риск развития побочных эффектов, в том числе поздней дискинезии, особенно если используются «сильные» типичные нейролептики. Прерывистая методика менее рискованна в плане развития поздней дискинезии, требует меньше расходов на препарат, но и менее надежна для предупреждения очередного приступа. Непрерывную методику лучше использовать в случаях шизофрении с непрерывным течением, прерывистую — при формах, протекающих с отчетливой приступообразностью.
По американским стандартам 1999 г., продолжительность поддерживающей терапии для пациентов, перенесших один острый эпизод болезни и вышедших в ремиссию, должна составлять 12—14 мес. Если пациент перенес многократные обострения болезни, минимальная продолжительность поддерживающего лечения должна составлять 5 лет. При этом рекомендуется непрерывная методика. Назначать препарат прерывистыми курсами можно лишь в случаях, если пациент отказывается от непрерывной поддерживающей терапии. Необходим постоянный мониторинг для выявления начальных симптомов рецидива, а также побочных эффектов. Если есть подозрение, что пациент не выполняет план лечения, следует проверить концентрацию препарата в крови (к сожалению, в условиях наших психиатрических учреждений такая проверка пока недоступна). Для профилактики поздней дискинезии проводить мониторинг ее проявлений необходимо: при использовании традиционных нейролептиков — раз в 4 месяца, при использовании атипичных нейролептиков — раз в 6 месяцев, при приеме клозапина — раз в 9 месяцев.
По российским стандартам профилактическая терапия шизофрении проводится неопределенно долго, но не менее 1—2 лет. Вопрос в каждом случае решается индивидуально с учетом:
- степени влияния лечения на частоту повторных приступов;
- выраженности и характера побочных эффектов;
- степени отрицательного влияния психотической симптоматики на социально-трудовую адаптацию;
- возможности вовлечения больного в социореабилитационные программы.
По стандартам РФ, после выхода пациента из острого состояния проводятся следующие формы психотерапии шизофрении:
- групповая поддерживающая психотерапия, направленная на создание и сохранение социальной сети;
- тренинг социальных навыков;
- семейная терапия.
Таким образом, при сравнении сегодняшних стандартов лечения шизофрении с отечественной практикой 1970—1980-х годов нетрудно обнаружить ряд существенных различий, основными из которых являются, на наш взгляд, следующие:
· отказ от полипрагмазии (т. е. одновременного использования нескольких нейролептиков) в пользу монотерапии, в том числе при лечении острых состояний;
· отказ от использования максимальных, «ударных», запредельных доз нейролептиков и переход к дозам минимально эффективным;
· неуклонное расширение сферы применения атипичных нейролептиков (антипсихотиков) как для поддерживающего лечения, так и для купирования острых состояний;
· пересмотр мнения о необратимости негативной симптоматики и шизофренического дефекта, обусловленный появлением атипичных нейролептиков;
· резкое уменьшение роли инсулиношоковой терапии;
· повышение роли пациента и его семьи в планировании и проведении лечения, появление в связи с этим образовательных программ, рассчитанных на больного и его ближайшее окружение.
Есть все основания считать, что эти сдвиги в ближайшие годы найдут свое отражение в практике работы психиатрических учреждений и врачей-психиатров Республики Беларусь.
1. Закон Республики Беларусь «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании».— Мн., 1997.—29 с.
2. Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств: Клиническое руководство / Под ред. В.Н. Краснова и И.Я. Гуровича. — Приложение к журналу «Социальная и клиническая психиатрия». — М., 1999. — 224 с.
3. Протоколы (стандарты) обследования и лечения больных с психическими расстройствами и расстройствами поведения в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях. — Мн.: МЗ Республики Беларусь; БелЦМТ, 2002. — 78 с.
4. Clinical Guideline 1. Schizophrenia. Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care. — National Institute for Clinical Excellence (NICE),2002. — http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=4.
5. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of Schizophrenia // J. Clin. Psychiatry.—1996. — V.57 (suppl. 12B). — P.1—58.
6. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of Schizophrenia 1999 // J. Clin. Psychiatry.—1999.— V.60 (suppl.11).— P.1—60.
Медицинские новости. – 2004. – №1. – С.44-49.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.