Пациенты, получающие длительную лекарственную терапию, часто тревожатся по поводу развития зависимости или привыкания к препаратам. Причем тревога может возникать у пациентов любого профиля (кардиологического, эндокринологического, инфекционного) и по поводу любых групп препаратов (антигипертензивных, гормональных и даже антибиотиков). Согласно данным исследований, страх привыкания к лекарствам является одним из факторов, приводящих к несоблюдению пациентами схемы назначенного лечения (нон-комплайенсу) [9]. Причины этого явления могут быть различными. Во-первых, представление о существовании некоего ограниченного во времени «курса» терапии, в то время как при многих хронических расстройствах (гипертензия, артрит и т.д.) полное излечение невозможно в принципе и прием лекарств должен длиться неопределенно долго, иногда пожизненно. Это приводит к тому, что ухудшение состояния при отмене препарата (а в действительности обострение хронического расстройства) рассматривается как признак привыкания к нему. Во-вторых, желание вернуть «контроль» над своей жизнью, которую временно стали «контролировать» лекарства. В-третьих, это полученные из разных источников недостоверные сведения о возможности такого привыкания. Особенно часто дискуссии о привыкании и зависимости ведутся при назначении психотропных средств.

В повседневной медицинской практике под «психотропными» лекарствами неправильно подразумеваются все препараты, влияющие на нервную систему: нейролептики, антидепрессанты, снотворные, транквилизаторы и др. На самом деле на работу нервной системы оказывают воздействие многие группы лекарственных средств (например, та же валериана), но ни у кого не возникает мысли относить их к «психотропным» лекарствам. В то же время с юридической точки зрения «психотропными» называются только те препараты, которые входят в утвержденный Постановлением N 26 Министерства здравоохранения РБ Перечень наркотических и психотропных веществ [2]. К «опасным психотропным лекарственным средствам», разрешенным к контролируемому применению по медицинским показаниям, согласно списку 3 Перечня, относят барбитураты и бензодиазепины, а также клонидин и эфедрин. К сожалению, в регламентирующих документах мы не нашли указаний на то, что определяет их опасность: вероятность потребления с немедицинской целью, развитие злоупотребления, зависимости либо что-то другое [1]. Вероятно, опасность определяется не медицинскими, а юридическими основаниями, например возможностью попадания в незаконный оборот. В действительности отнесение какого-либо препарата к контролируемым психотропным средствам диктуется не страхами врачей, а международными конвенциями и должно основываться на доказанной или потенциальной возможности лекарственного средства вызывать социальные проблемы (ущерб для общества от употребления) и (или) зависимость. К сожалению, работа с психотропными препаратами постоянно держит врача в напряжении, поэтому следует знать о возможных рисках развития лекарственной зависимости от них.

Нерецептурные психотропные препараты: последствия неконтролируемого приема. В целях борьбы с незаконным употреблением в свое время был ограничен доступ к некоторым формам барбитуратов в высоких дозировках (включение в Перечень психотропных средств, выписка с двумя врачебными печатями и т.д.) [2]. При этом нерецептурные их формы (спиртосодержащие настойки «Корвалол», «Валокордин» и др., таблетки «Андипал») продолжают оставаться в продаже. Риск зависимости при хроническом применении даже невысоких доз барбитуратов, являющихся основным действующим веществом этих популярных «безопасных» безрецептурных средств, в несколько раз превышает таковой бензодиазепинов [5]. Кроме того, состояние отмены барбитуратов, которое могут переживать пациенты, лишенные к ним доступа, например при госпитализации в стационар, проявляется намного более тяжелыми расстройствами: возбуждение, раздражительность, бессонница, тремор, головная боль, желудочно-кишечные нарушения, судороги (более 10% больных) и нарушение сознания [12]. Пациенты, длительно принимающие лекарства, содержащие барбитураты, страдают также от недостаточной эффективности многих соматотропных лекарств, поскольку и барбитураты, и алкоголь являются мощнейшими индукторами фермента печени цитохрома Р450, который включается в метаболизм и снижает действие большинства других лекарств [5]. И наконец, подобные препараты, которые свободно продаются в аптеках и бесконтрольно принимаются сотнями тысяч пациентов общей медицины, создают самим больным и здравоохранению намного больше проблем, чем более безопасные и контролируемые бензодиазепины [1]. Известен факт запрета в большинстве стран Европы ввоза из стран СНГ настоек, содержащих барбитураты, при этом именно врачи общей медицинской практики применяют бензодиазепины при тревоге и бессоннице без особых ограничений и страхов.

Зависимость: определение и проявления. Зависимость от лекарства с медицинской точки зрения — это не просто длительный прием препарата, а прежде всего совокупность симптомов, наблюдаемых в течение некоторого времени. Ключевыми симптомами лекарственной зависимости являются постоянное и непреодолимое влечение («тяга») к препарату; неспособность контролировать его прием; развитие болезненного состояния отмены при прекращении приема; толерантность (необходимость принимать все большее количество лекарства для сохранения прежнего эффекта); игнорирование негативных последствий потребления [6]. Данные признаки наиболее ярко проявляются при зависимости от алкоголя и наркотиков.

С другой стороны, пациенты и даже врачи часто понимают под зависимостью развитие болезненного состояния отмены при прекращении приема лекарства. Действительно, это важный, но не единственный признак зависимости. Следует подчеркнуть, что состояние отмены – ухудшение самочувствия и появление каких–либо симптомов после прекращения приема лекарства — не является чем-то специфичным для психотропных средств и может наблюдаться у лекарств, применяемых в терапии, неврологии и психиатрии: ребаунд–гипертензия при отмене клонидина и бета- адреноблокаторов, состояние отмены антидепрессантов из группы трициклических или серотониновых, усиление паркинсонизма при отмене холинолитиков и т.д. [5]. При этом никто не заподозрит, например, препараты корня солодки в вызывании зависимости, если при их отмене у пациента возобновится кашель.

Бензодиазепиновые транквилизаторы: данные исследований. Бензодиазепины применяются в медицине менее 50 лет. На сегодняшний день это наиболее изученный класс психотропных средств: подробно исследованы механизм их действия, терапевтические свойства и побочные эффекты, накоплен опыт применения у миллионов пациентов. Бензодиазепины обладают высокой клинической эффективностью и безопасностью, при этом их токсичность незначительная. Бензодиазепины являются самыми популярными лекарственными средствами из действующих на нервную систему и входят в пятерку самых назначаемых препаратов. Наконец, именно бензодиазепины долгие годы остаются «золотым стандартом» терапии тревоги и бессонницы [4].

Количество проведенных к настоящему времени во всем мире исследований риска зависимости от бензодиазепинов достигает тысячи [12]. В каждом из них обязательно оцениваются симптомы отмены, толерантности и привыкания. Риск развития состояния отмены выше у препаратов с коротким периодом полувыведения, что связано с резким сокращением дозы или полным прекращением приема лекарства [15]. Например, риск развития зависимости от алпразолама повышается при применении дозировок выше 4 мг в сутки более 12 недель [14]. Показано также, что на риск зависимости больше влияют дозировки препарата (>4 мг/сут), нежели длительность его приема (риск сравним после 3 и 6 месяцев терапии при дозе алпразолама менее 4 мг/сут) [14]. При контролируемом (по дозе и длительности) приеме алпразолама риск развития зависимости и отмены достаточно низок [6].

Длительная терапия и зависимость. Трудности, связанные с приемом бензодиазепинов и его прекращением, не должны называться «зависимостью». До настоящего времени остаются разногласия в определении специфических критериев «зависимости от бензодиазепинов» [5, 6, 12]. Действительно, показано, что настоящее («наркоманическое») привыкание к бензодиазепинам возникает редко и, как правило, у больных с расстройствами личности («психопатов») и (или) злоупотребляющих алкоголем, наркотиками. Путаница возникает оттого, что человека, принимающего бензодиазепины дольше установленного срока, который может колебаться от 2 недель (рекомендации ВОЗ) до 3 и более месяцев (рекомендации руководств), автоматически называют зависимым от них. А ведь обычно человек, принимающий эти лекарства продолжительное время в тех дозах и в течение того времени, которое определено врачом, предпочитает скорее снизить дозировку и сократить время лечения, нежели повысить дозу и удлинить «курс» приема препарата [5, 15].

Доказано, что в формировании зависимости важнейшими являются не свойства препарата, а особенности личности больного, принимающего его. К злоупотреблению бензодиазепинами склонны, как правило, молодые люди, принимающие препараты для «удовольствия» или «развлечения», достаточно часто сочетающие их с другими психоактивными веществами, ведущие активный поиск препарата (смена врачей, подделка рецептов, покупка на черном рынке и т.д.), повышающие дозы и нарушающие режим приема [8, 10]. Поэтому для предупреждения «истинной» зависимости производители не рекомендуют длительное (более 2 недель) применение бензодиазепинов людям с любой зависимостью в анамнезе и имеющих склонность к ее формированию в настоящее время [14].

Некоторые пациенты с хроническими тревожными расстройствами (стойкая агорафобия, обсессии, генерализованная тревога), неврологическими и соматическими заболеваниями, хорошо контролируемыми бензодиазепинами; лица пожилого возраста, у которых только низкие и постоянные дозы этих препаратов полностью устраняют симптоматику; терминальные больные (онкология, ВИЧ), у которых от применения бензодиазепинов зависит улучшение качества жизни, могут нуждаться в приеме анксиолитиков в течение нескольких лет. Итогом отказа от бензодиазепинов в таких случаях будет не «спасение» пациентов от зависимости, а социальная дезадаптация и стойкая инвалидизация [8, 15].

Состояние отмены и зависимость. Хотя состояние отмены является важной характеристикой зависимости, при прекращении приема бензодиазепинов чаще всего наблюдаются не симптомы отмены, а проявления обострения тревожной симптоматики (бессонницы) и ребаунд (rebound)-синдром (синдром отдачи). Именно эти проявления и воспринимаются многими специалистами как признаки отмены, а значит, и зависимости от бензодиазепинов, но, поскольку различить их трудно, у разных исследователей имеется большой разброс данных о распространенности зависимости от бензодиазепинов — от 0,5 до 7% [5, 6, 8, 12, 14, 15].

При прекращении приема бензодиазепинов обнаруживают проявления обострения основного расстройства (тревожного или бессонницы), потому что данные нарушения чаще имеют хроническое течение [13]. Эти проявления медленно развиваются и не исчезают самостоятельно. Пациентам с тревожными расстройствами рекомендуют прием эффективных препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), например золофта (сертралина) [4]. При бессоннице возможен прием небензодиазепиновых снотворных [4].

При отмене препаратов также могут наблюдаться явления ребаунд-синдрома. Развитие этого состояния абсолютно физиологично и связано с адаптацией рецепторов мозга к препарату. Ребаунд-симптомы проявляются тревогой или бессонницей —зеркальным отражением эффектов безодиазепинов, выражены сильнее проявлений исходного тревожного расстройства или нарушений сна, но после быстрого развития быстро и проходят. Эти симптомы не требуют специального лечения: необходимо объяснить пациенту, что они являются не результатом ошибок врача или больного либо назначения «плохого» препарата, а естественным и преходящим психофизиологическим процессом, не вредящим его здоровью [5, 6].

Наконец, собственно симптомы отмены достаточно редки: через 3 месяца приема безодиазепинов они развиваются менее чем у 25% пациентов [6, 15]. Симптомы отмены — это новые изменчивые проявления, напоминающие описанные выше при отмене барбитуратов, но намного слабее. Они возникают в первые дни после прекращения приема и максимально длятся до 2 недель [6]. Данные симптомы в большинстве случаев не угрожают жизни пациента, но для облегчения его состояния могут требовать применения бета-адреноблокаторов или карбамазепина [4]. Риск осложнений отмены (судорожные припадки и нарушения сознания — делирий) выше у «реально» зависимых пациентов, принимающих высокие (свыше 40 мг в пересчете на диазепам) дозы препаратов.

Известно, что более половины людей, длительно принимающих бензодиазепины, способны отменить их сразу [11, 15]. В свою очередь, в исследованиях с плацебо-контролем показано, что у 22% пациентов, продолжающих принимать бензодиазепины, но полагающих, что они принимают плацебо, возникали симптомы отмены. В то же время в группе больных, знавших, что бензодиазепин был заменен на плацебо, этот синдром возникал в 2 раза чаще [10, 11], т.е. в развитии отмены, так же как и зависимости от бензодиазепинов, когнитивные и поведенческие особенности пациентов играют ключевую роль [9]. Больные, которые верят, что уменьшение доз препарата может привести к «катастрофе», и беспокоятся по этому поводу, наиболее уязвимы к симптомам прекращения приема препарата. Тревога, в свою очередь, способствует усилению выраженности имеющихся симптомов [9]. Постепенное уменьшение дозировок и тщательное наблюдение за пациентами, а также уверенность больного в том, что при таком режиме возобновление симптомов тревоги и бессонницы будет коротким, смягчает эти проблемы. Трудности в отмене бензодиазепинов уменьшаются при назначении препаратов с длительным периодом полувыведения (например, ксанакса ретард — алпразолама с замедленным высвобождением) [13, 14].

Итак, синдром отмены и зависимость от бензодиазепинов при их приеме в терапевтических дозах длительностью менее трех месяцев развиваются достаточно редко. Самый простой способ предупреждения выраженных явлений отмены — постепенное (не более 25% дозы за неделю) снижение дозировок и применение ретардных форм лекарств.

Сравнительная характеристика бензодиазепинов. Данные многочисленных исследований показывают сопоставимость большинства препаратов группы бензодиазепинов в отношении прекращения их приема и рисков привыкания [6, 8, 12, 15]. В то же время у многих врачей сформировалось мнение, что некоторые бензодиазепины (например, тофизопам) более безопасны, чем другие, и «не вызывают» зависимости. Это мнение основано на том, что тофизопам не вошел (пока?) в Перечень контролируемых психотропных лекарств [2]. С другой стороны, данные об «особых» отличиях тофизопама противоречат инструкции к его применению: с химической точки зрения он такой же бензодиазепин (производное диазепама); действует на ЦНС по тем же механизмам; противопоказаниями к его применению являются «раздражительность, нарушения сна, психозы и психопатии с выраженным психомоторным возбуждением, агрессивностью или глубокой депрессией, кожный зуд» [4]. Также указано, что «при долгом применении тофизопама, особенно в больших дозах, возможно развитие зависимости… лечение рекомендуется проводить не более 4 —12 недель с периодом постепенной отмены для профилактики данного синдрома» [4]. Наконец, доказательной базой его «особой» безопасности являются некоторые российские исследования, не известные за рубежом и, как правило, не использующие двойной слепой метод и плацебо-контроль, всегда имевшиеся в исследованиях алпразолама [7, 13, 14].

Показано, что у больных, принимающих «короткоживущий» тофизопам (T_1/2=6—8 ч) 3—4 раза в сутки, при его отмене обострение тревоги возникает намного чаще и наблюдается между приемами (по сравнению с ксанаксом ретард (алпразолам) – препаратом с длительным периодом полувыведения (до 24 ч), требующим приема всего 1 (иногда 2) раз в сутки) [4, 15]. Кроме того, даже у пациентов с паническим расстройством применение ксанакса ретард более 6 недель не вызывает каких-либо изменений когнитивных функций (памяти, внимания, скорости реакций, функционирования) [7].

Отсутствие у ксанакса ретард активных метаболитов, в отличие от популярных диазепама и клоназепама, не приводит к его накоплению (кумуляции) в организме, что делает возможным его применение у пожилых пациентов и при патологии системы выведения (печени и почек) [13, 14]. Таким образом, назначение ксанакса ретард при тревожных расстройствах снижает риск обострения симптомов беспокойства, а следовательно, уменьшает трудности, связанные с его отменой [3].

Использование бензодиазепинов в соматической медицине. Какие же есть аргументы в пользу применения этой группы лекарств?

Во-первых, расхожее мнение о риске, связанном с приемом бензодиазепинов, полностью игнорирует высокий уровень распространенности тревожных расстройств и бессонницы, при которых они назначаются, особенно у пациентов общемедицинской практики. Показано, что 15 — 30 % таких пациентов имеют тревожные расстройств, еще около 50% сталкиваются с проблемами со сном, требующими лечения бензодиазепинами [8]. В свою очередь, тревога и бессонница, не устраненные терапией, повышают риск развития различной соматической патологии: тревога увеличивает риск внезапной смерти и инфаркта у больных ИБС более чем в 2 раза, увеличивая длительность и стоимость лечения патологии сердца [13].

Во-вторых, данные последних исследований свидетельствуют о хроническом течении тревожных расстройств и нарушений сна, что предполагает длительное, а не краткосрочное применение бензодиазепинов [3]. Выявлено, что около 30% пациентов общемедицинской практики страдают от бессонницы, длящейся более 3 месяцев, а продолжительность тревожных расстройств без адекватной терапии составляет годы и даже десятилетия [11].

В-третьих, мнение об «опасности» приема бензодиазепинов не учитывает опасность и токсичность применения замещающих их средств (прежде всего барбитуратов, алкоголя, некоторых растений в виде различных спиртовых настоек) и антигистаминных средств (димедрола) [5].

Подводя итоги, отметим, что именно утвержденное стандартами использование анксиолитиков и снотворных является ключевым звеном патогенетически обоснованной терапии тревожных расстройств (например, ксанакс ретард) и бессонницы (например, хальцион) в условиях общемедицинской практики, позволяющей при их комбинации с антидепрессантами (например, золофтом) спокойно ожидать эффекта последних без риска отказа пациентов от терапии, ведь для устранения расстройств может потребоваться от 2 до 6 недель [3, 13].

1. Александров А.А. // Здравоохранение. — 2006. — N 3. — С. 28—30.

2. Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 28 мая 2003 г. N 26 «Об утверждении республиканского перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих государственному контролю в Республике Беларусь».

3. Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 19 августа 2005 г. N 466 «Об утверждении протоколов (стандартов) обследования и лечения больных с пcихическими расстройствами и расстройствами поведения в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях».

4. Тофизопам. Данные по применению препарата для специалистов.

5. Шейдер Р., Гринблат Д., Сироло Д. // Психиатрия / под ред. Р. Шейдера; пер. с англ. – М.: Практика, 1998.

6. Ashton H. // Curr. Opin. Psychiatry. — 2005. — V. 18 (3). — P. 249—255.

7. Gladsjo J.A. et al. //J. Clin. Psychopharmacol. — 2001.— V. 21 (2). — P. 131—138.

8. Hermos J.A. et al. // J. Clin. Psychopharmacol. — 2005. — V. 25 (6). — P. 600—604.

9. Kelly G., Mamon J., Scott J. // Soc. Sci. Med. — 1987. — V. 25. — P. 1203—1211.

10. Mol A.J. et al. // Compr. Psychiatry. — 2005. — V. 46 (5). — P. 353—360.

11. Mol A.J. et al. // Addict. Behav. — 2006. — V. 31 (2). — P. 211—222.

12. O’Brien C.P. et al. // J. Clin. Psychiatry. — 2005. — V. 66, Suppl. 2. — P. 28—33.

13. Susman J., Klee B. // J. Clin. Psychiatry. —2005. — V. 7 (1). — P. 5—11.

14. Verster J.C., Volkerts E.R. // CNS Drug Rev. — 2004. — V. 10 (1). — P. 45—76.