Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) у детей по локализации, морфологическим формам и биологическим свойствам существенно отличаются от новообразований мозга у взрослых, что обусловливает особенности клинической картины заболевания, его течения, лечения и прогноза [2,12, 24, 40]. Первичные нейроэктодермальные опухоли (глиомы) в детском возрасте встречаются с частотой 2—4 на 100 тыс., занимая второе место среди всех новообразований (16—22%) и первое – среди солидных опухолей. Низкозлокачественные опухоли (Gr1-Gr2 по степени гистологической дифференцировки) составляют более 50% глиом и чаще диагностируются в возрасте 6—11 лет [12, 33, 41]. Гистологически их разделяют на астроцитомы, нейрональные и нейронально-глиальные опухоли, олигодендроглиомы и олигоастроцитомы [19, 35]. Частота астроцитом у детей достигает 60%. Чаще встречаются пилоцитарные астроцитомы Gr1, которые вследствие очагового и медленного роста протекают более благоприятно. Диффузно-инфильтративные астроцитомы и олигодендроглиомы из-за плохой операбельности, нередко мультицентрического расположения и распространения по субарахноидальным пространствам ЦНС хуже поддаются лечению. Более редко обнаруживаемые низкозлокачественые глиомы (десмопластические инфантильные ганглиоглиомы Gr1, ганглиоглиомы Gr1 и Gr2, дисэмбриопластические нейроэпителиальные опухоли Gr1 и плеоморфные ксантоастроцитомы Gr2) имеют низкий потенциал роста и относительно доброкачественное течение [23, 24, 41]. Предложенные биохимические и иммунологические тесты в качестве показателей активности опухолевого процесса (индексы MIB-1 и KI-67, проапоптозный протеин) отчасти оправдали себя в оценке прогноза заболевания и возможности малигнизации новообразований, однако специфических для этих опухолей молекулярно-генетических изменений пока не обнаружено [11, 13, 22].

Клинически глиомы проявляются общемозговыми (в связи с внутричерепной гипертензией) и очаговыми неврологическими симптомами, которые в детском возрасте характеризуются быстрым развитием после длительного скрытого периода роста опухоли. Это обусловлено выраженными компенсаторными возможностями мозга ребенка и пластичностью костей черепа. Важно иметь представление о клинической картине заболевания до предпринятого нейрохирургического вмешательства, которое в силу неизбежного травмирования мозговой ткани при удалении глиомы может значительно усугубить неврологическую симптоматику. Это позволяет в ряде случаев не расценивать тяжесть состояния пациента как результат воздействия резидуального новообразования. Оставшаяся часть опухоли может не прогрессировать многие месяцы и годы, однако при полном удалении глиомы в любой момент может возникнуть рецидив заболевания [20]. Все это вынуждает порой воздержаться от адъювантной лучевой и химиотерапии до появления признаков роста опухоли [5]. Хирургическое вмешательство с максимально возможной резекцией глиомы является обязательным методом лечения после постановки диагноза и нередко в случаях рецидива или продолженного роста новообразований. Современная нейрохирургическая техника значительно улучшила результаты лечения. Тем не менее локализация опухоли по-прежнему остается основным фактором, определяющим возможности радикальной операции. Полная экстирпация пилоцитарных астроцитом полушарий мозга и мозжечка достигалась в 70—90% случаев с 5-летней общей выживаемостью (overal survival — OS) до 75—90% [8, 27, 37 38]. Выживаемость без прогрессии заболевания (progression free survival — PFS) у 107 детей с низкозлокачественными глиомами после тотального и субтотального удаления составила до 89% и до 77% соответственно [29, 33, 44]. При локализации новообразований в медиобазальных отделах головного мозга, где находятся функционально значимые структуры ЦНС, радикальная операция выполняется редко. Поскольку глиомы по консистенции и цвету мало отличаются от мозговой ткани, определить их границы визуально даже при использовании хирургической оптики не всегда возможно. Более того, когда при магнитно-резонансной томографии (МРТ), казалось бы, подтверждалось полное удаление опухоли, после микроскопии операционного материала нередко обнаруживались злокачественные клетки, инфильтрировавшие здоровую нервную ткань [2, 24, 26].

Лучевая терапия в течение последних десятилетий рассматривалась как стандартное послеоперационное лечение низкозлокачественных глиом у детей. Показанием для ее проведения является неполное удаление опухоли или рецидив/продолженный рост новообразования в труднодоступных для хирургического вмешательства зонах [12, 17, 23]. Обычно суммарная очаговая доза (СОД ) облучения составляет 55 – 60 Гр при разовой очаговой дозе (РОД) 1,8 – 2,0 Гр 5 раз в неделю. Ее уменьшают при глиомах диэнцефальной зоны и увеличивают при опухолях ствола мозга [10, 15, 29, 40]. Сдерживающими факторами для назначения лучевой терапии являются возникающие после ее проведения осложнения со стороны ЦНС: демиелинизация и потеря нейроглии, пролиферация сосудистого эндотелия с интенсивным синтезом коллагеновых волокон, нарушение функции гематоэнцефалического барьера. У 17 – 39 % детей, получавших лучевую терапию, при МРТ исследованиях наблюдалась атрофия коры головного мозга с развитием гидроцефалии, повышалось внутричерепное давление, возникали эпилептические припадки и выраженные психоэмоциональные расстройства вплоть до деменции [31, 40, 47]. У пациентов в возрасте до 3—5 лет риск возникновения и тяжесть этих осложнений оказались значительно выше [29, 36], поэтому многие исследователи стремятся посредством использования химиотерапии сместить на более поздние сроки и даже исключить облучение [5, 26, 31, 35, 46]. За последние 15 лет изучено противоопухолевое действие различных препаратов: винкристина, карбоплатина, циклофосфамида, этопозида, цисплатина, нитрозометилмочевины, а также их комбинаций [26, 28, 43]. Лучший эффект получен после назначения винкристина с карбоплатином. Так, при лечении 78 детей с различными локализациями глиом 3-летняя PFS составила 68%. Объективное уменьшение размеров опухоли по результатам МРТ исследования отмечалось в 76% случаев [28].

В большинстве стран используются единые подходы к лечению детей с низкозлокачественными глиомами. При этом морфология и локализация новообразования непосредственно влияют на исход терапии. Среди глиом больших полушарий мозга, составляющих 30% всех опухолей ЦНС у детей, чаще встречаются пилоцитарные и фибриллярные астроцитомы [5,19]. Указанная локализация характеризуется благоприятным прогнозом. Так, у 71 пациента с полушарными глиомами OS за 5-, 10-, 20-летний периоды наблюдения составила соответственно 95%, 93% и 85%, тогда как PFS — 88%, 79% и 76%. После полного удаления новообразований их прогрессирования обычно не наблюдалось. После субтотального (более 95%) и частичного (более 50%) удаления опухолевой массы продолженный рост глиом отмечался соответственно у 20% и 30% больных [30]. Поскольку при рецидивах опухолей часто прибегали к их облучению, определить долевоеучастие хирургического и комбинированного методов в эффективности лечения не представляется возможным. При прорастании глиом полушарий в подкорковые ядра, мозолистое тело, зрительные бугры и боковые желудочки головного мозга радикальное их удаление обычно невозможно в силу большой функциональной значимости этих церебральных структур. У таких пациентов последующая лучевая и/или химиотерапия остается единственным способом влияния на остаточную опухоль [24, 33, 40]. Многие исследователи отметили положительный эффект комбинированного и комплексного лечения в увеличении PFS больных [30, 33]. При анализе 49 случаев неполного удаления новообразования PFS детей, получавших лучевую терапию (33 чел.), составила 82%, в то время как у больных без использования данного метода лечения (16 чел.) — лишь 40%. При этом после облучения поведенческие нарушения возникли у 94%, а эндокринные расстройства — у 17% детей [33].

Полушарная локализация олигодендроглиом встречается в 33 – 42% случаев. Высокий процент прогрессирования этих опухолей обусловливает необходимость послеоперационного лечения [3, 32, 43]. Так, у всех 20 оперированных детей в среднем через 2 года наблюдался продолженный рост новообразования. При этом ни возраст пациентов, ни объем операции, ни степень морфологической дифференцировки олигодендроглиом не коррелировали со временем начала их прогрессии [3]. В последнее десятилетие для лечения рецидивов олигодендроглиом наиболее эффективными цитостатиками признаны ломустин, прокарбазин и винкристин. При полном ответе на данную комбинацию (19% наблюдений) среднее время до прогрессии заболевания составило 31 месяц, при частичном ответе (45% наблюдений) — 14 месяцев [43]. После применения темозоломида у 40% больных с полным или частичным ответом глиом на лечение отмечена стабилизация заболевания [7].

Опухоли мозжечка составляют до 20% низкозлокачественных глиом головного мозга у детей и до 50% субтенториальных (локализованных в задней черепной ямке) новообразований. Чаще они встречаются в возрасте 5 – 10 лет [8]. Тотальное удаление пилоцитарных астроцитом полушарий мозжечка удавалось выполнить более чем в 90% случаев [27, 37, 38, 42, 44]. У 110 радикально оперированных пациентов 5- и 10- летняя выживаемость составила 90% и 89% соответственно [8]. Подобные результаты приводят и другие исследователи [27, 33, 38, 44]. Диффузно-инфильтративные астроцитомы (около 20%) и редко встречающиеся олигодендроглиомы часто прорастают в червь мозжечка и ромбовидную ямку, что не позволило выполнить радикальную операцию в 60% случаев [8, 42, 44]. При неполном удалении этих новообразований прогрессия заболевания наблюдалась у 27 – 66% больных, а 10-летняя выживаемость составила 35 – 40% [25]. Однако лучевая терапия у детей в случае продолженного роста опухоли применяется редко, поскольку отсутствуют убедительные данные по ее влиянию на улучшение результатов. В возрасте до 5 лет альтернативным методом лечения становится химиотерапия (чаще сочетание карбоплатина и винкристина) [8, 27].

Глиомы зрительных нервов, хиазмы и гипоталамуса составляют до 10% всех опухолей ЦНС и чаще выявляются в возрасте 3 – 5 лет [34, 41, 45]. У 14 – 36% детей глиомы зрительных нервов и их перекреста (хиазмы) сочетаются с нейрофиброматозом типа 1, который проявляется экстра-, реже — интракраниальными множественными шванномами [1, 6, 12]. У этих больных морфологический диагноз может быть установлен опосредованной биопсией подкожных опухолевых узлов при наличии внутричерепного новообразования по данным МРТ исследования [41]. При поражении одного переднего зрительного тракта возможна экстирпация опухоли без проведения в последующем лучевой и химиотерапии. Согласно обзору литературы, только у 1 из 139 радикально оперированных детей возник рецидив [33]. К полному хирургическому удалению глиом зрительного нерва обычно прибегают в случае наступившего амавроза. При его отсутствии предпочтение отдается наблюдению за поведением опухоли, остротой и полями зрения [12]. Поскольку удаление глиомы в области хиазмы и гипоталамуса может привести к двусторонней слепоте и выраженным эндокринным расстройствам, операция ограничивается частичным удалением или биопсией новообразования. Прорастание опухоли в третий желудочек мозга оправдывает попытку ее парциального удаления с целью устранения нарастающей гидроцефалии [18]. Если одни авторы после нерадикальных нейрохирургических вмешательств наблюдали стабилизацию заболевания, то другие в 20 – 30% случаев отмечали его прогрессирование [6, 20, 29, 39].

Вопрос о времени начала лучевой и химиотерапии по-прежнему остается спорным. Одни исследователи проводили ее сразу после оперативного вмешательства, другие — при нарастании неврологической симптоматики и объективизации на МРТ продолженного роста опухоли [6, 15, 40]. У 69 детей после облучения глиом хиазмальной области OS и PFS за 10 лет наблюдения составили 83% и 65% соответственно [1]. Однако диэнцефальная область у ребенка чрезвычайно чувствительна к лучевому воздействию. После облучения мозга у 44 из 73 детей возникли серьезные интеллектуальные и поведенческие расстройства, у 10 из 17 отмечалось не связанное с ростом опухоли ухудшение зрения [15, 40]. Из 47 больных, которым проводилось эндокринологическое обследование, только трем не потребовалась заместительная гормональная терапия. Риск лучевых осложнений увеличивался по мере уменьшения возраста, поэтому лучевая терапия крайне нежелательна детям до 5 и даже 8 лет [46]. При лечении глиом промежуточного мозга им назначается химиотерапия [26, 41, 45]. Сочетанное использование винкристина и карбоплатина позволило достичь 3-летней ОS в 74 – 78% случаев [2]. При применении винкристина c актиномицином Д регрессия опухоли отмечалась у 9 из 24 пациентов, стабилизация заболевания — у 15 при среднем сроке наблюдения 4,3 года [15]. Назначение винкристина 23 детям с новообразованиями зрительных нервов и гипоталамуса обеспечило в 38% случаев стабилизацию процесса в течение 5 лет [26]. Многие исследователи рассматривают лучевую терапию в качестве резервного метода лечения, а при очевидном эффекте химиотерапии глиомы не облучают.

Опухоли ствола головного мозга (крыши четверохолмия, варолиева моста, ножек мозга и продолговатого мозга) составляют от 10 до 20% всех новообразований ЦНС [9]. В 30% случаев они прорастают в третий и четвертый желудочки мозга. Обычно глиомы этой локализации хорошо визуализируются на МРТ, что позволяет не прибегать к их диагностической биопсии, чреватой развитием грубых и порой необратимых неврологических расстройств [14]. В целом 5-летняя ОS колеблется от 0 до 38%, однако большинство пациентов умирают от прогрессии заболевания в течение года. Важное значение для прогноза заболевания имеют гистологическая структура опухоли и ее локализация [4, 10, 21]. До 20% глиом ствола головного мозга составляют более благоприятно текущие экзофитно растущие узловые формы, представленные обычно пилоцитарными астроцитомами. Дорсально расположенные опухоли нередко хирургически удалимы (в 60% случаев — в области ножек мозга и крыше четверохолмия). Узловые глиомы варолиева моста и продолговатого мозга не резецируются из-за возникающих тяжелых послеоперационных неврологических расстройств. Относительный радикализм вмешательства уменьшает на месяцы и годы симптомы поражения ЦНС, но не влияет на общую выживаемость и выживаемость без прогрессии заболевания, в связи с чем изучались различные методы лучевой и химиотерапии [9]. Так, 5- летняя OS у детей с локальными формами глиом ствола головного мозга после применения лучевой терапии составила 50 – 60 % [9,10]. Диффузные формы глиом имеют крайне неблагоприятный прогноз и практически некурабельны. Они достигают 80% всех опухолей ствола головного мозга и чаще располагаются в области моста. Такие новообразования локально облучали в СОД 54 — 60 Гр. Однако более чем в 30% случаев продолженный рост опухоли отмечался уже через несколько месяцев. Несмотря на применение гиперфракционной лучевой терапии с увеличением СОД до 72 – 100 Гр, а также расширение показаний к стереотаксической радиохирургии, свыше 90% пациентов погибали от прогрессии заболевания в течение 18 месяцев с момента постановки диагноза [10, 16, 39]. Международная детская группа по раку, проанализировав результаты гиперфракционной и стандартной лучевой терапии в сочетании с химиотерапевтическим лечением (3 курса карбоплатина, этопозида, винкристина), не отметила достоверных различий в общей выживаемости пациентов. В обеих группах она составила в среднем 11 месяцев [16]. Неутешительными были и результаты лечения глиом ствола мозга темозоламидом: все 25 детей в течение года погибли [4].

Анализ результатов хирургического, комбинированного и комплексного лечения глиальных опухолей мозга низкой степени злокачественности у детей позволяет обозначить ряд проблем, которые могут быть решены в ближайшее время:
— следует более четко определить показания к назначению лучевой и химиотерапии после неполного удаления новообразований различных локализаций и гистологической структуры;
— с учетом неблагоприятных последствий облучения ЦНС ребенка, особенно младшего возраста, целесообразно расширить показания к адъювантной химиотерапии.

Существующие схемы лечения глиом не исчерпывают возможностей лекарственного воздействия на новообразования, в связи с чем целесообразно изучить эффективность новых препаратов, применяемых в различных комбинациях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bataini J.P., Delanian S., Ponvert D. // Intern. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1991. — V. 21, N 5. — P. 615—623.
2. Berger M.S., Deligans A.V., Dobbins J. // Cancer. – 1994. – V. 74, N 8. — P. 1784 – 1789.
3. Bowers D.C., Mawline A.F., Weprin B. // Pediatr. Neurosurg. – 2002. — V. 37, N 1. — P. 57—63.
4. Broniscer A., Lacono L., Chintagumpala M. // Cancer. – 2005. – V. 103, N 1. — P. 133 – 139.
5. Brown K., Mapstone T.B., Oakes W. // Pediatr. Neurosurg. – 1997. — V. 26, N 1. — P. 25—32.
6. Caldarella M., Pezzotta S. // Pediatric Neurosurgery (ed. M. Choux). – London, 1999. — P. 505—529.
7. Chinot O.L. // J. Clin. Oncol. – 2001. – V. 19, N 9. — P. 2249 — 2255.
8. Due-Tonnessen B., Helseth E., Schene D. // Pediatr. Neurosurg. – 2003. — V. 37, N 1. — P.71-80.
9. Farmer J.P., Montes J.L., Freeman C.R. // Pediatr. Neurosurg. – 2001. — V. 34, N 2. — P.206—216.
10. Freeman C.R., Bourgoin P.M., Sanford R.A. // Cancer. – 1996. — V. 77, N 4.— P.555—562.
11. Fujisawa H. // J. Neurosurg. – 2002. – V. 97, N 6. – P.1350 – 1357.
12. Gnekow A.K. // Klin. Oncol. – 2000. – Bd 1, H 3. — S. 372—378.
13. Gottfried Y., Voldansky V., Vodko L. // Cancer. – 2004. – V. 101, N 11. — P. 2614 – 2619.
14. Guillarmo J. S., Doz А., Delathe J.Y. // Curr. Opin. Neurol. – 2001. – V. 14, N 7. — P. 711 – 717.
15. Janss A., Grundy R., Cnaan A. // Cancer. – 1995. — V. 75, N 9. — P.1051—1059.
16. Jennings M.T. // J. Clin. Oncol. – 2002. – V. 20, N 16. — P. 3431 – 3437.
17. Karim А.B., Kornu P., Bleeham N. // Proc. Amer. Soc. Clin. — 1998. — V. 17, N 4. — P. 400 – 407.
18. Khafaga P., Berger P.C. // Intern. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2003. – V. 56, N 3.— P. 203 – 208.
19. Kleihuss P., Burger P.C., Schethauser B.N. Histological typing of tumors in the central nervous system. – Berlin, 1993.
20. Lazareff J.A., Suwinski R., De Rosa R. // Pediatr. Neurosurg. – 1999. – V. 30, N 4. — P.312—319.
21. Lesniak M., Klem J., Weingart J. // Pediatr. Neurosurg. – 2003. – V. 39, N 6. – P.314 – 322.
22. Maher E.A. // Genes Dev. – 2001. – V. 15, N 1. — P. 1311 – 1319.
23. Mandiger C.M., Lippens R.L., Hoogenhout J. // Pediatr. Hematol. Oncol. – 1990. — V. 7, N 2. — P.121—128.
24. Messing A.M. // Manual of Neurosurgery (Ed. G.D. Palmer). – London, 1996. – P. 620—627.
25. Morikawa M., Tamaki N., Kokunai T. // Surg. Neurol. – 1997. — V. 48, N 1. — P.49—52.
26. Packer R.J. // Arch. Neurol. – 1999. — V. 56, N 5. — P. 421—425.
27. Pencalet P., Maixner W., Sainte-Rose C. // J. Neurosurg. – 1999. — V. 90, N 3. — P. 265—273.
28. Perilongo G., Carollo C., Salvati L. // Cancer. – 1997. — V. 80, N 1. — P.142 —146.
29. Pollack J.F. // J. Neurooncol. – 1999. — V. 42, N 4. — P.271—288.
30. Pollack J.F., Claasen D., al-Shboul Q. // J. Neurosurg. – 1995. — V. 82, N 4. — P.536—547.
31. Posner J. B. // Neurologic complication of cancer (ed. F.A. Davis). — Philadelphia, 1995. — P. 97 – 115.
32. Razack N., Baumgartner J., Bruner J. // Pediatr. Neurosurg. – 1998. — V. 28, N 2. — P.121—129.
33. Rilliet B., Vernet O. // Child’s Nerv.Syst. – 2000. — V. 16, N 8. — P.735—774.
34. Rodrigues L.A., Edwards M.S., Levin V.A. // Neurosurgery. – 1990. – V. 26, N 3. – P. 242–246.
35. Schmandt S.M., Packer К. // Curr. Opin. Oncology. – 2000. — V. 12, N 2. — P.194 —198.
36. Schultscheiss T.E., Kun L.E., Ang K.K. // Intern. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1995. — V. 31, N 12. — P.1093—1112.
37. Sgouros S., Fineron P.W., Hockley A.D. // Child’s Nerv. Syst. – 1995. —- V. 11, N 1. — P.89—96.
38. Shnider J.M., Raffel C., McComb J.G. // Neurosurgery. – 1996. — V. 30, N 1. — P.58—63.
39. Shupper A., Kornreich L. // Child’s Nerv. Syst. – 1998. — V. 14, N 5. — P.578—581.
40. Siffert J., Greenleaf M., Mannis R. // Child Adolesc. Psychiatr. Clin. North Amer. – 1999. — V. 8, N 6. — P.879—903.
41. Silva M.M., Goldman S., Keating G. // Pediatr. Neurosurg. – 2000. — V. 33, N 2. — P.151—158.
42. Smoots D.W., Geyer J.R., Lieberman D.M. // Child’s Nerv. Syst. – 1998. — V. 14, N 6. — P.636—648.
43. Soffietti R., Ruda R., Bradac G. // J. Neurosurg. – 1998.— V. 43, N 11. — P. 1066 – 1072.
44. Sutton L.N., Caan A. // J. Neurosurg. – 1996. — V. 84, N 8. — P. 721—725.
45. Sutton L.N., Molloy P.T., Sernyak H. // J. Neurosurg. – 1995. — V. 83, N 6. — P.583—589.
46. Tao M.I., Branes P.D., Billet A.I. // Intern. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1997. — V. 39, N 6.— P.579—587.
47. Weitzner M.A., Meyers C.A., Byrne K. // J.Neurosurg. – 1996. — V. 84, N 1. — P.29—34.

Медицинские новости. – 2007. – №1. – С. 21-24. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.