Цереброваскулярные болезни (ЦВБ) являются одной из основных причин смертности в большинстве стран мира. В настоящее время в профилактике развития инсульта доказана высокая эффективность агрессивной антигипертензивной терапии. Даже небольшое снижение артериального давления приводит к заметному улучшению прогноза у пациентов с артериальной гипертензией. В ряде клинических исследований показано, что воздействие различных классов антигипертензивных препаратов на заболеваемость ЦВБ неодинаково. В последние годы большое внимание уделяется роли ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в патогенезе ЦВБ. В частности, получены данные, что антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) могут уменьшать риск развития инсульта в большей степени, чем благодаря их влиянию на снижение уровня артериального давления.

Протективные свойства антигипертензивных препаратов в отношении органов-мишеней являются одним из критериев эффективной терапии артериальной гипертензии (АГ). К числу приоритетов в лечении АГ присоединилась чрезвычайно важная смежная с неврологией и психиатрией проблема — когнитивная дисфункция [7]. Многие годы дискутировался вопрос о связи нарушений когнитивной функции, в частности деменции различной этиологии, с уровнем АД и о необходимости антигипертензивной терапии с целью профилактики деменции. Дискутабельной является также проблема лечения АГ у пациентов с уже имеющимися когнитивными расстройствами. В настоящее время можно считать доказанными как связь между артериальной гипертензией и риском деменции, так и необходимость стойкого снижения АД до целевых значений для ее успешной профилактики [12]. В ходе клинических исследований накапливаются данные о преимущественном церебропротективном действии ряда лекарственных препаратов, что позволяет рекомендовать их в первую очередь пациентам с высоким риском когнитивных нарушений.

Установлено, что артериальная гипертензия и атеросклероз являются факторами риска не только инсультов и сосудистой деменции, но и болезни Альцгеймера. Для последнего заболевания имеют значение генетическая предрасположенность, низкий уровень образования и умственной нагрузки, гипергомоцистеинемия, субклиническая дисфункция щитовидной железы [19, 25]. Есть данные о протективном эффекте курения, умеренного потребления алкоголя, заместительной гормональной терапии [7, 10, 37]. Напротив, все основные факторы риска атеросклероза, в первую очередь артериальная гипертензия и курение, являются важнейшими факторами риска сосудистой деменции.

Связь между артериальной гипертензией и риском возникновения деменции очевидна с позиций представлений о том, что АГ — основная детерминанта инсульта. Кроме этого, АГ — независимый фактор риска когнитивной дисфункции во всех возрастных группах [28]. Сердечно-сосудистое ремоделирование, развивающееся при повышении АД, в частности гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и утолщение комплекса интима-медиа артерий, ассоциированы с деменцией. Наконец, косвенным доказательством связи АГ и деменции является то, что антигипертензивная терапия способна эффективно предотвращать развитие деменции и улучшать когнитивную функцию. Даже в подростковом возрасте высокий уровень АД сопровождается нарушением ряда когнитивных функций, в частности математических и творческих способностей [19].

Возраст также является одной из наиболее значимых детерминант развития когнитивных расстройств. Артериальная гипертензия повышает риск развития инсульта и других изменений в мозговых сосудах и снижает возраст, в котором достигается порог деменции.

Профилактика деменции и церебропротекция при антигипертензивной терапии

Хотя наличие связи между инсультом, деменцией и артериальной гипертензией очевидно, вопрос о роли антигипертензивной терапии в профилактике деменции стал изучаться относительно недавно. В настоящее время доказано, что, независимо от этиологии, снижение АД сопровождается уменьшением риска деменции [31]. Первым крупным исследованием, изучавшим данный вопрос, было Syst-Eur [10], в котором 2800 пациентов с АГ были рандомизированы на две группы — принимавших блокатор медленных кальциевых каналов нитрендипин и плацебо. Снижение риска деменции на 55% в группе активной терапии (с 7,4 до 3,3 случая на 100 больных в год) стало одним из основных результатов исследования. В абсолютных цифрах это означает, что лечение 1000 пациентов в течение 5 лет позволяет предотвратить 19 случаев деменции. Данный эффект касался в равной степени болезни Альцгеймера и постинсультной деменции. В связи с этим было высказано предположение, что антагонисты кальция способны осуществлять церебропротективные функции не только за счет снижения АД, что подтверждено и в других работах [22].

В проводимых ранее исследованиях (shep и др.) лечение диуретиками не оказало влияния на частоту деменции в сравнении с плацебо, что послужило поводом к предположению о специфических эффектах некоторых препаратов в отношении развития деменции. В исследовании MRC также не отмечены различия между группами бета-блокатора, диуретика и плацебо [23], а в исследовании НОРЕ рамиприл не оказал профилактического влияния на частоту деменции в сравнении с плацебо [9]. В связи с этим до недавнего времени антагонисты кальция считались наиболее эффективными препаратами в профилактике деменции.

Исследование PROGRESS [31] продемонстрировало возможности лечения ингибиторами АПФ и их комбинации с диуретиками в профилактике повторного инсульта. При этом в группе активной терапии отмечено недостоверное снижение общего количества случаев деменции на 12% и частоты случаев деменции, связанных с инсультом, на 34% (Р=0,03).

В последние годы исследования в области профилактики деменции сосредоточились на относительно новом классе антигипертензивных препаратов — антагонистах рецепторов к ангиотензину II. Доказано, что уровень ангиотензина II в ЦНС напрямую связан с объемом ишемии мозговой ткани. При этом чем выше уровень ангиотензина II, тем меньше объем поражения при экспериментальном инсульте. Считается, что данный эффект обусловлен стимуляцией 2-го типа рецепторов к ангиотензину [11].

Существенное улучшение когнитивных функций при лечении лосартаном в сравнении с гидрохлортиазидом показано в работе M.A. Tadesco et al. [34]. В ней же продемонстрированы и экономические преимущества такой терапии. Первым крупным исследованием, специально спланированным для оценки когнитивных функций, стало SCOPE [23] — международное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование эффектов кандесартана в отношении основных сердечно-сосудистых событий и когнитивной функции у пожилых больных с мягкой и умеренной АГ. В него включались пациенты 70—89 лет с уровнем АД 160—179/90—99 мм рт.ст. и индексом деменции по шкале MMSE 24 и более. Исследованием было охвачено 4964 больных. Длительность наблюдения составила 2,5 года. Больные были рандомизированы на две группы. Первая получала кандесартан 8—16 мг, вторая — плацебо. Сопутствующая антигипертензивная терапия не регламентировалась. Исследование показало снижение риска инсульта на 23,6% (Р=0,056) и риска нефатального инсульта на 27,8% в группе кандесартана и сопоставимое количество всех сердечно-сосудистых осложнений. Отсутствие достоверных различий по изменению индекса когнитивной функции объясняли как включением в исследование больных с высокими показателями MMSE, так и недостаточным сроком наблюдения и использованием эффективной сопутствующей терапии. Тем не менее, данное исследование не выявило преимуществ кандесартана в профилактике и коррекции нарушений мышления. Однако ряд показателей, характеризирующих данную сферу, а именно уровень внимания и эпизодическая память, достоверно улучшился.

В международном постмаркетинговом исследовании OSCAR изучалось влияние антигипертензивной терапии на когнитивную функцию у пациентов старше 50 лет с АГ [1]. Цель исследования — оценка безопасности и переносимости длительного лечения препаратом эпросартан в рамках повседневной врачебной практики наряду с изучением его влияния на когнитивную функцию, выявляемого при оценке показателя MMS и снижении систолического артериального давления, в рамках широкомасштабного исследования популяции пациентов с артериальной гипертензией (60 000 чел., 12 400 центров, 26 стран-участниц). Оценивалось исходное умственно-психическое состояние группы больных, страдающих артериальной гипертензией, и улучшение этого состояния с течением времени при приеме эпросартана. В ходе исследования (6 месяцев) на фоне приема эпросартана у пациентов из 6 исследовательских центров стран СНГ отмечено существенное снижение артериального давления (САД со 158 до 136 мм рт. ст., ДАД с 97 до 85 мм рт. ст.) и улучшение когнитивной функции (в среднем на 1,76 балла по данным опросника MMSE). Последнее наблюдалось во всех возрастных группах. Наилучших результатов удалось достигнуть у пациентов в возрасте 60—69 и 70—79 лет. Наименьшая динамика наблюдалась у лиц старше 80 лет, которые исходно характеризовались самой низкой суммой баллов по данным опросника MMSE, но и у них за время исследования произошло достоверное увеличение суммы баллов по MMSE в среднем на 1,5 балла.

Приведенные выше данные позволяют сделать вывод, что адекватная антигипертензивная терапия сопровождается существенным снижением риска развития деменции любой этиологии, а антагонисты кальция и антагонисты рецепторов к ангиотензину II имеют самостоятельные нейропротективные эффекты, включая профилактику деменции.

Профилактика инсультов при антигипертензивной терапии

Инсульт является одной из распространенных причин заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире от инсульта умирают 5,5 млн. человек. 88% общего количества инсультов —ишемические.

Ряд известных факторов риска развития инсульта потенциально модифицируем, в частности низкая физическая активность, ожирение, нарушения липидного обмена, курение и артериальная гипертензия [14]. Это позволяет снижать заболеваемость инсультом с помощью рекомендаций по изменению образа жизни. Однако в ближайшие годы во всем мире ожидается рост распространенности всех перечисленных факторов риска. Очень важным фактором риска инсульта является возраст. Увеличение продолжительности жизни влечет за собой увеличение заболеваемости инсультом. В связи с этим снижение риска развития инсульта приобретает все большее значение в качестве цели медикаментозной терапии у больных артериальной гипертензией.

Достижению этой цели может способствовать оптимальная антигипертензивная терапия, в частности АРА II, интерес к которым возрос в связи с результатами завершившихся клинических испытаний [5, 16, 26].

Доказано снижение риска развития инсульта на фоне лечения блокаторами рецепторов ангиотензина II, не связанного с их гипотензивным воздействием.

Общепризнанным постулатом является сильная причинно-следственная связь между уровнем артериального давления и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. До недавнего времени эта взаимосвязь не считалась сильной. Однако проведенный метаанализ 61 исследования (более 1 млн. пациентов, средний период наблюдения — 12 месяцев, зарегистрировано 120 тыс. смертельных исходов) показал, что снижение систолического артериального давления (САД) на 2 мм рт.ст. связано с уменьшением смертности от ишемической болезни сердца на 7% и от инсульта на 10% [20]. Не выявлен нижний предел рекомендуемого уровня артериального давления. Однако при уровне САД <115 мм рт.ст. частота событий была слишком малой для обнаружения достоверной связи. Аналогичная взаимосвязь выявлена и для диастолического артериального давления (ДАД), при этом она не сильно зависела от таких факторов, как возраст и пол.

Данный факт (высокая степень чувствительности взаимосвязи между сердечно-сосудистой заболеваемостью и уровнем артериального давления) затрудняет выявление специфических эффектов у различных антигипертензивных препаратов независимо от их влияния на уровень артериального давления. Так, например, в исследовании Val-HeFT была показана эффективность АРА в отношении сердечно-сосудистого прогноза. Зарегистрировано достоверное снижение на 13% смертности среди пациентов с сердечной недостаточностью, получавших на протяжении 2 лет валсартан или плацебо [4]. Особо следует отметить тот факт, что в группе пациентов (266 чел.) с непереносимостью ингибиторов АПФ (в связи с чем они исходно их не получали) имело место выраженное снижение риска на 44%. Однако различия уровня САД между группами валсартана и плацебо составляли 5 мм рт.ст.

Другим примером стало исследование CHARM (оценка снижения смертности и заболеваемости при сердечной недостаточности), в котором приняли участие 7600 пациентов с сердечной недостаточностью, на протяжении 3 лет получавших кандесартан или плацебо. В группе получавших кандесартан вместо или в сочетании с ингибиторами АПФ отмечено достоверное уменьшение показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [13, 26]. Тем не менее данный результат может быть отчасти объяснен достоверным снижением САД на 4,5 мм рт. ст.

Ввиду трудностей в интерпретации данных, обусловленных дисбалансом уровней артериального давления, в этих и других исследованиях были применены методы статистики для выявления корреляций «post-hoc». Например, в исследовании VALUE (изучение долгосрочного антигипертензивного лечения валсартаном) изучали эффекты валсартана и амлодипина у 15 245 пациентов с артериальной гипертензией и дополнительными факторами риска, в том числе сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, часть из которых до включения в исследование получала, а часть не получала антигипертензивную терапию [14]. В итоге частота первичной конечной точки (сочетание сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) была практически идентичной в обеих группах. Несмотря на это, интерпретация результатов была затруднена в связи с относительно большим снижением уровня САД/ДАД в группе амлодипина. С помощью методики последовательного срединного соответствия выявлено достоверное преимущество валсартана в отношении частоты случаев сердечной недостаточности. Тем не менее, эти различия не касались других компонентов конечной точки, в том числе инсульта и инфаркта миокарда, показатели которых были абсолютно одинаковыми в обеих группах.

Данные метаанализа [35] подтвердили предположение о том, что помимо антигипертензивного действия АРА обладают протективными свойствами: проведен ретроспективный анализ результатов таких клинических исследований, как RENAАL (уменьшение конечных точек при ИНЗСД на фоне антагониста ангиотензина II лозартана) [3], LIFE (влияние лозартана на снижение конечных точек при гипертензии) [5], SCOPE (исследование интеллекта и прогноза у пожилых) [23] и IDNT (исследование ирбесартана при диабетической нефропатии) [21]. По сравнению с контрольными схемами лечения, как правило, диуретиками и бета-блокаторами, прием АРА сопровождался достоверным уменьшением сердечной недостаточности и основных сердечно-сосудистых событий и, что наиболее впечатляет, снижением на 21% риска развития инсульта.

Поскольку риск развития инсульта зависит от степени контроля артериального давления, очевидно, что АРА могут снижать этот риск. Тем не менее, результаты BPLTTC [35], подтвержденные итогами других клинических экспериментальных исследований, свидетельствуют о том, что селективная блокада рецепторов ангиотензина II обеспечивает дополнительное снижение риска.

В исследование SCOPE были включены лица пожилого возраста преимущественно с систолической АГ и документированным статистически значимым по сравнению с плацебо уменьшением количества случаев инсульта. Это снижение составило 28% через 4 года после перенесенного нефатального инсульта; отмечено также недостоверное снижение на 24% заболеваемости всеми случаями инсультов [23]. Аналогично исследованиям, описанным ранее, эти результаты отчасти могли быть обусловлены межгрупповыми различиями в уровнях артериального давления, которые в данном случае составили 3,2/1,6 мм рт.ст. Тем не менее в исследовании LIFE, в котором степень уменьшения артериального давления в группах сравнения была практически идентичной, в группе лозартана отмечалось снижение на 25% риска развития инсульта по сравнению с группой атенолола [5]. Эти результаты представляют особый интерес, поскольку ГЛЖ является хорошо известным фактором риска развития инсульта [8, 32]. Таким образом, нецереброваскулярные симптомы могут являться предикторами эффективности применения АРА в отношении заболеваемости инсультом [5].

Важным фактором риска развития инсульта является фибрилляция предсердий [30], которая, в свою очередь, тесно связана с ГЛЖ. В небольшом исследовании у 154 больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий после электрической кардиоверсии изучалось влияние на протяжении 12 месяцев терапии амиодароном или амиодароном в сочетании с ирбесартаном в дозе 150—300 мг один раз в день [24]. В группе, получавшей ирбесартан, было достоверно (Р=0,008) больше пациентов, сохранявших синусовый ритм (85%), по сравнению с 63% в группе пациентов, принимавших только амиодарон. При этом статистически достоверного влияния на уровень артериального давления зарегистрировано не было, и авторы пришли к выводу, что наиболее вероятным объяснением полученных результатов может быть воздействие на ремоделирование предсердий. Объяснение возможного механизма действия можно найти в результатах доклинических исследований, в которых было показано, что уменьшение фибрилляции предсердий на фоне лечения АРА связано с сопутствующим уменьшением выраженности интерстициального фиброза [18].

Активность ангиотензина II регулируется двумя рецепторами: AT₁ и AT₂, причем преобладают AT₁. Посредством AT₁ осуществляются все классические эффекты ангиотензина II, включая вазоконстрикцию, задержку натрия и воды и высвобождение альдостерона [17]. При влиянии на AT₁-рецепторы реализуются такие патофизиологические эффекты ангиотензина II, как клеточная пролиферация, ГЛЖ и дисфункция эндотелия. AT₂-рецепторы играют важную роль в дифференцировке нейронов [12].

В экспериментальных работах получены доказательства нейропротективных эффектов AT₂-рецепторов. Назначение крысам в течение 5 дней лозартана уменьшает проявления неврологического дефицита, вызванного ишемией. Однако подобный эффект блокируется назначением антагониста AT₂-рецепторов PD123177 [2]. Применение комбинации обоих препаратов приводит к снижению протективных эффектов лозартана. Это свидетельствует о том, что протективные свойства в определенной степени обусловлены селективной стимуляцией AT₂-рецепторов. Таким образом, показано, что предварительное лечение лозартаном или кандесартаном способствует увеличению выживаемости крыс после ишемического инсульта. Данный эффект отсутствовал при использовании эналаприла или лизиноприла [2].

Сходные результаты, полученные в других исследованиях, легли в основу концепции о церебропротективных свойствах ангиотензина II, осуществляемых посредством AT₂-рецепторов [11]. Получены и клинические подтверждения этих результатов в исследованиях, в которых показано снижение частоты возникновения инсультов на фоне лечения стимулирующими ренин-ангиотензиновую систему диуретиками по сравнению с антигипертензивными препаратами, не относящимися к классу АРА. Так, в исследовании PATS (изучение антигипертензивной терапии после инсульта) риск развития инсульта снизился на 29% на фоне лечения индапамидом [29].

Учитывая сказанное выше, особый интерес представляют результаты исследования PROGRESS (исследование протективных свойств периндоприла по предупреждению повторного инсульта), в которое были включены 6105 пациентов, перенесших в течение последних 5 лет инсульт. Около половины больных имели артериальную гипертензию с уровнем САД≥160 мм рт.ст. или ДАД≥90 мм рт.ст. [31]. Пациенты рандомизированы на две группы, получавшие периндоприл в дозе 4 мг один раз в день или плацебо. При отсутствии противопоказаний к применению диуретиков назначался индапамид в дозе 2,5 мг (2,0 мг в Японии). Степень снижения САД на фоне монотерапии периндоприлом составила около 5 мм рт.ст., что аналогично результатам, полученным в исследовании PATS [29]. Однако не было выявлено никакого достоверного по сравнению с плацебо снижения риска развития повторного инсульта. У пациентов, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, было зарегистрировано высокодостоверное снижение уровня риска на 40% (Р<0,01). Кроме того, у этих больных уровень САД также был достоверно ниже (на 12 мм рт.ст.).

Недавно были обнародованы результаты исследования MOSES (заболеваемость и смертность после инсульта – сравнение эпросартана и нитрендипина при вторичной профилактике) [27]. В нем приняли участие 1400 пациентов с артериальной гипертензией и инсультом в анамнезе. Целью MOSES было изучение вторичной профилактики инсульта, в связи с чем в нем участвовали больные, перенесшие в течение 24 месяцев до включения в исследование ишемический или геморрагический инфаркт головного мозга. Это было проспективное рандомизированное открытое исследование со слепыми конечными точками. Первичные конечные точки — смертность и общее количество сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий. К вторичным конечным точкам относились динамика психических показателей и функционального состояния, определяемых с помощью индекса Бартела и шкалы Рэнкина, или индивидуальные элементы комбинированной первичной конечной точки. Для использования в исследовании были выбраны эпросартан и нитрендипин. В экспериментальных моделях эпросартан эффективно снижал систолическое АД, активность симпатической нервной системы и заболеваемость повторным инсультом. С другой стороны, в исследовании Syst-Eur (профилактика деменции в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании систолической гипертензии в Европе) нитрендипин снижал риск заболеваемости первичным инсультом [10]. В исследовании на фоне лечения эпросартаном было выявлено снижение частоты регистрации первичных конечных точек: снижение смертности и заболеваемости цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми событиями на 21% и снижение заболеваемости только цереброваскулярными событиями на 25%. Первоначальные результаты исследования свидетельствовали о том, что лечение, базирующееся на АРА или антагонисте кальция, обеспечивает одинаковую степень контроля уровня артериального давления. Тем не менее терапия АРА привела к достоверному уменьшению наступления первичных конечных точек в виде общей смертности, общих сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, включая повторные, и распространенности первичных эпизодов сердечно-сосудистых событий [27].

Итак, оптимизация тактики лечения артериальной гипертензии может способствовать уменьшению темпов нарастания заболеваемости инсультом, обусловленной неправильным образом жизни и старением населения. Возможно, выбор антигипертензивного препарата может иметь значимое влияние на риск развития у пациента цереброваскулярной болезни. Уже сегодня имеются данные о том, что блокада ренин-ангиотензиновой системы, особенно путем селективной блокады AT₁-рецепторов, обладает церебропротективным эффектом, независимым от степени контроля уровня артериального давления. Для доказательства этой концепции требуется проведение сравнительных исследований с жестким контролем уровня артериального давления в группах, получающих АРА и другие антигипертензивные препараты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шляхто Е.В., Конради А.О. // Артериальная гипертензия. — 2006. — N 3. — C 3—6.
2. Blume A., Funk A., Gohlke P. et al. // Hypertension. — 2000. — V. 36. — P. 656.
3. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. // New Engl. J. Med. — 2001. — V. 345. — P. 861—869.
4. Cohn J.N., Tognoni G. // New Engl. J. Med. — 2001. — V. 345. — P. 1667—1675.
5. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. // Lancet. — 2002. — V. 359. — P. 995—1003.
6. Dalmay F., Mazouz H., Allard J. et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2001. — V. 2. — P. 103—106.
7. DeCarli // Neurologist. — 2003. — V. 9. — P. 123–136.
8. Di Tullio M.R., Zwas D.R., Sacco R.L. et al. // Stroke. — 2003. — V. 34. — P. 2380—2384.
9. Folstein M.F. et al. // J. Psychiat. Res. — 1975. — V. 12. — P. 189–198.
10. Forette F. et al. // Lancet. — 1998. — V. 352. — P. 1347–1351.
11. Fournier A., Messerli F.H., Achard J.M., Fernandez L. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2004. — V. 43. — P. 1343—1347.
12. Gendron L., Payet M.D., Gallo-Payet N. // J. Mol. Endocrinol. — 2003. — V. 31. — P. 359—372.
13. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S. et al. // Lancet. — 2003. — V. 362. — P. 772—776.
14. Hack W., Kaste M., Bogousslavsky J. et al. // Cerebrovasc. Dis. — 2003. — V. 16. — P. 311—337.
15. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy // Lancet. — 2000. — V. 355. — P. 235–259.
16. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. // Lancet. — 2004. — V. 363. — P. 2022—2031.
17. Kaschina E., Unger T. // Blood Press. — 2003. — V. 12. — P. 70—88.
18. Kumagai K., Nakashima H., Urata H. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2003. — V. 41. — P. 2197—2204.
19. Lande M.B., Kaezorwski J.M., Auinger P. et al. // J. Pediatr. — 2003. — V. 143. — P. 699–700.
20. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. // Lancet. — 2002. — V. 360. — P. 1903—1913.
21. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. // New Engl. J. Med. — 2001. — V. 345. — P. 851—860.
22. Lindholm L.H., Ibsen T., Dahlof B. et al. // Lancet. — 2002. — V. 359. — P. 1004–1010.
23. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. // J. Hypertens. — 2003. — V. 21. — P. 875—886.
24. Madrid A.H., Bueno M.G., Rebollo J.M. et al. // Circulation. — 2002. — V. 106. — P. 331—336.
25. McGeer P.L. et al. // Neurology. — 1996. — V. 47. — P. 425–432.
26. McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K. et al. // Lancet. — 2003. — V. 362. — P. 767—771.
27. MOrbidity and mortality after Stroke Р. Eprosartan compared with nitrendipine in Secondary prevention (MOSES) study, September 2004. www.moses-study.com. [Accessed 6 October 2004]. S46 // J. of Hypertension. — 2005. — V. 23 (Suppl. 1).
28. Murray M.D., Lane K.A., Gao S. et al. // Arch. Intern. Med. — 2002. — V. 162. — P. 2090–2096.
29. PATS Collaborating Group. Post-stroke Antihypertensive Treatment Study. A preliminary result // Chin. Med. J. (Engl.). — 1995. — V. 108. — P. 710—717.
0. Penado S., Cano M., Acha O. et al. // Amer. J. Med. — 2003. — V. 114. — P. 206—210.
31. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. — 2001. — V. 358. — P. 1033—1041.
32. Schrander J., Luders S., Kulschewski A. et al. // Stroke. — 2005. — V. 36. — P. 1218–1226.
33. Selvetella G., Notte A., Maffei A. et al. // Stroke. — 2003. — V. 34. — P. 1766—1770.
34. Tadesco M.A., Ratti G, Menella G. et al. // Amer. J. Hypertens. — 1999. — V. 12. — P. 1130–1134.
35. Turnbull F. // Lancet. — 2003. — V. 362. — P. 1527—1535.
36. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. // Lancet. — 2004. — V. 363. — P. 2049—2051.
37. World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders. Diagnostic criteria for research. — Geneva: WHO, 1993.

Медицинские новости. – 2007. – №1. – С. 15-20. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.