В 1994 г. исполнилось 110 лет со дня выступления во Французской Ака­демии наук Л. Пастера о результатах иммунизации собак ослабленным ("фик­сированным") вирусом бешенства. Иммунизация проводилась немедленно после заражения и предотвратила у животных развитие клинически выра­женного заболевания. Этот метод иммунизации открыл перспективы спасе­ния людей от болезни, известной человечеству более 4000 лет. Постэкспози­ционное лечение вакциной и антирабическим иммуноглобулином в настоя­щее время проводится всем людям, укушенным бешеными животными.

Этиология и вирусологическая диагностика. Вирус бешенства принадле­жит обширному семейству рабдовирусов. Оно включает три рода: везикуло-, планта- и лиссавирусов [3, 9, 28, 41]. Вирус бешенства входит в род лиссавирусов (рисунок). 

Схема строения вириона рабдовируса и расположение в нем белков. Цифрами представлены данные по молекулярному весу белков вируса бешенства; звездочкой обозначены наиболее хорошо изученные из них

По современным данным, вирус состоит из 5 белков: L, N, NS, М и G (рисунок). 3 белка — L, N, NS (внутренние) — входят в состав нуклеокапсида в виде комплекса с РНК. Белки L и NS обеспечивают транскрипцию и реп­ликацию, NS играет конформационную роль. Белок М (матричный) примы­кает к нуклеокапсиду, белок G расположен на поверхности вириона. Оба последних белка находятся в бислойной оболочке вируса. Понимание функ­ций белков и их расположение в вирионе помогает понять репликацию виру­са и патогенез болезни, а также определить подходы к лечению, созданию вакцин и диагностических препаратов.

Методы вирусологической диагностики и идентификации вируса бешен­ства основываются на изоляции вируса, типировании моно- и поликлональными антителами, выявлении антигена вируса или анти­тел. Выявление антигена проводится методом флюорес­цирующих антител (МФА) с изотиоционатом. Следует иметь в виду, что МФА чаще дает положительные ре­зультаты в финальных стадиях заболевания, и чувстви­тельность его выше при исследовании биоптатов кожи. Для эпидемиологических исследований используется ва­риант ELISA (сорбентного метода с иммобилизованным ферментом), дающий быстрые ответы. Успешно выявля­ется антиген нуклеокапсида, но материал не должен быть фиксирован формалином. Обычно используются ткани головного мозга. В лабораториях, занимающихся моле­кулярной биологией, применяются реакция цепей полимеразы (РЦП), методы клонирования и определения пос­ледовательностей аминокислотных остатков в вирусных белках, что дает возможность характеризовать определен­ные участки генома вируса и способствовать успешной идентификации лиссавирусов.

Для изоляции и идентификации вируса используются моно- и поликлональные антитела, а также молекулярно-биологические методы.

Для выявления антител применяется реакция нейтра­лизации на мышах (РНМ) или тест быстрого ингибирования очагов флюоресценции (ТБИОФ). Для титрования уровня антител используется вариант ELISA.

Клиническая диагностика бешенства у человека. Диа­гноз бешенства ставится, как правило, на основе клини­ческих данных.

Инкубационный период варьирует. В 84% случаев он находится в пределах 12—99 дней [18], но описаны слу­чаи с 7-дневным инкубационным периодом и продолжи­тельностью 2—3 и даже 18—20 лет.

В классическом виде заболевание включает три ста­дии — продромальную, возбуждение и паралитическую.

В продромальной стадии диагноз основывается на симптомах со стороны ЦНС в виде беспричинной трево­ги и страха, депрессии. В месте укуса ощущается жже­ние, гиперчувствительность, боль. Продолжительность стадии — 1—3 дня.

Для стадии возбуждения (продолжительность — 2—3 дня) характерны различные фобии, являющиеся отраже­нием резкой симпатикотонии: это гидро-, аэро-, акустико- и фотофобии, выражающиеся прежде всего мучитель­ными спазмами мышц глотки и гортани с нарушением дыхания. Отмечаются зрительные и слуховые галлюци­нации, слюнотечение.

Паралитическая стадия самая короткая (1 день). Ран­ние ее симптомы — отеки мышц, прежде всего дыхатель­ных (выявляются перкуторно) и дельтовидных. В связи с поражением волосяных мешочков отмечается пилоэрекция ("гусиная кожа"). Вследствие выпадения деятельности коры большого мозга и подкорковых образований разви­ваются распространенные параличи. Смерть наступает от паралича дыхания и упадка сердечной деятельности.

В течении заболевания может отсутствовать продрома или стадия возбуждения и сразу развивается паралити­ческая. Причем она может быть выражена либо в виде бульбарной формы, или паралича Ландри, либо мозжеч­ковой, или синдрома Гийена—Барре (острой полиради­кулоневропатии с коротким течением). Распространение инфекционного процесса идет по типу энцефаломиелополирадикулоневрита [18]. Длительность заболевания может составлять один день, наблюдается и "спокойная" форма, особенно у детей и женщин.

В инкубации и продроме температура иногда повы­шается (на 5—8-й день после укуса). Особенно высокая температура наблюдается улиц, укушенных волками. Она держится от нескольких часов до двух дней. Повышение температуры может повторяться, что является плохим прогностическим признаком. Такие больные обычно быстро погибают. Как правило, температура повышается к концу заболевания. Параличи развиваются также при высокой температуре. Имеются случаи посмертного по­вышения температуры до 42—43° [18].

Таким образом, в свете имеющихся литературных дан­ных острое бешенство у людей по клинической выра­женности варьирует от классического 7-дневного типа до скоротечного однодневного паралитического бешенства или проявляющегося отдельными неврологическими син­дромами типа Гийена—Барре.

Заболевание и в классическом виде, и в вариациях заканчивается летальным исходом. Описаны редкие, так называемые "абортивные" формы бешенства без леталь­ного исхода [17, 18, 22].

В связи с выздоровлением больных после "абортив­ного" бешенства выдвигается требование настойчивого интенсивного реанимационного лечения заболевших с использованием всех методов, в том числе и находящих­ся в стадии экспериментальной проработки.

Интересны данные А. П. Зинченко [11] по обследова­нию 329 пациентов с заболеваниями нервной системы на наличие вируснейтрализующих антител в отношении вируса из группы бешенства. У 71 больного (22%) были зарегистрированы антитела в титре 2 lg IN и более. В подавляющем большинстве случаев (98,2%) наблюдались разнообразные нейроинфекционные синдромы и лишь иногда (1,8%) встречались заболевания явно неинфекци­онной природы. В данном случае речь может идти о хро­нически протекающей рабической инфекции с нехарак­терной для клиники бешенства симптоматикой либо о бессимптомном носительстве вируса бешенства с ослаб­ленной вирулентностью.

Понимание широким кругом врачей многообразия клинической манифестации и возможности бессимптом­ного носительства вируса бешенства важно и потому, что в практике здравоохранения приходится встречаться с регистрацией бешенства, казалось бы, в совершенно не­ожиданных ситуациях — после пластических операций, при трансплантации органов и тканей, при обследова­нии инфекционных больных. Роговица, взятая от умер­шего больного с неясными неврологическими симпто­мами и пересаженная здоровому человеку, привела его к гибели от бешенства. Поэтому не рекомендуется исполь­зовать трансплантаты от лиц с неврологическими прояв­лениями [17].

Патогенез бешенства. Рассмотрим основной (нейрогенный) путь распространения вируса, его повреждающее действие на нервную систему и иммунологический ответ.

Известно, что на поверхности клеток нет специаль­ных рецепторов для вирусов. Имеются лишь рецепторы, которые обеспечивают клетку жизненно важными про­дуктами — гормонами, питательными веществами, фак­торами роста и т.д. Эти рецепторы и используют вирусы для проникновения в клетку. Следует иметь в виду, что первичным местом пребывания вируса являются кожа, слизистые, мышцы, где он длительно (до 18 сут) сохра­няется [1].

Контакт вируса с нервными образованиями происхо­дит уже в воротах инфекции. Установлено, что ганглиозиды — физиологические рецепторы клетки для гормо­нов, интерферона и других биологических агентов — об­ладают рецепторными свойствами для рабдовирусов [38]. Рецепторами для вируса являются также ацетилхолиновые рецепторы клеток [15]. Поверхностный гликопротеид G вируса имеет участок "узнавания" в виде амино­кислотного сегмента 151—238. Как установлено, он гомологичен змеиному яду и другим нейротоксинам [39]. Во взаимодействии не принимают участия ни сиаловые кислоты клеточных рецепторов, ни N-ацетил-нейраминовая кислота белка G, являющаяся концевым остатком гликозидной части белка [16]. Популяции нейронов во­влекаются избирательно в соответствии со степенью спе­цифического аффинитета к рецептору вируса [15]. 

Распространение вируса осуществляется в основном в нервной системе [2]. Механизм движения вируса свя­зан с внутриаксональным транспортом [40] или электро­магнитными полями [24], возникающими в момент про­хождения нервного импульса. Считается, что скорость движения вируса равна примерно 3 мм/ч. Направление движения вируса в начале болезни центростремительное — в ЦНС [15, 22], затем центробежное — во все нервные образования. Таким образом, во время болезни поража­ется вся нервная система. Во второй фазе заболевания не исключается дополнительное гематогенное распростра­нение вируса [31].

Развитие заболевания бешенством ассоциируется со вторичной локализацией вируса [35].

В результате комплексного функционирования всех белков вируса наступают наиболее драматические деструк­тивные процессы в нейронах. По морфологическим дан­ным, разрушение нейронов подтверждается прежде все­го вакуолизацией цитоплазмы и деструкцией ядер, демиелинизацией и распадом осевых цилиндров. Указанные изменения отмечаются во всех отделах ЦНС. Особенно сильное разрушение нейронов наблюдается в зрительном бугре, подбугорной области, в черном веществе и ядрах черепных нервов, а также в среднем мозге, базальных ганглиях и в мосту мозга. Максимальные изменения име­ют место в продолговатом мозге. Наряду с разрушением нейронов отмечается полнокровность, отечность, крово­излияния и острые воспалительные процессы. Известно, что тельца Бабеша—Негри (ацидофильные включения с базофильными гранулами) в цитоплазме являются патогномоничными для бешенства. Считается, что разного рода тельца или включения при вирусных инфекциях (Ба­беша—Негри, Пашена, Гварниери и т.д.) — это либо скоп­ления вирионов в цитоплазме или ядрах (нередко имею­щие кристаллоподобную структуру), либо своеобразные "фабрики", где синтезируется вирус, либо скопления компонентов вируса или продуктов деградации клеток. Большей частью включения представляют собой "вирус­ные фабрики", т. е. очаги, в которых происходят транс­крипция и репликация вирусных геномов, а также сбор­ка вирусных частиц [2, 22]. Поэтому представляет инте­рес тот факт, что в нейронах наряду с деструктивными признаками находят по несколько таких телец. Макси­мальное количество телец обнаруживают в гиппокампе (аммоновом роге — возвышении на медиальной стенке нижнего рога бокового желудочка), а также в слое пира­мидных клеток коры большого мозга, слое грушевидных нейронов мозжечка, крупных нейронах базальных ган­глиев и нейронах спинного мозга, правда, в меньших количествах.

Поскольку вирус уже в инкубационном периоде про­никает в ЦНС, в частности в продолговатый мозг, то ста­новится очевидным, что в период клинической манифес­тации многие повреждения уже произошли.

Привлекает внимание определенное несоответствие в патологических проявлениях, связанных с поражением ЦНС и иммунной системы при бешенстве, в местах реп­родукции вируса и в отдалении от них. Если говорить о местах репродукции вируса по локализации телец Бабе­ша—Негри и патологии нейронов, то достоверно уста­новлено, что патология нейронов в ЦНС выражена в широких границах и поражает даже белое вещество, т.е. наблюдается в отдалении от мест репродукции вируса. Однако, несмотря на репродукцию вируса в ЦНС, в ней не отмечается массивных необратимых очаговых пора­жений, как, например, при герпетическом энцефалите, что подтверждается отсутствием остаточных неврологи­ческих явлений у больных, выздоровевших от "абортив­ного" (нелетального) бешенства. В то же время при бе­шенстве наблюдается клиническое течение по типу тя­желого энцефаломиелорадикулоневрита с расстройством интеграционной деятельности ЦНС и летальным исхо­дом. Смерть наступает от остановки дыхания не вследст­вие паралича дыхательного центра по причине его де­струкции, а из-за паралича дыхательных мышц и мышц глотки и гортани. Указанные несоответствия в экспрес­сии патологии в местах репродукции вируса и в отдален­ных местах можно объяснить чрезвычайно высоким ви­русным токсикозом. Известно, что вирусы не имеют ток­синов, их токсическое действие проявляется через на­копление токсических вирусных продуктов — белков, липо- и гликопротеидов. Токсические продукты, связан­ные с накоплением вируса, — по-видимому, решающий фактор развития скоротечного разлитого и фатального процесса.

Мерами предупреждения фатального развития пато­логии являются ограничение репродукции вируса как продуцента токсических субстанций и сбалансирование компенсаторных и иммунологических реакций. В этих условиях ЦНС и иммунная система смогли бы выпол­нять свои жизненно важные функции.

Постэкспозиционная иммунизация как метод форми­рования компенсаторного звена патогенеза. Давно извест­но, что у выздоровевших от бешенства животных наблю­даются высокие титры вируснейтрализующих антител (ВН-антитела), а у погибших ВН-антитела или вовсе не регистрируются, или регистрируются в очень низких титрах [6, 15]. Исходя из этого можно предположить, что при остром и быстром развитии патологического про­цесса при бешенстве иммунологический ответ организ­ма, с одной стороны, не успевает сформироваться, а с другой — в связи с большими дозами вируса в организме и значительным токсическим воздействием на нее им­мунная система не в состоянии осуществить иммуноге­нез и защитить организм от инфекции. Данные работы [15] о заражении животных малыми дозами вируса, вы­зывающими гибель некоторых из них, свидетельствуют, что у выздоровевших малые дозы достаточны для проли­ферации антигенно специфических клонов и защиты животных, хотя у них в ЦНС длительное время обнару­живается вирус.

Изучение патогенеза бешенства показывает, что воз­можность летального исхода зависит от трех основных условий: 1) большой стартовой дозы вируса, попавшей в организм и подавляющей сбалансированное функциони­рование иммунной системы и ЦНС; 2) проникновения вируса в месте с высоким аффинитетом популяции ней­ронов к рецептору вируса; 3) короткого инкубационного периода.

Выздоровление, напротив, определяется защитными иммунологическими реакциями. Для оптимального их проявления необходимы прямо противоположные усло­вия: 1) небольшие стартовые дозы "дикого" вируса, до­статочные лишь для пролиферации антигенспецифичес-ких клонов лимфоидных клеток; 2) место проникнове­ния вируса с низким аффинитетом нейронов; 3) длитель­ный инкубационный период.

В результате широкого внедрения постэкспозицион­ной вакцинации развитие патологического процесса, вызываемого "диким" вирусом, в инкубационном периоде и при манифестации клиники, как правило, совмещает­ся с процессом иммуногенеза, определяемого вакциной. Это диктует необходимость изучения патогенеза в дан­ных условиях. Известно, что иммуногенез в сжатые сро­ки осуществляется в случае интенсивного "многоточеч­ного" введения в дельтовидные мышцы высокоантиген­ной вакцины. Подъем клеточного иммунитета начинает­ся уже через 6 ч, а образование антител — через 5 дней. Эта схема получила название "3—1" (три прививки по одной дозе в обе дельтовидные мышцы с одной ревакци­нацией на 7-й день).

Применение в начале вакцинации, состоящей из двух доз, по одной дозе в каждую дельтовидную мышцу при­водит к увеличению периода вакцинации до 12 дней (схема "2—1—1"). В настоящее время используются и более дли­тельные (пятикратные) схемы иммунизации при введе­нии вакцины в дельтовидные мышцы.

Если в свое время данные об отсутствии антител у погибших от бешенства животных и высокий уровень антител у выздоровевших служили доказательством це­лесообразности применения антирабического иммуно­глобулина при постэкспозиционной вакцинации, то при вакцинации, вызывающей раннюю выработку антител, введение иммуноглобулина, по-видимому, нецелесооб­разно, так как наблюдается подавление образования анти­тел в течение двух недель. Этот вопрос требует дальней­шего изучения.

Чтобы добиться выработки иммунитета при постэкс­позиционной вакцинации в краткие сроки, необходимо:

1) применять высокоочищенные и высокоантигенные вакцины;

2) использовать для внутримышечного введения вак­цины лучшую нервно-рецепторную зону — дельтовид­ные мышцы;

3) "многоточечное" введение двух или трех доз вак­цины в начале вакцинации (0-й день).

Соблюдение этих условий приводит к значительному сокращению периода выработки иммунитета и предот­вращению манифестации клиники.

Необходимость применения высокоочищенных вак­цин у прививающихся, естественно, ставит вопрос об исключении использования вакцин из нервной ткани, так как они содержат энцефалитогенные субстанции.

Современные схемы постэкспозиционной активной и пассивной иммунизации. Становление современных схем активной иммунизации основывалось на эволюции зна­ний в области усовершенствования вакцины, практики ее применения и изучения патогенеза. Длительное время вакцина изготавливалась из нервной ткани, которая со­держала энцефалитогенные субстанции — базальный бе­лок миелина, ганглиозидные и фосфолипидные субстан­ции (вакцины типа Semple и Ферми). Эти субстанции вызывали неврологические осложнения типа тяжелых энцефаломиелитов, нередко с летальным исходом [28, 30, 32, 33, 36]. Кроме того, вакцины содержали много бал­ластных веществ, обладали тромбокиназной активностью и при внутримышечном введении повышался риск шо­ковых осложнений в результате попадания вакцины в просвет кровеносных сосудов, т. е. образования тромбов и эмболии. Внутрикожное введение такого рода вакцин вызывало местные некрозы кожи (поскольку вакцины содержали фенол).

Самым безопасным со времен Пастера считалось вве­дение вакцины в подкожную клетчатку живота (5—6 см от средней линии на уровне или чуть ниже пупка с по­переменной сменой стороны введения) при исключении попадания иглы в кровеносный сосуд или, в крайнем случае, в межлопаточную область.

Усовершенствование вакцин из нервной ткани шло по пути снижения энцефалитогенных субстанций и фе­нола и применения средств, уменьшающих риск невро­логических реакций, например дексаметазона. Однако его использование вызывает значительное снижение образо­вания вируснейтрализующих антител и приводит к необ­ходимости двухкратного увеличения иммунизирующей дозы.

Серьезным успехом в снижении содержания энцефа­литогенных субстанций было изготовление вакцин из нервной ткани новорожденных мышей (в возрасте не более одного дня) центрифугированием ткани головного мозга при 17 000 об/мин в течение 10 мин. Такого рода вакцины не содержали миелина, и неврологические ос­ложнения наблюдались значительно реже.

Шагом вперед было создание высокоочищенной вак­цины, приготовленной из утиных эмбрионов с инактивированием фиксированного вируса пропилактоном. Вак­цина не вызывала тяжелых осложнений, лишь изредка после введения бустерных доз регистрировались слабовыраженные реакции, сходные с сывороточной болезнью либо с крапивницей.

Крупным достижением стала разработка методов из­готовления вакцин на культурах клеток. Используются первичные клетки почек хомяков, собак, фибробласты утиного эмбриона, линии диплоидных клеток человека, обезьян-резусов и перевиваемые клетки Vero.

В последнее время обращено внимание на возмож­ность изготовления вакцин для людей на клетках почек хомяков-сосунков (линия 21) в связи с высоким выходом вируса на этих клетках, что исключает необходимость его концентрации в процессе производства вакцины [17].

Культуральные убитые вакцины, содержащие в одной дозе 2,5 ME, являются безопасными и высокоиммуногенными. Они не содержат не только энцефалитогенных субстанций, но и живого вируса, каких-либо остаточных количеств пропилактона и других веществ, например антибиотиков и т.д.

Высокоочищенные культуральные вакцины позволи­ли использовать наиболее оптимальные нервно-рецепторные зоны для введения вакцины. В настоящее время наилучшей зоной считаются дельтовидные мышцы [25, 27, 29, 36], непригодной — ягодичные, поскольку при иммунизации в эту зону плохо или вовсе не образуются вируснейтрализующие антитела. В крайнем случае вак­цина вводится в передние мышцы бедра, например у ма­леньких детей. При необходимости экономии вакцины используют схемы внутрикожной иммунизации, так как в этом случае ее расходуется в несколько раз меньше.

Кроме уже упомянутых схем иммунизации "3—1" (с недельным интервалом) и "2—1—1" (соответственно на 0—7-й и 12-й дни) наиболее распространенной является схема из пяти прививок по одной дозе, причем первые две — через 3 дня, а две последующие — с недельным интервалом. Последняя (пятая) прививка проводится на 30-й день (ревакцинация). Выбор схем основан на оцен­ке длительности инкубационного периода.

Считается, что при бешенстве инкубационный пери­од достаточно длительный. Короткий инкубационный период наблюдается при укусах дикими плотоядными животными, особенно волками, в область лица, головы, пальцев рук и чаще у детей. Если предполагается корот­кий инкубационный период, естественно, следует оста­новиться на более интенсивных схемах иммунизации.

Раньше считалось, что для эффективности вакцина­ции (при использовании старых вакцин, по-видимому, менее антигенных по сравнению с современными) необ­ходимо, чтобы инкубационный период был не короче 45 дней. Это обстоятельство потребовало введения терми­нов "редуцированная" и "общая смертность". Редуциро­ванная смертность может быть вызвана заболеванием, зарегистрированным после 30-го дня от начала вакцина­ции, т.е. по окончании полного курса прививок. Если же заболевания развивались во время курса прививок, то для оценки эффективности вакцинации они не учитывались. Эти случаи связаны, с одной стороны, с коротким инку­бационным периодом, когда иммунитет не успевает вы­работаться из-за недостатка времени, а с другой — с на­рушениями при проведении прививок (неполный и бес­порядочный курс, несоблюдение режима лечения, упот­ребление алкоголя, охлаждение, перенапряжение), т.е. с отсутствием необходимых условий для выработки имму­нитета.

В общую смертность, таким образом, входят все ле­тальные случаи, связанные, с одной стороны, с отсутст­вием требуемых условий для формирования иммунитета, а с другой — с качеством самой вакцины [10, 22]. Диф­ференцирование показателей редуцированной и общей смертности позволило установить связь между недоста­точной эффективностью вакцины и значительной зара­жающей дозой вируса, обширностью раны и местом ее расположения, видами плотоядных животных, которые наносили укусы. Например, при волчьих укусах вакцина чаще оказывалась неэффективной.

Наряду с активной иммунизацией был всесторонне проработан вопрос о дополнительном введении в ранний период антител, когда в ответ на иммунизацию вакци­ной организм еще не сформировал своих собственных. В настоящее время оптимальным является сочетанное применение активной и пассивной иммунизации. Антирабический иммуноглобулин вводится однократно в са­мом начале лечения (человеческий — 20 МЕ/кг, лошади­ный — 40 МЕ/кг) после обработки раны, причем как можно большая часть указанной дозы инфильтруется во­круг раны, если это позволяет ее анатомическая локали­зация, а оставшаяся часть вводится внутримышечно в ягодичную область, которая в этом случае предпочтитель­на, так как образуется меньше антител против глобули­на. Несмотря на то что в настоящее время иммуноглобу­лин лошадиного происхождения является высокоочищенным, не исключаются анафилактические реакции. Поэ­тому необходима предварительная кожная проба. При схемах активной иммунизации, дающих раннее образо­вание антител, некоторые исследователи считают ненуж­ным применение иммуноглобулина, хотя в большинстве случаев он не используется лишь из-за противопоказа­ний. В связи с тем что введение антирабического имму­ноглобулина при вакцинации иногда задерживает выра­ботку собственных антител, часть исследователей счита­ет, что целесообразность применения иммуноглобулина определяется успешностью предотвращения заболевания в первые 45—50 дней после заражения. Интерферирую­щее действие пассивно введенных антител на выработку иммунитета в отдаленный период может быть скоррек­тировано курсом вакцинации [22].

Постэкспозиционная антивирусная химиопрофилактика. Ряд исследователей, признавая все достоинства мето­да постэкспозиционной иммунизации, отмечает такой его недостаток, как отсутствие возможности подавления репликативного цикла вируса внутри клеток, поскольку фак­торы иммунитета не проникают в них и не преодолевают гематоэнцефалического барьера. В случаях массивного поступления вируса в клетки это может быть фатальным для пострадавшего, например при многочисленных и тя­желых волчьих укусах.

Следует иметь в виду, что у большинства людей, под­вергающихся постэкспозиционной иммунизации, часть вируса все же проникает внутрь клеток, в том числе ней­ронов. В этом случае умеренная внутриклеточная репро­дукция вируса находится, по-видимому, на уровне ком­пенсируемых возможностей организма, но она, естест­венно, наносит ему определенный вред. Компенсации можно помочь внутриклеточной ингибицией вируса с помощью антивирусных химиотерапевтических средств. Кроме того, не всегда удается немедленно начать постэкс­позиционную иммунизацию, например при позднем об­ращении пострадавших за помощью, или снизить коли­чество поступившего вируса путем обработки раны с при­менением детергентов, дезинфектантов и антирабического иммуноглобулина, если она расположена вблизи жизненно важных органов. Особенно острое положение создается тогда, когда укушенные боятся прививок и поэ­тому отказываются от них.

В последние десятилетия антивирусные свойства вы­явлены у соединений фурана, малеинового ангидрида, витурида, бактериальной РНКазы и т. д., зарегистриро­ванные лишь в случае введения их в место заражения вирусом [8], у производных адамантана, у арабинозил-цитозина, 8-азагуанидина, имурана, метотрексата, 6-азауридина, 6-азацитидина, йоддезоксиуридина, актиномицина D, гетерополианионов [26, 37], виразола, гетеро­циклических аминооксикетонов, кислород- и азотсодер­жащих гетероциклинов [5, 23], а также у PICK Са, инду­цирующего интерферон [34].

Белорусскими исследователями [4, 12, 13, 19, 21] впер­вые установлены антивирусные свойства у двух извест­ных антибиотиков — линкомицина и рифампицина и у ле­чебных препаратов — резерпина и АТФ [14]. Исследова­ния проведены на белых мышах массой 7—8 г. Мышей инфицировали внутримышечно 1—100 ЛД₅₀ штаммом фиксированного вируса "Москва" с титром 5,3 lg ЛД₅₀/ 0,03 мл. Указанные препараты вводили по двум схемам — лечебной и лечебно-профилактической. По первой схеме антибиотик вводили через 30—60 мин после инфи­цирования в течение 3—4 дней. По второй схеме инъек­ции начинали за 24 ч до инфицирования, а затем про­должали в течение 2—3 сут после заражения мышей ви­русом (общее время лечения составляло 3—4 дня). Пре­параты вводились внутримышечно или перорально (внутрижелудочно) один раз в сутки. При пероральном при­менении использовали иглу с оливой. Препараты в опти­мальных дозах защищали животных в пределах 37,5— 87,5% (табл. 1). При заражении их 10 ЛД₅₀ вируса защита была максимальной при лечебно-профилактической схеме применения препаратов. В опыте контролировали вирус в мозге. Во всех случаях отмечено снижение титра вируса в мозге на 1,5—3,3 lg ЛД₅₀ или отсутствие вирусного анти­гена по МФА. Одновременно изучалось вирулицидное действие in vitro. Оно зарегистрировано у линкомицина и рифампицина. Отметим, что под влиянием приведен­ных в таблице ингибиторов вируса бешенства средняя продолжительность жизни (СПЖ) увеличилась в 1,5—2,6 раза.

Таблица 1. Защитное действие препаратов при рабической инфекции белых мышей, зараженных 10 ЛД50 фиксированного вируса бешенства и получавших препараты по лечебной (А) и лечебно-профилактической (Б) схемам (внутримышечно) 

Увеличение заражающей дозы вируса до 100 ЛД₅₀ при­водило к уменьшению эффективности рифампицина с 70,1 до 33,3—50% при 100%-ной гибели животных в кон­троле. С уменьшением инфицирующей дозы до 1—5 ЛД₅₀ выживали все животные, получавшие рифампицин. Чем раньше вводился рифампицин, тем выше был эффект: достаточно было 2—3 инъекций препарата один раз в сут­ки, чтобы обеспечить 50—70% защиту.

При внутрижелудочном введении 70 мг/кг препарата один раз в сутки в течение 3—4 дней выживаемость жи­вотных, зараженных 10 ЛД₅₀ вируса бешенства, была выше по сравнению с контролем на 50%, при инфицирующей дозе 1 ЛД₅₀ выживали все подопытные животные.

Механизм антивирусного действия рифампицина не изучен. Вероятно, он влияет на внутриклеточный вирус и на зрелые вирионы. Установлено, что обработка 10%-ной вирусной суспензии рифампицином (500 мкг на 1 мл суспензии) снижает его инфекционный титр на 1,5 — 2,5 lg ЛД₅₀/0,03 мл по сравнению с контролем.

Препаратами, заслуживающими серьезного внимания, являются резерпин и АТФ. При введении резерпина жи­вотным, инфицированным 8—10 ЛД₅₀ вируса, наблюда­лось увеличение их выживаемости на 40,0—83,4% по срав­нению с контролем в зависимости от дозы и схемы вве­дения препарата (Р < 0,01—0,001). Протективный эффект отмечался при назначении резерпина как по лечебно-профилактической, так и по лечебной схеме.

Резерпин оказывал ингибирующее действие и при пероральном применении. Выживаемость животных при введении резерпина в дозе 0,01 мг/кг по лечебной схеме увеличивалась по сравнению с контролем на 40% (Р < 0,01). Химиотерапевтический индекс препарата составил более 100.

Изучены ингибирующие свойства резерпина в отно­шении уличного штамма вируса бешенства на кроликах. Препарат, введенный в дозах 0,01—0,05 мг/кг, полнос­тью защищал от гибели инфицированных животных. Необходимо отметить, что высокая степень защиты на­блюдалась при применении резерпина как парентераль­но, так и перорально, а также в случае использования короткой схемы лечения (через 10 мин, 24 и 48 ч после инфицирования). Все 15 кроликов, зараженных вирусом и получивших резерпин, выжили. В контроле из трех кроликов, зараженных 10%-ной вирусной суспензией, один погиб с клинической картиной бешенства на 16-й, второй — на 21-й день после заражения, третий кролик выжил.

После завершения опыта все кролики были исследо­ваны на наличие вирусного антигена в мозге. С помо­щью иммунофлюоресцентного метода установлено, что в отпечатках мозга кроликов, зараженных уличным виру­сом бешенства и леченных резерпином, вирусный анти­ген отсутствовал, в то время как в мозге контрольных животных он выявлялся регулярно.

В эксперименте на белых мышах, зараженных фик­сированным вирусом бешенства, показано, что выжива­емость животных, получавших АТФ в фармакопейных дозах, достигала 75,0—87,5% по сравнению с контролем, а СПЖ увеличивалась в 1,7—2,3 раза. Вирусологическим исследованием мозга инфицированных животных, полу­чавших препарат, установлено, что содержание вируса в нем снижалось до уровня, не определяемого методом биопробы, в то время как в контроле титры вируса до­стигали 2,3—3,3 lg ЛД₅₀/0,03 мл.

В наших исследованиях линкомицин оказался менее эффективным по сравнению с рифампицином, резерпи­ном и АТФ. Однако этот препарат заслуживает внима­ния в связи с тем, что он действует на микробы газовой гангрены и столбняка, и если возникнет угроза этих за­болеваний у людей, покусанных бешеными животными, то линкомицин может дать эффект.

В целом лечебно-профилактическая схема оказалась более эффективной. Внедрение препаратов из этой схе­мы может планироваться при бешенстве лишь как пост­экспозиционная антивирусная химиопрофилактика. Уже давно в решениях Комитета экспертов ВОЗ по бешенст­ву высказывалось мнение, что осуществляющееся постэкс­позиционное лечение бешенства особенно благоприятно в случае раннего применения антивирусных препаратов [42].

Нами получены данные, доказывающие отсутствие отрицательного влияния рифампицина на образование вируснейтрализующих антител при иммунизации живот­ных инактивированной культуральной антирабической вакциной. Иммунизация проводилась на фоне присутст­вия в организме рифампицина в течение всего периода вакцинации. Препарат вводился за сутки до начала вак­цинации в дозе 250 мкг. Эта доза эффективна в отноше­нии вируса и подавляет его репродукцию в мозге инфи­цированных животных. Поскольку рифампицин быстро всасывается и присутствует в крови в течение примерно 12 ч, подопытным животным через сутки была сделана первая прививка, а через час после нее вновь введен ри­фампицин в указанной дозе и т.д. Такое чередование вве­дений рифампицина и вакцины, по нашему мнению, достаточно для тесного их взаимодействия в организме, чтобы выявить возможное отрицательное влияние рифам­пицина на образование антител в ранний период вакци­нации. Рифампицин не подавлял синтез вируснейтрали­зующих антител: и в опыте, и в контроле титры антител были одинаковы — 1,75 lg IN.

В другом опыте мы изучали воздействие рифампици­на на формирование защитного иммунитета (схема им­мунизации из двух прививок по Грибенча и Баринскому [7]). Так же, как и в предыдущем опыте, введения ри­фампицина и вакцины чередовались. Однозначно пока­зано отсутствие отрицательного влияния рифампицина на вакцинальный процесс. Более того, можно предполо­жить, что совместное применение вакцины и рифампи­цина улучшает процесс вакцинации, так как в этом слу­чае при введении животным разрешающей дозы вируса 4—5 ЛД₅₀ наблюдалось увеличение процента их выжива­емости (до 100%) и СПЖ в 1,5 раза по сравнению с им­мунизацией одной вакциной.

Приведенные данные позволили сделать вывод, что совместное применение вакцины и рифампицина в пост­экспозиционный период весьма целесообразно. Оно не только не мешает процессу иммуногенеза, но может даже способствовать его развитию, создавая условия для по­давления вируса, уменьшения вирусного токсикоза и уве­личения инкубационного периода.

Изучали влияние рифампицина на репродукцию ви­руса в мозге. На 5-е сутки после заражения белых мышей 10 ЛД₅₀ вируса под действием рифампицина титр вируса в мозге был ниже на 2,5 lg ЛД₅₀ по сравнению с контро­лем. У выздоровевших мышей вирус в мозге не обнару­жен, в то время как у погибших (контроль) содержание вируса составляло 5,8 lg ЛД₅₀. Таким образом, рифампи­цин в указанной дозе может снижать накопление вируса в мозге с 5,8 до 2,5 и даже 0,0 lg ЛД₅₀.

Мы полагаем, что подавление рифампицином репро­дукции вируса и вызываемой им патологии нормализует жизнедеятельность организма, оптимизирует условия проявления иммунного ответа.

На первых этапах внедрения рифампицина в постэкс­позиционный период необходимо было проверить, вли­яет ли он на пассивную иммунизацию, так как в систему постэкспозиционного лечения обязательно входит антирабический иммуноглобулин. Было установлено (табл. 2), что рифампицин не оказывал отрицательного воздейст­вия на защитные свойства иммуноглобулина при совмест­ном их применении при разрешающем заражении 5—7 ЛД₅₀ вируса (100%-ная защита). В опыте с разрешающим заражением дозой 100 ЛД₅₀ вируса доказана, напротив, положительная роль рифампицина, так как наблюдается значительно более высокая выживаемость животных по сравнению с применением одного антирабического им­муноглобулина (соответственно 83,4 и 33,3%).

Таблица 2. Результаты совместного применения антирабического иммуноглобулина и рифампицина

Подводя итоги, можно заключить, что имеются все основания для клинического изучения рифампицина в ком­плексе с вакцинно-сывороточными препаратами, приме­няющимися в настоящее время в постэкспозиционный пе­риод.

Использование рифампицина в комплексе с вакци­ной и антирабическим иммуноглобулином мы расцени­ваем как первый этап внедрения антивирусных химиопрепаратов. Естественно, все другие антирабические химиопрепараты — линкомицин, резерпин, АТФ — требуют такой же экспериментальной проработки и представле­ния материалов в Фармкомитет РБ для последующего клинического изучения.

Есть достаточные основания приступить ко второму этапу внедрения рифампицина. Речь идет о замене анти­рабического иммуноглобулина антивирусными химиопрепаратами в системе постэкспозиционных лечебных ме­роприятий. Рифампицин успешно подавляет репродук­цию вируса в мозге экспериментальных животных. Его защитный эффект не уступает иммуноглобулину и про­является даже при высоких разрешающих дозах вируса (10-100 ЛД₅₀).

Проведенное сравнительное изучение эффективнос­ти АТФ и антирабического гамма-глобулина на белых мышах, зараженных летальной дозой вируса бешенства, также показало, что АТФ не уступал специфическому гамма-глобулину при применении препарата на ранних стадиях инфицирования животных и превосходил его при использовании на более поздних сроках. Так, если АТФ вводили зараженным животным через 1,5, 24 и 48 ч, вы­живаемость их составляла соответственно 75, 50 и 33%. При введении антирабического гамма-глобулина в эти же сроки защитный эффект составил соответственно 80,25 и 0%.

Кроме того, что химиопрепараты, в частности рифам­пицин, обладают высокой антивирусной активностью, у них не имеется таких отрицательных свойств, как интер­ференция в отношении образования собственных анти­тел при иммунизации вакциной и анафилактические ре­акции (гетерологичный иммуноглобулин). Внедрение рифампицина в систему постэкспозиционного лечения бешенства может сделать вакцинацию более успешной, так как этот препарат увеличивает инкубационный пери­од, а подавление репликации вируса и связанного с этим вирусного токсикоза приводит к нормализации патоло­гических нарушений, способствует созданию более оп­тимальных условий для развития иммуногенеза в постэкс­позиционный период.

На основании уже имеющихся данных в будущем может быть поставлен вопрос о полной замене постэкс­позиционной активной иммунизации повторными цик­лами постэкспозиционной химиопрофилактики либо их сочетанием с заключительной активной иммунизацией в более поздний период.

Разумеется, для осуществления всех указанных уров­ней внедрения постэкспозиционной химиопрофилакти­ки требуется дальнейшее накопление экспериментальных и клинических материалов, и не только по отдельным наиболее эффективным антивирусным монопрепаратам. Важное направление исследований — создание комплекс­ного химиотерапевтического препарата из антивирусных химических соединений с различным механизмом дей­ствия на репликативный цикл вируса.

Первый опыт применения рифампицина в постэкспо­зиционном лечении людей. На основании изложенных данных было высказано обоснованное предположение о возможности применения указанных препаратов в каче­стве этиотропных антивирусных средств в комплексной терапии бешенства (наряду с вакцинацией) в инкубаци­онном периоде с целью подавления репродукции вируса на ранних этапах развития инфекции.

По инициативе М. Р. Нехая [20] рифампицин был применен как дополнительное средство лечения бешен­ства в постэкспозиционный период. Непосредственным поводом для назначения препарата были случаи, имев­шие место в 1975—1991 гг., когда 9 человек, покусанных дикими животными, несмотря на полный курс вакцина­ции (25 прививок) и антирабического гамма-глобулина, погибли от гидрофобии (табл.3). Если у лиц, сильно по­кусанных волками, с большими травмами, летальный исход можно было связать с большой дозой вируса, вве­денной в организм, то при укусах средней тяжести и лег­ких укусах (лисы, собаки, кошки) летальный исход, по-видимому, объясняется повышенной вирулентностью "диких" штаммов вируса, циркулирующего не только среди диких, но и среди домашних животных.

Таблица 3. Комплексное постэкспозиционное лечение рифампицином на фоне активно-пассивной иммунизации лиц, покусанных бешеными животными, с лабораторно подтвержденным диагнозом

В работе [20] показано, что при применении рифам­пицина в комплексе с активной и пассивной иммуниза­цией во всех случаях предупреждена экспрессия клини­ки бешенства у покусанных людей в период активной эпизоотии бешенства у диких животных. Все 12 покусан­ных и леченных рифампицином в постэкспозиционном периоде выздоровели. Особого внимания заслуживают 9 случаев выздоровления после тяжелых волчьих укусов. Применение рифампицина в комплексном постэкспозици­онном лечении бешенства не вызывало никаких побочных явлений.

На основании представленных материалов можно прийти к выводу, что впервые за много лет поиска анти­вирусных химиотерапевтических средств в нашем распо­ряжении имеется ряд химиопрепаратов, высокоэффек­тивных при экспериментальном исследовании, — лин­комицин, рифампицин, резерпин и АТФ. Два первых препарата находятся в стадии клинического изучения. На линкомицин, рифампицин и резерпин имеется разреше­ние Фармкомитета на клиническое испытание, а рифам­пицин уже начал применяться в медицинской практике в наиболее тяжелых случаях, когда жизни пострадавших угрожает опасность. Результаты наших эксперименталь­ных и клинических исследований дают все основания пред­полагать, что постэкспозиционное применение антивирус­ных препаратов в комплексе с антирабической пассивной и активной иммунизацией — это наиболее оправданный путь начала внедрения антивирусной химиотерапии в прак­тику здравоохранения.

Необходимы специальные исследования различных способов введения препаратов — не только перорального, но и парентерального (внутривенно, внутримышеч­но), а также изучение методов обработки раны антиви­русными препаратами. Это тем более оправдано, что бе­шенство — и нейровирусная, и раневая инфекция. Нуж­но иметь в виду, что линкомицин активен в отношении грамположительных бактерий и стафилококков, столб­нячной палочки и других анаэробов (газовой гангрены), рифампицин — еще и в отношении грамположительных бактерий и микобактерий туберкулеза, а в больших дозах — и грамотрицательных бактерий. Оба препарата актив­но воздействуют на стафилококки, устойчивые к пени­циллину и другим антибиотикам. Отметим также, что линкомицин проникает в костную ткань и даже через гематоэнцефалический барьер, хотя и не очень активно, но более выражено в случаях поражения ЦНС (менин­гит). 

Таким образом, нами подробно изучен защитный эф­фект выявленных ингибиторов. Ограниченное количест­во исследований проведено при изучении антивирусных свойств in vitro (вирулицидное действие) и in vivo (подав­ление вируса в мозге). В настоящее время стоит задача изучения механизма молекулярно-биологического влия­ния предлагаемых препаратов на репликативный цикл вируса. Можно предположить, что он окажется у разных препаратов неодинаковым, так как все они относятся к различным классам химических соединений. Уже в бли­жайшее время можно приступить к изучению сочетанного влияния различных комбинаций этих, препаратов для выяснения синергидного действия и повышения их анти­вирусной эффективности и создания целевого химиотерапевтического антирабического препарата.

Исследования по сочетанному действию препаратов необходимы и для выявления наилучшего нейрофизио­логического и сердечно-сосудистого эффекта, так как ре­зерпин обладает седативным и сосудистым действием, а АТФ улучшает процессы обмена и облегчает проведение возбуждения в вегетативных ганглиях и передачу возбуж­дения с блуждающего нерва на сердце. При бешенстве все эти вопросы чрезвычайно важны в связи с резким возбуждением ЦНС, расстройством синаптической пере­дачи импульсов и сердечно-сосудистой системы.

Перспективы улучшения медицинской помощи населе­нию Республики Беларусь в постэкспозиционной профи­лактике бешенства. Ю.П.Буланов (РЦГЭ) собрал хорошо документированные сведения о 138 случаях гидрофобии, зарегистрированных в Беларуси за последние 48 лет. Из них 63,8% (88 случаев) относятся к первому послевоен­ному десятилетию (1949—1958). В следующие два деся­тилетия наблюдалось снижение заболеваемости гидрофо­бией в 3,4 и 5,1 раза соответственно по сравнению с мак­симумом (18,8 и 12,3%), а затем с 1979 по 1996 г. реги­стрировалось по 3—4 случая гидрофобии за десятилетие.

Таким образом, органами здравоохранения была про­делана значительная работа по борьбе с бешенством, прежде всего по налаживанию лабораторной диагности­ки и снабжению населения антирабической вакциной. В БелНИИЭМ была организована вирусологическая лабо­ратория, которая в 1955—1965 гг. выделила от умерших больных 16 штаммов уличного вируса. Организован от­дел по производству антирабической вакцины типа Фер­ми, который удовлетворил потребности республики. В настоящее время Беларусь снабжается культуральной вак­циной из России.

Обеспечено взаимодействие с ветеринарной и ком­мунальной службами республики по ограничению цир­куляции вируса бешенства среди собак и диких живот­ных, так как, по приведенным Ю. П. Булановым дан­ным, 61,6% (85 случаев) связано с укусами собак, а 20,2% (28 случаев) — с укусами диких животных (преимущест­венно лис и волков).

Диагностика бешенства основывается, как правило, на оценке клинических и эпидемиологических данных. Эта задача очень трудна и чревата ошибками. Вирусоло­гические методы прижизненной диагностики в учрежде­ниях здравоохранения до сих пор не применяются. Если и проводится лабораторная диагностика, то лишь после смерти больного на основании морфологического иссле­дования гиппокампа и при наличии телец Негри. Пред­стоит значительная работа по налаживанию в республи­ке прижизненной диагностики с помощью таких мето­дов, как исследование отпечатков роговиц и соскобов кожи с задней части шеи на наличие антигена, устанав­ливаемого МФА. Изоляция вируса от больных, изучение природы выделенных штаммов и установление серотипа не производится, поскольку это требует более сложных молекулярно-биологических исследований (РЦП, моле­кулярных зондов).

Последние исследования нужны не только для поста­новки окончательного диагноза у больных бешенством, но и для рациональной организации постэкспозицион­ного лечения зараженных вирусом лиц при укусах беше­ными животными, так как первое требование к антирабическим прививкам — антигенное соответствие вакцин и циркулирующих штаммов вируса бешенства. Помимо этого, необходима их высокая антигенность и иммуногенность и введение в наиболее адекватные нервно-рецепторные зоны (дельтовидные мышцы). Сочетание этих условий позволяет применять короткие схемы иммуни­зации ("3—1", или "2—1—1", или 5-кратную прививку). Для этого в республике пока нет условий, хотя уже при­меняются культуральные вакцины и исключены энцефа­литогенные вакцины из нервной ткани. Однако исполь­зуемые культуральные вакцины требуют длительных и многократных прививок (до 25 инъекций), что, по-види­мому, связано с недостаточной их антигенностью (менее 2,5 ME) или отсутствием данных об эффективности при­меняющихся вакцин при коротких схемах иммунизации. В этих условиях целесообразен переход на улучшенные вакцины, выпускаемые, например, во Франции (фирма "Пастер-Мерье"). В данном случае немаловажное значе­ние имеют экономические возможности республики, по­скольку хорошо зарекомендовавшие себя вакцины стоят в несколько раз дороже. В то же время следует иметь в виду, что если количество прививок уменьшится в 5 раз, а контингента для прививок будут отбираться более стро­го, то экономические трудности не будут основным пре­пятствием для внедрения современных высокоантиген­ных очищенных вакцин. О том, что резерв в уменьше­нии числа прививающихся в Беларуси имеется, свиде­тельствуют данные о резких различиях в количестве при­вивающихся в разных областях республики (40—70% — в Гродненской и 7—12% — в Гомельской). Чтобы снизить стоимость прививок, можно практиковать и внутрикожное введение вакцины, при котором расход вакцины со­кращается в 10 раз при сохранении эффективности схе­мы иммунизации, но это требует хорошо подготовлен­ных кадров.

Важный этап — проведение исследований по перио­дическому контролю за соответствием показателей вак­цины при ее практическом применении, проверка уров­ня антител у прививающихся, для чего нужны тесты на антителообразование, такие как РНМ, ТБИОФ и др. Подобные исследования будут основанием для приобре­тения органами здравоохранения наиболее качественных вакцин. Для этого потребуется не только фиксирован­ный вирус Challenge Virus Standart (CVS-27), но и все ос­тальные, поскольку различные вакцины готовятся на ос­нове разных штаммов фиксированного вируса. При ис­пользовании культуральных методов для диагностичес­ких и контрольных исследований нужны и хорошо заре­комендовавшие себя линии клеток, в первую очередь клетки мышиной нейробластомы Na С 1.300.

Необходимо налаживание комплексной работы с ве­теринарными и коммунальными учреждениями по виру­сологическому изучению циркулирующих штаммов в диких резервуарах (лисицы, енотовидные собаки) и ре­зервуаре бешенства в населенных пунктах (собаки), их идентификация и серотипирование, в том числе с помо­щью Центра ВОЗ по бешенству. Эти данные в сочетании с результатами по изучению штаммов вируса бешенства от людей помогут создать научно обоснованную систе­му использования наиболее адекватных вакцин.

Для достижения международного уровня борьбы с бешенством потребуются значительные усилия: органи­зация системы рабических диагностических центров, спо­собных удовлетворить запросы лечебной сети, создание На­ционального лабораторного Центра ВОЗ при БелНИИЭМ, который будет иметь всю необходимую информацию от экспертного комитета ВОЗ по бешенству и работать в непосредственном контакте с этой организацией.

Следует не только внедрить в практику здравоохране­ния монопрепараты с антирабическими свойствами, но и создать комплексные антивирусные препараты на ос­нове ингибиторов вируса бешенства с разным механиз­мом действия. Это потребует развития молекулярно-био­логических исследований и тесного контакта с заводами-изготовителями монопрепаратов с антивирусным эффек­том, а также совместной научно-исследовательской дея­тельности с работниками антирабической службы на ос­нове обязательного и систематического финансирования. При этом следует учитывать, что бешенство — смертель­ное заболевание, а наличие резервуаров вируса этой ин­фекции в природе является постоянной угрозой для лю­бого жителя республики.

Для лечения манифестного клинического бешенства необходимы комплексные исследования рабиологов и нейробиологов, иммунологов и специалистов по моле­кулярной биологии для дальнейшего изучения патогене­за этого заболевания.

Литература 

Медицинские новости. – 1997. – № 2. – С. 12-22.