Аннотация. С целью совершенствования схем обследования больных с венозными тромбозами и здоровых лиц, относящихся к группе повышенного риска тромбообразования, нами была изучена роль умеренной гипергомоцистеинемии в развитии тромбозов вен различной локализации и распространенность данного метаболического нарушения в популяции Беларуси. Показано, что умеренная ГГЦ является весьма распространенным нарушением метаболизма среди жителей Беларуси и ассоциирована с достоверным дозозависимым возрастанием риска развития венозного тромбоза. Измерение концентрации общего гомоцистеина в плазме крови может оказаться полезным как для уточнения этиологии заболевания, так и для определения категории пациентов, нуждающихся в специфической терапии, в частности в назначении фолиевой кислоты и витаминов группы В.

Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) – состояние, обусловленное накоплением в крови серосодержащей аминокислоты гомоцистеина (ГЦ), которая образуется в процессе метаболизма метионина. Данное нарушение метаболизма диагностируется примерно у 10% населения и является фактором и(или) маркером повышенного риска многих патологических состояний человека [18].

В зависимости от уровня общего ГЦ (оГЦ) в плазме крови, измеряемого натощак или без проведения нагрузочных тестов, различают умеренную, среднюю и тяжелую ГГЦ. Уровень оГЦ, равный 5—15 мкмоль/л для взрослых и 5—10 мкмоль/л для детей в возрасте до 15 лет и беременных женщин, считается нормальным. Умеренно повышенным является уровень оГЦ 15—30 мкмоль/л. Средняя степень ГГЦ соответствует 30—100 мкмоль/л, свыше 100 мкмоль/л — тяжелая ГГЦ [15, 18].

Умеренная ГГЦ – фактор повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, артериальных и венозных тромбозов (ВТ), акушерской патологии, пороков развития плода [6, 7, 21—23]. Согласно некоторым данным литературы, умеренное повышение уровня оГЦ в плазме крови ассоциируется с двухкратным возрастанием риска развития ВТ, и, напротив, уменьшение концентрации оГЦ на 3 мкмоль/л от исходного уровня снижает риск возникновения тромбофлебита глубоких вен нижних конечностей на 25% [23].

Ввиду вышеизложенного в европейских странах измерение концентрации оГЦ в плазме крови рекомендовано включать в минимальный перечень обследований, необходимых для исключения тромбофилии, у пациентов с ВТ [12, 20].

Однако ряд исследователей придерживается мнения, что ГГЦ не является самостоятельной причиной повышения риска тромбообразования и лишь потенцирует влияние других факторов [16].

В норме у здоровых людей концентрация ГЦ в крови зависит от возраста, пола, наличия беременности, особенностей питания и образа жизни, этнической принадлежности [18]. Изучение уровня оГЦ в плазме крови здоровых людей позволяет оценить распространенность ГГЦ среди населения конкретного региона, высказать мнение о возможности широкого применения определения концентрации оГЦ для профилактики тромботических осложнений в хирургии, акушерстве и гинекологии.

Рис. 1. Локализация ВТ в исследованной группе больных (n=39) 

Уровень оГЦ определяли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов фирмы «DRG International Inc.» (США) согласно инструкции. Забор крови и подготовка образцов для определения концентрации оГЦ осуществлялись в соответствии с рекомендациями H. Refsum et al. и фирмы-производителя [13, 18].

Рис. 2. Концентрация оГЦ в плазме крови доноров 

В европейских странах и США средняя концентрация оГЦ составляет 8 – 12 мкмоль/л, а ГГЦ обнаруживается у 2 — 10% жителей [6, 12, 17, 18]. В России, в зависимости от региона, повышенный уровень оГЦ в плазме крови выявляется у 10 – 50% здоровых взрослых людей [4, 7, 9]. Распространенность ГГЦ среди населения Беларуси оказалась больше, чем в европейских странах и США, и ближе к таковой в России. Известно, что дефицит витаминов группы В и фолиевой кислоты является фактором, способствующим развитию ГГЦ [15, 18]. В частности, именно с этим связывают высокую распространенность ГГЦ в сибирском регионе [7]. Обогащение пищевых продуктов фолиевой кислотой в США позволило снизить средний уровень оГЦ на 30 – 50% и распространенность ГГЦ среди взрослого населения с 20 до 2% [17, 18]. Не исключено, что относительно высокая частота ГГЦ в Беларуси по сравнению со странами, где действуют программы коррекции дефицита фолиевой кислоты, может косвенно свидетельствовать о существенной роли недостатка витаминов в развитии данного метаболического нарушения.

Средние значения уровня оГЦ и доли лиц с умеренным повышением концентрации оГЦ в группе доноров были выше среди мужчин по сравнению с женщинами (табл. 1). Согласно данным литературы, уровень оГЦ у взрослого мужчины на 1—2 мкмоль/л выше, чем у женщины, ввиду большей мышечной массы, особенностей гормонального статуса, а также в связи с большей распространенностью факторов риска ГГЦ, в частности курения, злоупотребления алкоголем, потребления меньшего количества овощей [6, 18].

Как и в контрольной группе, средняя концентрация оГЦ и частота ГГЦ были выше у мужчин (табл. 2).

Таблица 2. Средние значения уровня оГЦ и распространенность умеренной ГГЦ в обследованной группе больных 

Уровень оГЦ, превышающий 15 мкмоль/л, обнаружен у 15 больных (38,46%, 95% СI 24,89-54,1), в том числе у 12 пациентов (30,77%, 95% СI 18,75-46,42) концентрация оГЦ была выше 20 мкмоль/л, ГГЦ средней степени выявлена у одного больного (2,5%, 95% СI 0,45-13,8). Таким образом, ГГЦ чаще обнаруживалась среди больных ВТ (рис. 4).

В европейских странах распространенность ГГЦ среди больных с ВТ составляет от 10 до 25% [12]. По данным российских исследователей, ГГЦ у больных ВТ обнаруживается в 35—60% случаев [4, 9]. Частота ГГЦ среди больных ВТ в Беларуси выше, чем в Европе, и сопоставима с таковой в России. По-видимому, большая распространенность ГГЦ среди пациентов с ВТ в Беларуси и России в сравнении с европейскими странами связана с тем, что и среди здоровых людей в Беларуси и России повышение концентрации оГЦ встречается чаще, чем в Европе.

Увеличение уровня оГЦ на 1 мкмоль/л ассоциировалось со статистически достоверным (P=0,02) возрастанием риска ВТ в 1,07 раза (OR 1,07, 95% CI 1,01-1,14). При этом в группе лиц с умеренным повышением концентрации оГЦ (15—25 мкмоль/л) риск ВТ возрастал в 2,3 раза (OR 2,3, 95% CI 0,5-14,2), а повышение уровня оГЦ более 25 мкмоль/л сопровождалось увеличением риска тромбообразования в 2,8 раза (OR 2,8, 95% CI 0,7-6,8), что может свидетельствовать о дозозависимом характере повреждающего действия ГЦ. Действительно, в ряде исследований, посвященных изучению биохимических механизмов токсичности гомоцистеина, показано, что повреждающее действие гомоцистеина на компоненты коагуляционного каскада возрастает пропорционально концентрации и длительности этого воздействия [14, 19]. В таком случае можно предположить, что высокая концентрация оГЦ в плазме крови ассоциируется не только с повышенным риском тромбообразования, но и с увеличением вероятности развития осложнений ВТ. Однако в данном исследовании показатели концентрации оГЦ в плазме крови у лиц с осложненным и неосложненным течением тромбоза оказались равными 18,1 ± 8,5 и 14,96 ± 2,8 мкмоль/л соответственно, и повышение уровня оГЦ не сопровождалось достоверным увеличением риска осложнений ВТ (OR 1,05, 95%CI 0,9–1,16, P=0,2). Тем не менее полученные результаты не позволяют однозначно отрицать влияние ГГЦ на вероятность развития осложнений ВТ ввиду небольшого количества наблюдений и невозможности измерения концентрации оГЦ у больных ВТ в динамике, в том числе до начала лечения и после выписки из стационара и возвращения к обычному образу жизни.

Уровень оГЦ модифицируется многими внешними факторами. Постельный режим, изменение привычного режима питания, отсутствие курения, лекарственная терапия могут способствовать временному снижению концентрации оГЦ [18] в период пребывания больного в стационаре. По мнению H. Refsum et al., уровень оГЦ у больных менее постоянен, чем у здоровых. Однократного измерения концентрации оГЦ может быть недостаточно для того, чтобы полностью отрицать наличие нарушений метаболизма гомоцистеина, в связи с чем рекомендуется проводить повторное исследование уровня оГЦ в крови с интервалом 2—4 недели [18]. Не исключено, что у части больных с тромбоэмболией легочной артерии и посттромбофлебитическим синдромом в нашем исследовании не обнаружено повышение концентрации оГЦ из-за невозможности измерения уровня оГЦ до начала лечения и после возвращения к привычному образу жизни.

Пожилой возраст, курение, малоподвижный образ жизни, дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В — факторы риска развития ВТ [2, 6, 11, 18], которые в то же время содействуют повышению концентрации оГЦ в крови. Это позволяет рассматривать ГГЦ как интегральный маркер влияния на организм неблагоприятных факторов, повышающих вероятность развития ВТ. В таком случае измерение уровня оГЦ действительно полезно для выявления лиц, нуждающихся в фармакологической коррекции концентрации оГЦ и в энергичном воздействии на другие факторы риска тромбообразования как среди больных ВТ, так и среди здоровых людей в ситуациях повышенного риска тромбообразования.

Полученные данные позволяют рассматривать ГГЦ как фактор риска ВТ. Измерение концентрации оГЦ в плазме крови больных ВТ и здоровых лиц в ситуациях повышенного риска тромбообразования может оказаться важным дополнением к диагностическому алгоритму, направленному на совершенствование медицинской помощи данным категориям пациентов.

Литература

1. Бабич П.Н. и др. // Укр. мед. часопис. – 2005. — N 2. – С. 113—119.

2. Баешко А.А. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии. – М.: Триада-Х, 2000.

3. Калькулятор доверительных интервалов // Cвердловское региональное отделение Межрегионального общества специалистов доказательной медицины [Элекронный ресурс]. – 2006 – Режим доступа http://www.okb1.ru/~osdm/research.php?topic=1_1&level=1- Дата доступа: 09.10.2005.

4. Козлова Т.В. // Клин. медицина. – 2005. – Т. 83, N 2. – С. 9—12.

5. Колядко М.Г. и др. // Мед. панорама. – 2002. — N 5. – С. 36—37.

6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. — М.: Триада-Х, 2003.

7. Никитин Ю.П. и др. // Кардиология. – 2006. – Т. 46, N 4. – С. 30—33.

8. Сидоренко Г.И. и др. // Стратегия борьбы с артериальной гипертензией и ее осложнениями в условиях реформирования здравоохранения: м-лы II Междунар. науч.-практ. конф., Витебск, 2002. – С.18—19.

9. Шмелева В.М. // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2000. — N 4. – С. 4.

10.Сattaneo M. // Thromb. Haemost. – 1999. – V. 81. – P. 165—176.

11. Cattaneo M. et al. // Circulation. – 2001. — V. 104. — P. 2442—2446.

12. De Stefano V. et al. // Haematologica. — 2002. – V. 87. – P. 1095—1108.

13. Homocysteine ELISA. User’s manual. DRG International, Inc. USA, 2005.

14. Khajuria A. et al. // Blood. – 2000. – V. 96, N 3. – P. 966—972.

15. Lee R. et al. // Hematology/Oncology clinics of North America. – 2003. – V. 17, I. 1. – P. 85—102.

16. Mandel H. et al. // New Engl. J. Med. – 1996. – V. 334, N 12. – P. 763—768.

17. Rader J.I. // J. Nutr. – 2002. – V.132. – P. 2466 — 2470.

18. Refsum H. // Clin. Chem. – 2004. – V. 50, N 1. – P. 3—32.

19. Sengupta S. et al. // J. Biol. Chem. – 2001. – V. 276, N 50. — P. 46896—46904.

20. Tripodi A. et al. // Clin. Chem. – 2001. – V. 47, N 9. – P. 1597—1606.

21. Van der Put N.M. et al. // Exp. Biol. Med. – 2001. – V. 226. – P. 243—270.