Блокаторы Н₂-гистаминорецепторов — одна из ведущих групп фармакологических препаратов, являющихся средством выбора для лечения язвенной болезни. Их открытие стоит в ряду крупнейших за последние 20 лет достижений медицинской науки, способствовавших решению не только меди­цинских, но и экономических и социальных проблем. Благодаря Н₂-блокаторам значительно улучшились результаты терапии больных язвенной болезнью, сни­зилась потребность в стационарном лечении, во много раз сократилось количе­ство хирургических вмешательств, улучшилось качество жизни многих людей [32, 40, 81]. Циметидин был назван "золотым стандартом" противоязвенной терапии, а зантак (ранитидин) фирмы "Глаксо" занесен в 1988 г. в Книгу рекордов Гиннесса как самое покупаемое лекарство. И в настоящее время, несмотря на появление эффективных альтернативных средств, Н₂-блокаторы сохраняют свои позиции, причем большое значение имеет их относительно невысокая стоимость [69].

Механизм действия блокаторов Н₂-гистаминорецепторов состоит в специфи­ческой конкурентной блокаде рецепторов париетальных клеток главных желез желудка [47]. В клиническом плане это проявляется ингибированием секреции кислоты — как базальной, так и стимулированной гистамином, гастрином, пентагастрином, димаприлом (агонист Н₂-гистаминовых рецепторов) и пищей [47]. Поэтому препараты назначают при заболеваниях, в развитии которых значительную роль играет пептический фактор, или в тех случаях, когда требуется его подавление.

Характеристика препаратов. В настоящее время в клинической практике применяются препараты пяти поколений.

I поколение: циметидин (патентованные названия: гистодил, тагомет и др.). Доза для орального приема — 800—1000 мг/сут в 4, 2 и 1 прием (вечером). При внутривенной терапии препарат вводят по 300 мг 3—4 раза в сутки.

Побочные эффекты [19, 23, 58, 70, 71]:

— гастроинтестинальные: анорексия, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, запор;

— кожные: сыпь, зуд;

— нервно-психические: головная боль, головокружение, сонливость, времен­ные психические расстройства (отмечаются, как правило, у лиц пожилого возраста и тяжелых больных);

— эндокринные: антиандрогенный (обусловлен конкурентным связыванием циметидина с андрогенными рецепторами), пролактинемия;

— влияние на печень: угнетение системы ферментов цитохром Р450, участву­ющих в метаболизме лекарств (замедление инактивации теофиллина, варфарина, фенитоина, пропранолола, метопролола, диазепама, лидокаина), гепатит;

— гематологические: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения;

— кардиоваскулярные: аритмии, гипотония, остановка сердца, изменения на ЭКГ (обычно отмечаются при внутривенном введении);

— почечные: конкурентное нарушение канальцевой секреции прокаинамида и N-ацетилпрокаинамида.

II поколение: ранитидин (патентованные названия: зантак, гистак, ранисан и др.).

Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 50 мг 3—4 раза в день.

Отмечается лучшая переносимость ранитидина по срав­нению с циметидином [5, 25, 39, 42, 52, 54]. Так, ранитидин не вызывает антиандрогенный эффект [57]. Подавле­ние системы ферментов цитохром Р450 характерно только для фенитоина, варфарина и метопролола и при назначе­нии высоких доз [25]. Вместе с тем случаи гепатита на фоне приема ранитидина отмечаются чаще, чем на фоне циметидина [19].

III поколение: фамотидин (патентованные названия: квамател, ульфамид, пепдул, сострил и др.).

Доза для орального приема — 40 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 20 мг 2 раза в день.

Во многих исследованиях показано, что фамотидин подавляет базальную желудочную секрецию в 40—150 раз сильнее циметидина и в 7—20 раз — ранитидина [47, 64]. Фамотидин прочно связывается с Н₂-гистаминорецепто-рами, поэтому его действие довольно продолжительное [68]: в эквимолярных дозах препарат в 1,3 раза дольше других Н₂-блокаторов подавляет секрецию, стимулиро­ванную максимальными дозами гистамина [74]. Средняя продолжительность его действия после орального приема — 10—12 ч, в течение которых наблюдается однородная фармакологическая реакция с подавлением секреции на 86 и 94% (дозы 20 и 40 мг соответственно), что позволяет поддерживать уровень рН в ночное время выше 4,5 [11,21, 60]. Применение фамотидина утром ингибирует стимули­рованную пищей желудочную секрецию соответственно на 76 и 84% в течение 4—5 ч [21].

Фамотидин хорошо переносится больными при ко­ротких курсах лечения обострений заболевания и дли­тельной профилактической терапии [9, 53]. Препарат не угнетает систему ферментов цитохром Р450 [38]. Вероят­ность различных побочных реакций допускается, хотя сообщений о значительных нарушениях со стороны сер­дечно-сосудистой, центральной нервной, эндокринной систем и почек нет. Отмечены лишь небольшие гастроин-тестинальные и кожные симптомы, не требовавшие отме­ны препарата [5, 9, 12, 30, 49, 53, 62]. Даже длительное применение очень высоких доз при синдроме Золлингера-Эллисона — до 800 мг/сут в течение 1-72 мес — не сопровождалось патологическими реакциями [47]. В от­личие от циметидина и ранитидина фамотидин не угне­тает активность алкогольной дегидрогеназы, благодаря чему может применяться у алкоголиков и умеренно упот­ребляющих алкоголь пациентов [8, 31].

Элиминация фамотидина снижена у пациентов со средней и тяжелой степенями почечной недостаточности, поэтому при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже стоит уменьшить дозу; при клиренсе менее 10 мл/ мин дозу уменьшают до 20 мг/сут или увеличивают интервалы между приемами до 36—48 ч [47].

IV поколение: низатидин.

Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 100 мг 3 раза в сутки.

V поколение: роксатидин.

Доза для орального приема — 150 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером).

G. Dobrillaetal. [16] на основании анализа литератур­ных данных делают вывод об отсутствии достоверного влияния Н₂-блокаторов на моторику верхних отделов пищеварительного тракта.

Показания к применению блокаторов Н₂-гистаминорецепторов:

— язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;

— стрессовые язвы;

— язвы на фоне применения нестероидных противо­воспалительных средств и кортикостероидов;

— синдром Золлингера-Эллисона;

— гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

— острый и обострения хронического панкреатита;

— с целью защиты ферментных панкреатических пре­паратов от повреждающего действия желудочной кислоты при заместительной терапии.

Лечение обострений язвенной болезни. Рандомизиро­ванные контролируемые исследования показали, что все блокаторы Н₂-гистаминорецепторов оказывают положи­тельный эффект в лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [10, 19, 26, 48]. Различия между ними заключаются в антисекреторной потенции и зависят от назначаемых доз [7]. Обычно сравнивают эффективность средних доз: 800 мг/сут циметидина, 300 мг/сут ранитиди­на, 40 мг/сут фамотидина.

Лечебный эффект Н₂-блокаторов при язвенной болез­ни связывают с подавлением желудочной кислотопродукции и ослаблением пептического фактора. Ингибирование ночной секреции коррелирует с результатами лечения язвенной болезни и рассматривается в качестве главного терапевтического фактора [6, 43, 53]. Вечерний прием блокаторов Н₂-гистаминорецепторов (после ужина, перед сном) вызывает максимальный антисекреторный эффект в ночное время [26, 39]. Таким образом, если раньше суточную дозу разделяли на несколько приемов, то теперь исследователи пришли к выводу, что однократный вечер­ний прием всей дозы вполне достаточен [6, 26, 42, 55, 59, 60, 63].

По данным Н. D. Langtryetal. [47], достоверных различий в эффективности купирования клинических симптомов у Н₂-блокаторов нет. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что в отношении рубцевания язвенных дефектов эффективность 40 мг фамотидина выше, чем 800 мг циметидина [54]. Достовер­ных различий между 40 мг фамотидина и 300 мг ранити­дина не выявлено [4, 27, 36, 51, 52, 54].

В работе [47] приводятся средние данные о сроках рубцевания дуоденальных и желудочных язв под воздей­ствием различных блокаторов Н₂-гистаминорецепторов. Так, прием 800 мг циметидина на ночь приводит к заживлению дуоденальной язвы у 77—85% больных за 4 недели и у 82—94% — за 8 недель, 300 мг ранитидина — у 67—90 и 90—100%, 40 мг фамотидина — у 75—90 и 87— 100% соответственно. При лечении желудочных язв руб­цевание через 8 недель при приеме 800 мг циметидина наблюдается у 80% пациентов, 300 мг ранитидина — у70— 100%, 40 мг фамотидина — у 80—100%. Средняя продол­жительность курсов лечения Н₂-блокаторами — от 4 до 8 недель. Эти сроки могут быть уменьшены по решению врача и после эндоскопического контроля — при зажив­лении язвы. В случае отсутствия положительной динами­ки продолжение курса лечения Н₂-блокаторами свыше 8 недель нецелесообразно и требует замены их другими средствами. Вместе с тем при резистентных язвах допус­каются более длительные курсы лечения, увеличение доз, смена препаратов Н₂-блокаторов [80].

Перед началом лечения и в ходе его необходимо исключить злокачественный неопластический процесс при язве желудка [62].

Н₂-блокаторы применяются, как правило, в качестве монотерапии — лишь с добавлением антацидов. Имеются данные о преимуществах комплексной терапии Н₂-блокаторами и пирензепина при резистентных язвах [77].

В настоящее время накоплен опыт и разработаны схемы эрадикации HelicobacterPylory (HP) при язвенной болезни, в том числе с использованием блокаторов Н₂-гистаминорецепторов. Совместное их применение с анти­бактериальными средствами (антибиотиками — амоксициллином, тетрациклином, кларитромицином и метронидазолом) и достаточно продолжительные сроки лече­ния позволяют получить хорошие результаты в лечении HP-инфицированных пациентов с язвенной болезнью — как ближайшие, так и отдаленные [1, 14, 33, 45].

Профилактика рецидивов язвенной болезни. Заверше­ние лечения обострения язвенной болезни блокаторами Н₂-гистаминорецепторов требует — во избежание реци­дивов — последующего курса поддерживающей терапии половинной их дозой: 400 мг/сут циметидина, 150 мг/сут ранитидина, 20 мг/сут фамотидина.

При длительной профилактической терапии язвенной болезни Н₂-блокаторы стоят на первом месте [34]. Об­ширные многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что поддержи­вающая терапия половинной дозой ранитидина и фамо­тидина достоверно снижает число обострений (в том числе риск кровотечений) как дуоденальной, так и желу­дочной язвы с 60-90 до 20-25% в год [2, 34,41,47, 75, 76]. Эти показатели выше по сравнению с таковыми после ваготомии [66].

При подборе больных для длительной терапии учиты­ваются клинические данные (частота обострений 2 раза в год и более, наличие осложнений в анамнезе), наличие отягощающих факторов (курение, прием нестероидных противовоспалительных средств), психосоциальные дан­ные (возможность хорошего контакта с пациентом и его понимание важности длительной терапии, стоимость ле­чения) [34]. У части больных, имеющих много усугубля­ющих факторов, допустимо длительное применение пол­ной дозы препаратов [41], хотя исследований, подтверж­дающих улучшение результатов от высоких доз, не доста­точно.

Инъекционная форма блокаторов Н₂-гистаминорецеп-торов. Эффективность внутривенной терапии выше ораль­ной: после инъекции фамотидина действие начинается через 30 мин, и его сила превышает таблетки в 2 раза [21]. Показания к применению инъекционной формы:

—  гастродуоденальные кровотечения;

— тяжелое течение язвенной болезни;

—  профилактика стрессовых язв при операциях, ожо­гах, травмах, неврологических и других тяжелых состоя­ниях;

—  профилактика аспирации кислого желудочного со­держимого и аспирационных пневмоний во время эндотрахеального наркоза (синдром Мендельсона);

— невозможность орального приема лекарств при выраженной рвоте, тяжелых поражениях пищевода, сви­щах, в коматозном состоянии.

По данным Н. D. Langtryetal. [47], внутривенное введение фамотидина в дозе 20 мг 2 раза в сутки приводит к прекращению гастродуоденальных кровотечений при эрозивно-язвенных поражениях верхних отделов желу­дочно-кишечного тракта в 79—88% случаев. Сравнитель­ные исследования продолжительности курсов лечения фамотидина показали, что при 3-дневном лечении крово­течения прекратились у 39,1%, при 7-дневном — у 72,3% больных с гастродуоденальными кровотечениями различ­ной этиологии [62].

15% пациентов, находящихся на интенсивном лече­нии, имеют кровотечения вследствие стрессовых повреж­дений желудка и 12-перстной кишки; примерно 50% из них умирают. Профилактика кровотечений направлена на подавление желудочной секреции и повышение уровня рН желудочного содержимого. Превентивное примене­ние антацидов и блокаторов Н₂-гистаминорецепторов снижает риск кровотечений до 3% [73]. По данным W. FriedIetal. [22], внутривенное введение фамотидина и ранитидина доводило уровень интрагастрального рН до 4 и выше в 80—90% случаев; в этой группе больных не отмечено ни одного кровотечения.

Т. Aoki [1] показал эффективность внутривенного введения фамотидина в купировании гастродуоденаль­ных кровотечений и их профилактике при язвенной болезни и острых (стрессовых) язвах, ассоциированных с тяжелыми терапевтическими, хирургическими или нев­рологическими ситуациями: внутривенное введение 20 мг фамотидина 2 раза в день в течение 2—4 недель было эффективным у 88% больных язвенной болезнью и у 79%

— со стрессовыми язвами.

Предупреждение легочной аспирации желудочного содержимого при наркозе и повреждающее действие кис­лого желудочного сока достигается уменьшением его объема (менее 25 мл) и повышением рН (более 2,5) [17]. Проведенные исследования показали эффективность орального приема 40 мг фамотидина, 300 мг ранитидина или внутривенного введения 20 мг фамотидина за 30— 120 мин до операции с эндотрахеальным наркозом для умень­шения риска аспирационной пневмонии [17].

J. W. Freston [20], анализируя литературу, посвящен­ную исследованиям безопасности парентерального введе­ния блокаторов Н₂-гистаминорецепторов, на первое мес­то ставит опасность развития расстройств центральной нервной системы, лекарственного взаимодействия и гепатотоксичности, а также кардиоваскулярные наруше­ния. Среди неврологических симптомов преобладают так называемые "малые неврологические расстройства"

— головокружения, головная боль, сонливость. Замечен­ные у отдельных больных отклонения лабораторных по­казателей при введении Н₂-блокаторов (билирубина, трансаминаз, гемоглобина, форменных элементов крови) всег­да возникали на фоне тяжелых соматических состояний, параллельного приема других лекарств либо при наличии алкогольного анамнеза [51, 76].

Проблема лекарственного взаимодействия может воз­никнуть при одновременном введении циметидина или ранитидина и теофиллина, фенитоина, варфарина. Реко­мендуется не превышать скорость введения и не вводить препарат внутривенно быстрее, чем за 15—20 мин [20].

Лечение блокаторами Н₂-гистаминорецепторов синдро­ма Золлингера-Эллисона весьма эффективно — успеш­ный контроль кислотопродукции достигается индивиду­ально высокими дозами препаратов: 1200—9000 мг/сут циметидина, 600—4500 мг/сут ранитидина, 50—800 мг/сут фамотидина [25, 47, 78], короткими интервалами между введениями (3—6 ч) и длительными сроками лечения. По сравнению с циметидином и ранитидином фамотидин действует на 30% дольше [35, 78]. Обычная дозировка фамотидина — 20 мг через 6 ч.

Лечение блокаторами Н₂-гистаминорецепторов эрозивно-язвенных поражений, ассоциированных с нестероидны­ми противовоспалительными средствами. Согласно дан­ным эндоскопических исследований, у 5 — 25% лиц, получающих нестероидные противовоспалительные сред­ства, обнаруживаются язвы; факторами риска являются язвенный анамнез, возраст свыше 70 лет, одновременный прием кортикостероидов и антикоагулянтов [81]. Обшир­ные рандомизированные исследования показали эффек­тивность стандартных вечерних доз Н₂-блокаторов гистаминорецепторов при дуоденальной и желудочной локали­зации язвы [46, 79].

Лечение Н₂-блокаторами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Подавление кислотопродукции — веду­щий фактор в лечении поражений пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, поэтому блокаторы Н₂-гистаминорецепторов занимают здесь центральное место [3, 18, 29, 37, 47, 57]. Установлено, что прием 800 мг циметидина вызывает в пищеводе подъем рН до 6—7 [18, 50]. Так, J. Freise [18] сообщил, что 12-недельный курс лечения 800 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитиди­на дает положительный эффект у 70—90% больных (уменьшение симптомов заболевания, эндоскопических и морфологических изменений).

Большинство исследователей считают, что дозы, крат­ность приема и сроки лечения, приемлемые для язвенной болезни, недостаточны при рефлюксных поражениях пищевода, особенно тяжелой степени. Как правило, пред­лагается 2—4-кратное увеличение средней суточной дозы, 2-кратный в течение суток прием (подавление только ночной секреции неэффективно), 10—16-недельные кур­сы лечения [36, 56, 72]. Доказана эффективность длитель­ных курсов лечения 40 мг фамотидина (в 1 или 2 приема) [61, 65]. Поданным R.-M. Lieretal. [50], суточные дозы циметидина 800—1600 мг, ранитидина 300—1200 мг, фа­мотидина 40—80 мг в течение 6—8 недель приводят к одинаковым результатам. После 6-недельного курса лече­ния при легких формах (1 и 2 степени) улучшение наблю­дается у 65—70% больных, после 12 недель — у 80—90%, при тяжелых (3 и 4 степени) — у 20—30% после 6 недель, у 30-50% - после 12 [50].

При осложненном эзофагите (эзофагит Барретта) 600— 2400 мг/сут ранитидина избавляет больных от жалоб и уменьшает изменения в пищеводе [13].

Показана эффективность 12-недельного курса высо­кими дозами блокаторов Н₂-гистаминорецепторов (в 2— 4 раза превышающими стандартные) в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированной с бронхиальной астмой [67].

Американская коллегия гастроэнтерологов рекомен­дует сочетание блокаторов Н₂-гистаминорецепторов с прокинетиками — матоклопромидом, домперидоном и цисопридом, причем последнему отдается предпочтение [15, 24].