• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Толстопятов С.М.

Диагностика нарушений гемостаза при сердечно-сосудистых заболеваниях

Украинский НИИ кардиологии имени Н.Д. Стражеско, Киев

При изучении патофизиологических механизмов широко распространенных заболеваний, в част­ности ишемической болезни сердца и гипертонической болезни, особого внимания заслуживает реологическая и коагуляционная дестабилизация крови с точки зрения ее участия в развитии инфаркта миокарда и ишемического инсульта, влияющих на показатели инвалидизации и смерт­ности [6]. Поэтому одна из актуальных проблем современ­ной кардиологии — раннее выявление изменений гемостатического баланса и применение адекватной индивидуаль­ной терапии.

Согласно сформировавшейся в гемостазиологии кон­цепции, нарушения, происходящие в свертывающей, анти-свертывающей и фибринолитической системах крови, могут проявляться в виде гипер- или гипокоагуляции с депрессией или чрезмерной активностью фибринолиза. Наиболее частым вариантом диспропорции между анти-свертывающей и свертывающей системами признана ги­перкоагуляция, сочетающаяся с депрессией фибриноли­за. Эта патология особенно опасна при наличии таких факторов риска, как атеросклероз, повышенная агрегационная способность тромбоцитов и замедление кровотока.

Доказано, что включение в патогенетическую терапию антикоагулянтов и антиагрегантов позволяет достоверно снизить показатель смертности [40, 46]. Однако возни­кающие при таком лечении геморрагические осложне­ния, в том числе со смертельным исходом, и не поддаю­щиеся коррекции случаи с прогрессирующим тромбозом свидетельствуют о недостаточной чувствительности лабо­раторных диагностических индикаторов. Этот факт под­тверждается сообщением о том, что часто используемое для диагностики активированное парциальное тромбопластиновое время помогает выявить гиперкоагуляцию на большом массиве данных по средней величине, тогда как для индивидуальной оценки гемостаза этот показа­тель не специфичен, так же как и антитромбин III [47].

Отсутствие унифицированной программы исследова­ний и большое число лабораторных методов привело к появлению полярных заключений, а высказанные реко­мендации и предложения не всегда адекватны выполнен­ному объему работы и в ряде случаев не согласуются с представлениями о трансформации биологических суб­станций в процессе физико-химического образования фаз коагуляционного каскада. В некоторых работах [12] при изучении коагуло-фибринолитической системы пре­увеличивается значимость аутокоагуляционного теста, предназначенного для определения в плазме с гемолизированными эритроцитами хронометрических величин тромбопластин-тромбиновой активности и скорости инак­тивации тромбина [3]. Полученные этим методом показа­тели не всегда сопоставимы и могут указывать на гипокоагуляцию при наличии гиперкоагуляции по данным вре­мени свертывания крови и гепариновому времени, а после гепарина динамика параметров аутокоагуляцион­ного теста неожиданно смещается в сторону нормализа­ции [23]. При диагностике гиперкоагуляции вместо из­вестного набора рутинных тестов [6] иногда ориентиру­ются на концентрацию продуктов деградации фибриноге­на [34] или на увеличение скорости ретракции и фибри­нолиза при нормальных показателях свертывания крови [19], а разнонаправленность биохимических тестов свя­зывают с латентной гиперактивностью [17].

Стремление ряда авторов получить общее представле­ние о гемостазе и выявить предтромботическое состояние путем исследования отдельных факторов или регистра­ции временных интервалов некоторых фаз коагуляции привело к сомнениям относительно существования при­чинной связи между внутрисосудистым тромбозом и ко­личественным изменением этих факторов [24] ввиду их вариабельности, противоречивости и трудной сопостави­мости [6, 23, 29]. Обращается внимание на то, что кон­центрация протромбина и протромбиновая активность недостаточно отражают процесс свертывания крови, а время свертывания по методу Ли-Уайта может находить­ся в пределах нормы при гиперкоагуляции [10]; тромбиновое время, активированное парциальное тромбопластиновое время и фибриноген не могут выявить коагуляционную активность, предшествующую острому тромбо­зу [36, 37], или кровотечение у 38% больных [35, 43]. Низкая результативность рутинных методов внесла кор­рективы в научные программы, и в состав альтернативных вариантов вошли исследования протромбинуового фраг­мента 1+2, комплекса тромбин-антитромбин III, D-димера [26, 32, 42] и плазмин-L2 ингибиторного плазминового комплекса [49].

Однако и эти подходы не внесли ясность в проблему. Так, Gurfinkeletal. [33] у больных с нестабильной стено­кардией и инфарктом миокарда не выявили изменений протромбинового времени, активированного парциаль­ного тромбопластинового времени, тромбинового време­ни, тогда как величины комплекса тромбин-антитромбин III и продуктов деградации фибриногена (D-димер), отра­жающих образование сгустка и его лизис, изменялись неоднозначно. Первый показатель был увеличен при остром инфаркте миокарда и сохранялся в пределах нор­мы при нестабильной стенокардии, второй не изменялся при инфаркте миокарда и увеличивался при стенокардии. Авторы не смогли объяснить это. Вместе с тем протромбиновый фрагмент 1+2 и тромбин-антитромбиновый комплекс эффективно выявляют гиперкоагуляцию [34, 37], а применяемые под их контролем антикоагулянты значительно уменьшали частоту развития тромбоза (3,3% против 17% в контроле), тогда как чувствительность тестов к гипокоагуляции была низкой: частота развития сильных кровотечений (10%) достоверно не отличалась от контроля (11,3%).

В контексте сказанного следует отметить полярность сведений о состоянии фибринолиза у больных острым инфарктом миокарда. По данным одних авторов [6], этот показатель снижен вследствие повышенного содержания ингибиторов активности плазминогена и антиплазминов, другие [18] наблюдали увеличение фибринолитической активности в 3 раза.

При поисках причин низкой информативности био­химических методов возникло предположение, что в про­цессе свертывания крови некоторые факторы коагуляции и их активные формы нейтрализуются протеазными ин­гибиторами, растворяются и исчезают из плазмы [21].

Наряду с перечисленными тестами в клинической практике на тромбоэластографе (ТЭГ) или электрокоагулографе регистрируются временные интервалы некото­рых фаз коагуляционного каскада. Из инструментальных методов наибольшее признание получил ТЭГ, несмотря на низкую чувствительность и воспроизводимость, отсут­ствие возможности выявить тонкие сдвиги и проводить аналитическую оценку нарушений [2, 6]. По данным других авторов, ТЭГ позволяет получить дополнительные результаты [11], и ее показатели хорошо коррелируют с общепринятыми тестами [20]. Известно также, что взаи­мосвязь ТЭГ с биохимическими параметрами плохая, хотя величина R коррелирует с активированным парци­альным тромбопластиновымвременем [22]. Балуда с соавт. [2] считают, что метод ТЭГ пригоден лишь для ориентировочного выявления грубых нарушений гемо­стаза.

Следует отметить, что обозначения некоторых расчет­ных параметров ТЭГ находятся в определенном противо­речии с сущностью фазового процесса свертывания кро­ви. Так, например, если величина R отражает образование I и II фаз [2, 6, 8], а показатель К частично соответствует времени превращения фибриногена в фибрин [8], то при описании отношения R/K, названного тромбоэластографической константой использования протромбина, вели­чина R рассматривается как время образования тромбопластина (I фаза), а показатель К фигурирует в качестве критерия времени образования тромбина (II фаза). В то же время в другом контексте величину К связывают со временем образования сгустка, который, как известно, продолжает формироваться до появления максимальной амплитуды (МА), следовательно, он равен сумме величин R+K+t. Кроме того, идентичные по существу термины "общая длительность коагуляции" и "тотальная сверты­ваемость крови" имеют различия, ибо первый соответст­вует сумме R+K, а второй — сумме R+K+t. Терминоло­гическая неточность деформирует представление о ско­рости образования фаз коагуляции и о характере наруше­ния гемостаза. Поэтому некоторые авторы [5] повышен­ную свертывающую активность крови во II и III фазах оценивают по величинам t и Е, хотя известно, что I и II фазы отражает только интервал R, в данном случае соот­ветствующий гипокоагуляции, а III фазу частично отра­жает величина К [8], которая у авторов не была отчетливо изменена, и интервал t, отклонившийся в сторону сомни­тельной гиперкоагуляции. Величина Е вычислялась по данным МА, которые также не были изменены.

Таким образом, если ориентироваться на базовые данные ТЭГ (R, К, t и МА), то следовало бы предполагать развитие гипокоагуляции. Однако наличие противопо­ложного мнения наглядно подтверждает сложность ин­терпретации разнонаправленных параметров ТЭГ.

В научных публикациях появились сообщения о не­однозначном отношении к лабораторным данным: одни авторы учитывают их при лечении, другие больше руко­водствуются клиническим опытом. Так, например, ввиду частого появления тромбов в ушке предсердия при мит­ральном пороке сердца больным назначались антикоагу­лянты при нормальной коагулограмме и некотором уве­личении фибринолиза или при опасности развития тром­боэмболии [28].

Несмотря на то что одним из осложнений применения гепарина даже в малых дозах является повышенная кро­воточивость, существует мнение о нецелесообразности проведения лабораторного контроля при дозе гепарина 5000—15000 ЕД в сутки [9, 14]. Другие авторы при осу­ществлении тромболитической или антикоагулянтной те­рапии в остром периоде инфаркта миокарда ограничива­лись эхокардиографическим контролем частоты развития тромбов в левом желудочке [24].

Неоднозначен подход к лечению пациентов с гиперто­нической болезнью, при которой чаще выявляются тромбоэмболические осложнения [30], стандартная терапия не уменьшает частоту развития инфаркта миокарда [45], а диуретики и бета-блокаторы ухудшают гемореологию у 30% больных [25]. Одни исследователи [44] не рекоменду­ют антикоагулянты ввиду опасности кровоизлияния в мозг, другие [39] проводят коррекцию фибриногена и фибринолиза с последующим назначением гипотензив­ных препаратов. Люсов с соавт. [14], ориентируясь на данные литературы о нецелесообразности исследования гемостаза при лечении антиагрегантами, для большей безопасности больных рекомендуют периодически опре­делять время свертывания крови и агрегацию тромбоци­тов. Эти же авторы обратили внимание на необходимость лабораторного контроля у больных с застойной недоста­точностью кровообращения, при которой частой причи­ной смерти и инвалидизации являются тромбозы и эмбо­лии, в том числе обусловленные применением мощных салуретиков. После антикоагулянтов у этих пациентов возникают тяжелые геморрагические осложнения, кото­рые, к сожалению, имеют место даже при проведении гемостазиологического контроля [31, 48]. По данным Баркагана [3], у 50% больных наблюдались кровотечения при лечении гепарином в суточной дозе 20000—35000 ЕД, несмотря на удлинение парциального тромбопластинового времени в 1,2—1,7 раза (терапевтическая норма). McKay [41], проанализировав подобные случаи, пришел к заклю­чению, что плохая корреляция между состоянием фибри­нолиза и клиникой сводит на нет эффект от тромболити­ческой терапии в 20—40% случаев и способствует появле­нию таких осложнений, как эмболия (20%), кровотечение (5—10%) и внезапная смерть (13—18%).

Таким образом, литературные данные подтверждают факт нарушения гемостаза при сердечно-сосудистых за­болеваниях и отражают сложность проведения индивиду­альной диагностики и лечения. Очевидно, что биохими­ческие исследования отдельных факторов гемостаза или их комплексов и тесты, предназначенные для определе­ния свертывания плазмы (тромбиновое время, толерант­ность плазмы к гепарину, активированное парциальное тромбопластиновое время и др.), не позволяют получить реальную картину нарушений физико-химических реак­ций, которые имеют характерные особенности при свер­тывании цельной крови ввиду наличия дополнительного количества компонентов свертывающей, антисвертываю­щей и фибринолитической систем, локализующихся в эритроцитах и лейкоцитах [1, 4—7, 15].

Большинство исследователей при изучении состояния плазменного гемостаза рассматривают полученные ре­зультаты с позиций цельной крови [2, 6]. Вероятно, это связано с тем, что время свертывания крови по Ли— Уайту, силиконовое и каолиновое время свертывания, ТЭГ и электрокоагулография позволяют оценивать толь­ко время реакции. Кроме того, пробирочные методы, основанные на визуализации процесса свертывания, не позволяют регистрировать точное время завершения фор­мирования III фазы коагуляции и начало ретракции сгустка. Поэтому часто применяемый метод Ли—Уайта рекомендован для диагностики тяжелых нарушений и непригоден для контроля за терапией и при предопераци­онной подготовке больных [2]. Недостаток интегральных методов подтверждает тот факт, что сформулированная в начале XX в. (P. Morawitz) теория "равновесия" между антисвертывающей и свертывающей системами крови до настоящего времени не подкреплена конкретными вели­чинами их количественного соотношения.

Учитывая значимость тромбоэмболических и гемор­рагических осложнений при сердечно-сосудистых забо­леваниях, а также существующий разноплановый подход к лабораторным тестам и неоднозначность трактовки результатов, диагностика гипер- или гипокоагуляции должна базироваться на данных 4—5 параметров, опреде­ленных в цельной крови в каждой фазе коагуляционного каскада и на этапе фибринолиза. Универсальный, автома­тизированный лабораторный метод должен соответство­вать требованиям экспресс-анализа, т. е. выполняться за короткий промежуток времени (30—45 мин) при темпера­туре +37°С и влажности воздуха 100%. Исследование, проведенное на небольшом объеме (0,1—0,2 мл) цитратной или оксалатной крови, должно зарегистрировать процесс свертывания крови на графической кривой и дать информацию о примерно 25 параметрах, на основании которых можно представить характер и степень наруше­ния коагуляционного потенциала и системы фибриноли­за, что соответствует разработкам Грицюка с соавт. [6]. По нашему мнению, величины отдельных показателей, осо­бенно относящихся к I и II фазам коагуляции, необходи­мо рассматривать в контексте заключительного диагноза, что позволит оптимизировать индивидуальное лечение и уточнить причины образования таких продуктов реакции, при которых появляются "признаки гиперкоагуляции в начальных фазах свертывания крови" и "признаки гипо­коагуляции в конечных фазах" [6].

Для усовершенствования исследования гемостаза в Украинском НИИ кардиологии был разработан прибор "Коагулоскоп ТС", представляющий собой отдаленный аналог электрокоагулографа. Введенная в конструкцию прибора микроЭВМ с программным обеспечением по­зволяет автоматически регистрировать электронную гра­фику кривой коагулограммы, фиксировать все фазы свер­тывания крови, начало фибринолиза и вычислять следую­щие параметры: временные интервалы (начало, оконча­ние, продолжительность) фаз коагуляции и ретракции сгустка (с); начало фибринолиза (с); количество вещества, образованного в процессе физико-химической энзимной реакции в фазах формирования тромбопластина (I фаза), тромбина (II фаза) и фибрина (III фаза) (ммоль/л); плот­ность вещества в I, II и III фазах, при ретракции сгустка и его фибринолизе (усл. ед., соответствующие величине электрического сопротивления); общее время образова­ния сгустка (с); количество вещества сгустка (ммоль/л) и его плотность (усл. ед.); мощность антисвертывающей и свертывающей систем цельной крови (ммоль/л/мин) и их соотношение (%); количество растворившегося и нерастворившегося вещества сгустка (ммоль/л) и его остаточ­ная плотность (усл. ед.) в фазе фибринолиза за дискретное время (15 мин); фибринолитическая активность с учетом реальной величины сгустка (%); степень и направлен­ность нарушения коагуляции и фибринолиза.

Процедура выявления характера нарушения гемостаза включала присвоение основным параметрам условного индекса, зависящего от величины отклонения параметров от границ нормы. Увеличенные или сниженные показате­ли соответствовали индексам со знаком "+" (гиперкоагу­ляция, или гиперфибринолиз) или "—" (гипокоагуляция, или депрессия фибринолиза). Состояние коагуляции оце­нивалось по средней величине четырех индексов: суммар­ному количеству свернувшегося вещества цельной крови в I, II и III фазах; плотности сгустка; отношению между антисвертывающей и свертывающей системами; времени образования сгустка. Активность фибринолиза определя­лась за дискретное время по среднему значению двух индексов: величины отношения между реальным и долж­ным процентом фибринолиза с учетом массы сгустка; количества нерастворившегося вещества сгустка в этой фазе.

Для подтверждения информативности метода полу­ченные результаты сопоставлялись между собой и с био­химическими тестами при помощи коэффициентов ли­нейной регрессии. С этой целью у 50 больных ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью и ревматическими пороками сердца в биохимической лабо­ратории исследовали тромбиновое время, толерантность плазмы к гепарину, свободный гепарин плазмы и кон­центрацию фибриногена [2]. Оказалось, что биохимичес­кие показатели не коррелировали как между собой, так и с данными электронной коагулограммы, зарегистриро­ванной на лабораторной модели прибора "Коагулоскоп ТС". По данным Kiemeneijetal. [38], отсутствует корре­ляция также между протромбиновым фрагментом 1+2 и активированным парциальным тромбопластиновым и протромбиновым временем. Другие авторы [37] выявили слабую зависимость между первыми двумя показателями только после проведения 1486 исследований крови. Наи­более полное представление о наличии или отсутствии корреляции между интервальными величинами различ­ных фаз свертывания крови позволил получить предло­женный нами метод исследования. Появилась возмож­ность, например, уточнить данные работы [6] о том, что ТЭГ-критерий R/K соответствует отношению скорости генерации тромбопластина к количеству образованного тромбина. По нашим данным, время формирования I фазы не отражается на длительности II фазы, а количество образовавшегося тромбопластина катализирует запуск II фазы и не коррелирует с количеством появившегося тромбина. Вероятно, это обусловлено продолжающимся во II фазе ингибирующим действием антитромбопластина, а появившиеся при конверсии протромбина молекулы коагулирующего тромбина (тромбин С) снижают свою активность из-за влияния антитромбинов и тромбина Е с антикоагуляционными свойствами [6].

Высказывается также мнение, что при многих патоло­гических состояниях с локальной и диссеминированной активацией свертывания тромбин в плазме не обнаружи­вается или превращается в аномальную форму [16]. Со­гласно нашим данным, взаимоотношение между актив­ностью образованных во II и III фазах продуктов реакции и их количеством подтверждается обратной зависимос­тью между временем формирования этих фаз и количест­вом тромбин-антитромбинового комплекса по отноше­нию к фибрину. При этом начало III фазы прямо пропор­ционально количеству образованного тромбина. Обрат­ную связь между скоростью свертывания фибриногена и количеством тромбина наблюдали некоторые авторы [2] при тестировании разных концентраций стандартного тромбина на очищенном фибриногене. Следовательно, высокая функциональная активность тромбина в начале реакции постепенно снижается при связывании с катали­тическими центрами молекул фибриногена и при воздей­ствии ингибиторов, препятствующих конверсии фибри­ногена в фибрин. Другими словами, при формировании коагуляционного каскада имеется определенная законо­мерность в характере реакций между тромбопластином и тромбином и между тромбином и фибриногеном. Пока­затели I фазы не позволяют предвидеть дальнейший ход реакции свертывания крови, так как величина сгустка цельной крови зависит в основном от количества вещест­ва, свернувшегося в III фазе, а не в первых двух.

Таким образом, индивидуальная оценка состояния ге­мостаза при помощи определения в цельной крови основ­ных параметров физико-химического энзимного процесса, протекающего во всех фазах коагуляционного каскада и при фибринолизе сгустка, весьма перспективна и полезна для диагностики степени и направленности нарушения гемостатического баланса при сердечно-сосудистых забо­леваниях.

 

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала 

Медицинские новости. – 1996. – №9. – С. 9-13. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer