Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся полностью или частично обратимой обструк­цией и гиперреактивностью бронхов [48, 56]. Два ведущих признака бронхи­альной астмы — повышенная чувствительность дыхательных путей к различ­ным экзо- и эндогенным раздражителям и приступы бронхиальной обструк­ции, степень тяжести которой варьирует спонтанно либо в результате прово­димого лечения [31].

До недавнего времени считалось, что центральное место в генезе обструк­ции при бронхиальной астме занимает спазм гладкой мускулатуры бронхов, в связи с чем особое внимание в лечении этого заболевания уделялось симптоматической бронхорасширяющей терапии [42]. Согласно современным представлениям, в основе бронхиальной астмы лежит хроническое аллергичес­кое воспаление слизистой оболочки бронхов — фактор, определяющий как формирование повышенной чувствительности дыхательных путей к различным раздражителям, так и хроническое течение заболевания [22, 27, 31, 53]. В соответствии с данной, принципиально новой концепцией патогенеза должна проводиться длительная медикаментозная терапия [29, 38, 51].

Механизм развития воспаления в слизистой оболочке бронхов может быть схематично представлен следующим образом [30]. В ответ на стимуляцию специфическим аллергеном или индуктором бронхоспазм развивается пер­вичная воспалительная реакция бронхов с участием тучных клеток, располо­женных как в слизистой оболочке, так и в просвете бронхов [5, 22]. Дегрануляция тучных клеток сопровождается высвобождением ряда уже имеющихся в них соединений (гистамина, серотонина и др.), а также вновь образующихся липидных медиаторов, важнейшую роль среди которых играют лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (IgE-опосредованный механизм аллергичес­кой реакции). С действием этих медиаторов связан немедленный бронхоспазм, отек слизистой оболочки бронхов и дискриния [20, 39]. Вслед за первичной (ранней) фазой аллергического воспаления следует другая, совер­шенно отличная от нее, обусловленная активацией вышеперечисленными медиаторами других иммунокомпетентных клеток. Ее основу составляет преимущественно эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки брон­хов с участием нейтрофильных гранулоцитов, макрофагов и лимфоцитов [2, 5,10]. Следствием этой воспалительной реакции является разрушение поверх­ностного эпителия с оголением глубоких слоев слизистой оболочки и десквамацией клеток в просвет бронхов. Повреждение поверхностного эпителия бронхов медиаторами воспаления, прежде всего лейкотриенами, фактором активации тромбоцитов и активными пептидами эозинофилов, сопровожда­ется обнажением окончаний афферентных нервов, которые, в свою очередь, высвобождают мощные нейропептидные медиаторы — тахикинины [32].

Гистологически обнаруживается отек слизистой обо­лочки, нарушение микроциркуляции, утолщение и гиалиноз базальной мембраны, фиброз интерстиция, гипер­трофия подслизистых желез и гладкой мускулатуры брон­хов [27]. В конечном итоге все это приводит к сужению просвета бронхов, повышению проницаемости слизистой оболочки и дисбалансу вегетативной нервной регуляции с преобладанием тонуса блуждающего нерва. Следствие этих нарушений — повышение чувствительности бронхов в ответ на различные физические, фармакологические, химические и инфекционные стимулы [6, 18, 41].

* В скобках указано торговое название препарата.

β₂-Адреномиметики, антихолинергические средства, теофиллин и кортикостероиды используются как для лечения, так и для профилактики приступов астмы у детей; динатрия хромогликат (ДНХГ) и кетотифен оказы­вают только превентивное действие.

Наиболее эффективен ингаляционный путь введения кортикостероидных гормонов при длительной медика­ментозной терапии бронхиальной астмы у детей [7, 17, 19]. Ингаляции проводятся 2 раза в сутки (утром и вечером). За 15 мин до ингаляции кортикостероидов рекомендуется ингаляция β_2-агониста [45], через 2—4 недели от начала лечения — контроль терапии, при положительной динамике клинических данных и пара­метров функции внешнего дыхания (FEV1/PEFR*) — уменьшение дозы [56].

При местном применении стероиды быстро всасыва­ются через слизистую оболочку дыхательных путей и благодаря особенностям фармакокинетики оказывают минимальное системное воздействие на организм [14, 26, 45]. Так, 90% будезонида инактивируются непосредствен­но в печени, минуя большой круг кровообращения (First-pass-эффект) [13, 16]. При длительном применении инга­ляционных стероидов в больших дозах возможно разви­тие системных побочных эффектов у детей (угнетение функции коры надпочечников, задержка роста, наруше­ние обменных процессов в костях) [26, 56]. С целью уменьшения системного воздействия на организм после ингаляции рекомендуется полоскание полости рта водой, чистка зубов (у грудных и детей первых лет жизни — прием пищи). Применение спейсеров значительно умень­шает частоту развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и усиливает депонирование кортикостероида в бронхах. Ингаляции кортикостероидов в больших дозах должны проводиться только с использованием спейсера [12, 56].

При тяжелом остром приступе бронхиальной астмы ингаляционные кортикостероиды не показаны [12].

С целью своевременного прерывания воспалительно­го процесса и ликвидации гиперреактивности бронхов, нормализации функции внешнего дыхания и обеспече­ния полноценной жизни пациента Rohdewald[45] реко­мендует применение стероидов в ингаляциях уже при начинающейся астме у детей и у пациентов с астмой легкой степени.

Для ингаляционной терапии кортикостероидами нет возрастных ограничений. При необходимости они могут применяться даже у детей грудного возраста, что в соот­ветствии с современным уровнем наших знаний об астме улучшает прогноз заболевания [11, 56].

Учитывая характер и тяжесть побочных эффектов для организма ребенка [20, 28], кортикостероиды для перорального применения всегда должны составлять группу резерва.

Показания к применению оральныхглюкокортикоидов у детей:

—сохраняющаяся клиническая симптоматика астмы и/или отрицательная динамика данных пик-флоуметрии, несмотря на повышение дозы ингаляционных кортико­стероидов;

— PEFR < 60% наилучшего индивидуального показа­теля;

— ночные приступы астмы, несмотря на оптимально подобранный режим терапии.

Доза — 1 мг/кг/сут (в расчете на эквивалентную дозу преднизолона) до значительного клинического улучше­ния на фоне контроля данных пик-флоуметрии (PEFR> 60% наилучшего индивидуального показателя), затем быстрое уменьшение дозы с учетом клинического течения заболевания (50% — 25% — 0% начальной суточной дозы). При необходимости начальная доза оральных глюкокортикоидов может составлять 2 мг/кг/сут [56]. При тяжелой астме пероральный прием кортикостероидов должен со­четаться с ингаляционной гормональной терапией [45].

ДНХГ более эффективен при астме у детей, чем у взрослых [5]. В соответствии с международными реко­мендациями доза составляет 30 мг/сут (два вдоха дозиро­ванного аэрозоля по 5 мг 3 раза в сутки). В Германии ДНХГ выпускается в виде дозированного аэрозоля (одна доза содержит 1 мг препарата), раствора для ингаляций (20 мг ДНХГ в 1 мл) и порошка в капсулах (по 20 мг). В зависимости от формы выпуска рекомендуемая Немец­кой Лигой пульмонологов суточная доза колеблется от 8 до 80 мг. Необходимое условие эффективности длитель­ной медикаментозной терапии ДНХГ — непрерывность ингаляций. При несоблюдении этого условия дальнейшее применение ДНХГ считается нецелесообразным и реко­мендуется полностью отказаться от ингаляционной тера­пии. Альтернативой является переход на пероральный прием кетотифена [12].

Недокромил натрия обладает противоаллергическим и противовоспалительным действием, уменьшает гиперре­активность бронхов. В 4—10 раз сильнее ДНХГ [29]. Применяется у детей с 12-летнего возраста.

Кетотифен. Эффективность при бронхиальной астме ограничена [5, 29]. Назначается по 1 мг 2 раза в день, при необходимости доза вечером может быть увеличена до 2 мг [56].

Целесообразность длительной медикаментозной тера­пии бронхиальной астмы у детей препаратами противо­воспалительного действия в настоящее время не вызывает сомнений [1—3, 5, 38, 49]. На вопрос о том, должна ли терапия бронходилататорами проводиться регулярно или только при необходимости, однозначного ответа пока нет [14, 17, 35, 44, 50]. Reinhardt, Berdel[44] рекомендуют обязательную регулярную базисную терапию среднетя-желых и тяжелых форм бронхиальной астмы у детей ДНХГ или ингаляционными кортикостероидами. При необходимости антиобструктивной терапии авторы отда­ют предпочтение (β₂-миметикам короткого действия. Если на фоне указанного режима терапии не удается достичь желаемого эффекта, дополнительно регулярно применя­ются Р2-агонисты длительного действия. Последние пока­заны также при ночных приступах астмы и выраженных симптомах удушья в утренние часы [22].

β_2-Симпатомиметики — наиболее эффективные ле­карственные средства для симптоматического лечения бронхиальной астмы у детей [13, 21]. При резистентности к β₂-адреномиметикам рекомендуется применение кор­тикостероидов, которые в течение нескольких часов по­вышают чувствительность к β₂-агонистам [13]. β₂-Агонисты короткого действия являются средством первого выбо­ра при остром приступе удушья [8, 56] (см. Приложение), на 1—3 ступенях длительной терапии применяются толь­ко при необходимости. Если эта необходимость превыша­ет 3 раза в неделю, показана регулярная терапия β₂-миметиками длительного действия в ингаляциях (опти­мально) или путем перорального приема пролонгирован­ных форм [11, 56].

Регулярное применение β_2-агонистов короткого дей­ствия не позволяет адекватно контролировать течение астмы, динамику состояния больного и гиперреактивнос­ти бронхов. Частое или даже ежедневное их применение свидетельствует о необходимости интенсификации режи­ма противовоспалительной терапии [29, 55].

β₂-Симпатомиметики — важнейшие бронходилататоры. Однако ни β₂-агонисты короткого действия, ни β₂-агонисты длительного действия не обладают противовос­палительным эффектом [44]. Для длительной терапии астмы у детей они эффективны в комбинации с проти­вовоспалительными средствами [7, 47]. Наиболее рацио­нальной является комбинация ДНХГ + β₂-симпатомиметик (особенно у детей раннего возраста и при аллергичес­кой астме). При сочетании β₂-симпатомиметика и ипратропия бромида наблюдается аддитивный эффект.

Альтернатива β₂-симпатомиметикам — антихолинер­гические средства или препараты теофиллина [12, 13].

Антихолинергические средства. Чем большую роль в генезе обструкции бронхов играют холинергические ме­ханизмы, тем более эффективны парасимпатолитики [12]. Наилучший путь введения — ингаляционный. Даже при 10-кратном превышении терапевтической дозы не возникают побочные эффекты, за исключением легкой сухости слизистой оболочки полости рта [13]. Для дли­тельной терапии астмы эффективны в комбинации с β₂-агонистами и ингаляционными кортикостероидами [15].

Теофиллин. Вследствие относительно малой терапев­тической широты действия (8—20 мг/л), выраженных индивидуальных особенностей фармакокинетики приме­нение его в педиатрической практике проблематично. Основной терапевтический эффект теофиллина при аст­ме — расслабление гладкой мускулатуры бронхов и лик­видация бронхоспазма. Эффективен при ночных присту­пах [22, 56].

Стартовая и поддерживающая дозы при остром при­ступе астмы или астматическом статусе указаны в Прило­жении. Недопустимо внутривенное быстрое введение тео­филлина детям! Если в течение короткого времени не удается обеспечить стабильный доступ к венозному руслу, альтернативой может быть пероральный прием водных растворов теофиллина в стартовой дозе 6—8 мг/кг с последующим переходом на поддерживающую терапию препаратами теофиллина пролонгированного действия. Этот режим достаточно быстро обеспечивает создание эффективной терапевтической концентрации теофилли­на в сыворотке крови, которую необходимо контролиро­вать через 2, 12 и 24 ч [5, 11, 12].

При необходимости длительной пероральной терапии препаратами теофиллина пролонгированного действия суточная доза, разделенная на два приема, составляет 16— 24 мг/кг. Рекомендуется прием 1 /3 суточной дозы утром и 2/3 — вечером. Для купирования острого приступа астмы должна быть создана по возможности более высо­кая терапевтическая концентрация теофиллина в сыво­ротке крови (15—20 мг/л); профилактический эффект при длительной терапии препаратами теофиллина наступает уже при более низких концентрациях (8—12 мг/л). Во избежание побочных эффектов и тяжелых осложнений лечение теофиллином и его препаратами у детей должно проводиться под контролем его концентрации в сыворот­ке крови [13].

Важный принцип длительной медикаментозной тера­пии астмы — достижение максимального эффекта путем оптимальной комбинации минимума лекарственных средств. В лечении астмы не должно быть полипрагмазии.

Ингаляционная терапия при бронхиальной астме у детей применяется как для купирования острого приступа астмы, так и для длительного медикаментозного лечения [9, 12, 17].

Необходимое условие правильного ингалирования — синхронизация момента распыления дозированного аэро­золя и глубокого вдоха. В противном случае основная масса активного вещества оседает на слизистой оболочке полости рта и верхних дыхательных путей и лишь около 20% попадает в бронхи [12]. Для достижения бронхоспазмолитического эффекта достаточно даже этого количест­ва β₂-агонистов [5]. Однако эффективность лечения инга­ляционными кортикостероидами и ДНХГ находится в прямой зависимости от количества активного вещества, достигшего бронхов [45]. Поэтому дозированные аэрозо­ли должны дополняться вспомогательными средствами для ингаляций — спейсерами, из которых аэрозоль вды­хается независимо от момента распыления. Для детей лучше всего подходят спейсеры типа "Volumatic" или "Nebulator". У детей раннего возраста они адаптированы к лицевым маскам фирм "Atmos" или "Ambu" [11, 13].

Контроль эффективности длительной медикаментозной терапии астмы у детей. Принципы перехода на другую ступень [11, 29, 56]. Критерии эффективности проводи­мой терапии — динамика клинического течения заболе­вания и контроль параметров функции внешнего дыхания [17, 31, 43, 48]. Для самостоятельного контроля наряду с субъективными симптомами необходимо протоколиро­вание данных пик-флоуметрии [23—25]. Спирометрия и пневмотахография должны проводиться через 2—4 неде­ли после начала терапии, а затем каждые 4—8 недель лечения (но не реже одного раза в 3 мес).

Если параметры функции внешнего дыхания в покое в пределах нормы, рекомендуется нагрузка бегом и по­вторная регистрация показателей функции внешнего дыхания. Если и после нагрузки параметры остаются в норме, объем медикаментозной терапии считается доста­точным и можно сделать попытку перехода на более низкую ступень. При ремиссии заболевания в течение 6 мес и более минимальный объем терапии, поддерживаю­щий хорошее состояние пациента и нормальные показа­тели функции внешнего дыхания в покое и после физи­ческой нагрузки, может быть полностью отменен.

При стойком улучшении показателей в процессе лече­ния избранный режим терапии сохраняется в течение нескольких недель или месяцев с последующим контро­лем функции внешнего дыхания, а затем индивидуально решается вопрос о необходимости дальнейшего сохране­ния объема медикаментозной терапии либо его уменьше­ния.

Если нагрузка бегом приводит к развитию обструктивных нарушений вентиляции, объем терапии считается недостаточным и необходима его интенсификация. При обнаружении обструктивных нарушений вентиляции уже в покое контролируется обратимость процесса в тесте с ингаляцией бронхоспазмолитика, и медикаментозная те­рапия интенсифицируется путем перехода на более высо­кую ступень.

На догоспитальном этапе:

— β₂-симпатомиметики короткого действия в ингаля­циях: 2 вдоха дозированного аэрозоля (по возможности с применением спейсера), При необходимости через 10 мин процедуру повторить. Как альтернатива—ингаляции β₂-симпатомиметика с помощью аэрозольного ингалятора;

— кортикостероиды 1—2 мг/кг (в расчете на эквива­лентную дозу преднизолона) перорально или внутривенно;

— теофиллин 5—6 мг/кг внутривенно медленно;

— тербуталин 5 мкг/кг подкожно.

В стационаре:

—β₂-симпатомиметики короткого действия в ингаля­циях: 2 вдоха дозированного аэрозоля, предпочтительно с использованием спейсера. Как альтернатива или допол­нительно — ингаляции β₂-симпатомиметика с помощью аэрозольного ингалятора вначале каждые 30 мин, затем каждые 2—4 ч под контролем частоты сердечных сокраще­ний (предельно допустимая ЧСС — 160—180 уд/мин);

— кислородотерапия (2—3 л О₂ /мин через носовой катетер);

— кортикостероиды, болюсное внутривенное введе­ние в дозе 8 мг/кг (в расчете на эквивалентную дозу преднизолона), затем в дозе 2 мг/кг каждые 4—6 ч до достижения отчетливого клинического улучшения.

При недостаточном эффекте проводимой терапии:

— теофиллин внутривенно медленно в течение 15—20 мин в стартовой дозе 5—7 мг/кг, поддерживающая доза 0,7—1,3 мг/кг (контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови вначале каждые 1—2 ч, оптимальная эффективная концентрация около 15 мг/л). Если пациент уже получал лечение препаратами теофиллина, внутривен­ное болюсное введение не показано! При невозможности быстрого доступа к венозному руслу — пероральный прием теофиллина в каплях или раствора теофиллина для внутривенного введения 6—8 мг/кг или в клизме ректально 7,5—10 мг/кг;

— инфузионная терапия: суточный объем жидкости 1,8—2 л/м². Введение электролитов и гидрокарбоната натрия — по потребности с учетом ионограммы и пара­метров кислотно-основного состояния (КОС);

— амброксол по 1 ампуле 3—4 раза в день или N-ацетилцистеин по 0,5—1 ампуле 3 раза или бромгексин по 0,5 ампулы 1—2 раза в день внутривенно;

— антибиотики при воспалительной инфильтрации в легких, прогредиентном течении астмы, положитель­ном С-реактивном белке.

При отсутствии улучшения:

— дополнительно ингаляции ипратропия бромида по 20 капель 4 раза в день или окситропия бромида по 12капель 3 раза в день (стандартные растворы для ингаляций);

— β₂ -симпатомиметики парентерально: тербуталин 5—10 мкг/кг подкожно каждые 4—6 ч или салбутамол внутривенно в стартовой дозе 2 мкг/кг, поддерживающая доза около 5 мкг/кг/ч.

Мониторный контроль (ЧСС, АД, газовый состав артериальной крови).

При нарастающей дыхательной недостаточности:

—адреналин 1:1000 подкожно 0,1—0,5 мг/10 кг много­кратно с интервалом 15 мин. Как альтернатива — адрена­лин 1:10000внутривенно (очень медленно!) в дозе от 0,005 до 1 мкг/кг/мин.

Непрерывный мониторинг!

При нарастающем истощении физических сил паци­ента и прогрессирующей дыхательной недостаточности (РаО₂ < 60мм/рт. ст., РаСО₂ >70 мм рт. ст.) — интубация, искусственная вентиляция легких, тщательный туалет бронхов.

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала