С-реактивный белок (CRP) — естественный ком­понент плазмы крови человека — был открыт в 1930 г. Tillett и Francis как вещество, находящееся в сыворотке крови больных в острой фазе инфекции и преципитирующее С-полисахарид пневмококков [52]. За более чем 60-летний период накоплена значительная информация относительно структуры, физико-химичес­ких и биологических свойств этого белка и его исследова­ний при различных заболеваниях [3, 30, 40, 59]. Молекула CRP человека состоит из пяти идентичных субъединиц, соединенных нековалентно в симметричный пентаметр, причем субъединицы не гликозилированы, т. е. CRP в отличие от подавляющего большинства белков плазмы крови не является гликопротеином. CRP обладает связы­вающей способностью (в основном по Са²⁺-зависимому типу) по отношению ко многим лигандам: фосфорилхолину и другим фосфоэфирам (следовательно, к поверх­ностным фосфолипидам микробных и животных клеток), поликатионам (полилизин, полиаргинин и др.) и поли­анионам (гепарин, нуклеиновые кислоты и др.), галактанам, гемоцианинам беспозвоночных, липопротеинам низкой и очень низкой плотности. Соединившись с лю­бым из лигандов, CRP приобретает способность активи­ровать комплемент как по классическому, так и по альтер­нативному пути. Он может связываться также с лимфоидными клетками, играя роль иммуномодулятора, с фагоци­тами и тромбоцитами.

Ввиду широкой лигандной специфичности CRP и его способности активировать комплемент и взаимодейство­вать с разными типами клеток полагают, что основная биологическая роль этого белка заключается в распозна­вании различных субстанций, представленных на поверх­ности клеток микроорганизмов или тканей человека, активации соответствующих функциональных систем и, как следствие, элиминации патогенов, а также "старых" и некротизированных клеток организма.

CRP был первым идентифицированным пред­ставителем группы так называемых "белков острой фазы" (БОФ), которая к настоящему времени вклю­чает около 20 индивидуальных белков (CRP, орозомукоид, гаптоглобин, церулоплазмин, альфа-1-ин­гибитор протеиназ, фибриноген, С3 компонент ком­племента и др.) [26, 30]. Практически все БОФ явля­ются нормальными составляющими плазмы крови, обладают различными физико-химическими свойствами и принадлежат к разным функциональным группам (ингибиторы, переносчики, белки сверты­вания и фибринолиза, компоненты комплемента, иммуномодуляторы и т. д.) [1, 27]. Характерная чер­та, объединяющая эти белки в одну группу, — рез­кое увеличение в крови их концентрации в ответ на целый ряд стимулов (воспаление, инфекция, трав­ма, некроз, опухолевый рост), приводящих к ткане­вому повреждению.

Другое название БОФ — маркерные белки воспаления [44]. Доказано, что увеличение их концентрации в крови происходит за счет усиления синтеза печенью, что явля­ется одной из черт острофазного ответа (ОФО) на ткане­вое повреждение. ОФО представляет, собой комплекс местных (расширение сосудов и кровотечение, агрегация тромбоцитов и образование кровяного сгустка, накопле­ние нейтрофилов и макрофагов в зоне повреждения, высвобождение протеаз и других лизосомальных фермен­тов, стимуляция фибробластов, образование медиаторов) и системных (лихорадка и боль, лейкоцитоз, усиление секреции некоторых гормонов, активация комплемента и свертывания крови, перенос аминокислот из мышц в печень, снижение содержания Zn и Fe в крови, увеличе­ние синтеза БОФ) реакций, опосредуемых различными медиаторами (интерлейкины, простагландины, кинины и др.) и направленных, с одной стороны, на некроз повреж­денных клеток, с другой — на репаративные процессы [28].

По времени и степени реагирования на стимул БОФ подразделяются на три основные группы: очень сильные (содержание таких белков при ОФО увеличивается в 20—1000 раз), сильные (в 2—5 раз) и слабые (на 30— 60%) (табл. 1) [26]. Различия во времени ответа необходи­мо учитывать при клиническом использовании результа­тов определения БОФ. Раньше всех (через 6—10 ч) реаги­руют CRP и сывороточный амилоид А, возможно, потому, что не являются гликопротеинами. Максимальные значе­ния CRP наблюдаются на вторые сутки. При благополуч­ном исходе CRP также быстрее всех других БОФ "возвра­щается" к норме, что связано с очень коротким временем его полужизни в организме (4—6 ч). У других БОФ своя кинетика ответа на повреждение, например, орозомукоид достигает максимума на 3—4-й день, а нормализация его значений может наступить через 1—2 недели. 

Таблица 1. Классификация белков острой фазы на основании степени изменения их концентрации и времени реагирования при ОФО

В силу своей универсальности ОФО сопровождает широкий спектр воспалительных, инфекционных и опу­холевых заболеваний. Он наблюдается после инфаркта миокарда, хирургических вмешательств, причем ампли­туда и характер ответа БОФ в определенной степени зависят от активности заболевания, распространенности опухолевого процесса, размеров зоны инфаркта, объема операции. С выраженным ОФО связаны такие заболева­ния и патологические состояния, как травма (ожог), ревматоидный артрит, серонегативный спондилоартрит, васкулит, ревматическая полимиалгия, ювенильный хро­нический артрит, болезнь Крона. В то же время при хронических воспалениях ОФО может выражаться в мень­шем изменении белков, а при некоторых заболеваниях вообще отсутствовать (системная красная волчанка, скле­родермия, полимиозит, остеоартрит, язвенный колит, спондилез). Вероятно, это связано с регуляцией ОФО медиаторами, участвующими в синтезе БОФ [58].

Большинство клиницистов и врачей-биохимиков рас­сматривают CRP как показательный маркер воспаления, основываясь на его биологических особенностях и харак­тере реагирования при ОФО. Запуская комплемент и все зависящие от этого реакции (адгезию, хемотаксис, фаго­цитоз) и модулируя активность иммунокомпетентных клеток и тромбоцитов, CRP фактически осуществляет связь между различными звеньями воспалительного про­цесса. Кроме того, в норме он присутствует в крови в следовых количествах (единицы мкг/мл), но при ОФО его концентрация может увеличиться тысячекратно.

Методы определения CRP в сыворотке (плазме) крови или другой биологической жидкости подразделяются на неиммунологические и иммунологические (иммунохимические) [31]. Неиммунологические методы, разработанные в 30—40-е годы и основанные на реакции неспецифическо­го набухания капсулы пневмококков или осаждении пнев­мококков в присутствии CRP, представляют лишь исто­рический интерес. Использование иммунохимических методов определения CRP началось с работы Anderson и McCarty [6], впервые применивших для этой цели соот­ветствующую антисыворотку. В 50-е годы было разрабо­тано несколько вариантов полуколичественных иммунохи­мических методов определения концентрации CRP: латексной и гемагглютинации, реакции связывания ком­племента, преципитации в геле, причем полуколичест­венный метод латексной агглютинации до сих пор приме­няется в рутинных клинических лабораториях.

Перечень количественных иммунохимических методов определения CRP, используемых в настоящее время, представлен в табл. 2 [2, 15, 31, 36]: ЭИД — электроиммунодиффузия, РИД — радиальная иммунодиффузия, ИНМ — иммунонефелометрия, ЛА+ИНМ — латексная агглю­тинация с учетом результатов реакции иммунонефелометрии, ФИА — флуоресцентно-иммунный анализ, РЭИД — радиоэлектроиммунодиффузия, ИФА — иммуноферментный анализ, РИА — радиоиммунный анализ.

Таблица 2. Современные методы определения концентрации С-реактивного белка в биологических жидкостях 

Каждый из перечисленных тестов имеет свои достоин­ства (быстрота анализа, точность, чувствительность, вос­производимость и пр.) и недостатки (трудоемкость вы­полнения анализа, потребность в сложном оборудовании, длительность реакции, необходимость предварительной обработки исследуемого образца и утилизации радиоак­тивных отходов), обусловливающие целесообразность их клинического применения в зависимости от поставлен­ной задачи (быстрое получение результатов анализа, об­наружение следовых количеств CRP при изучении меха­низмов повышения его концентрации и факторов, влия­ющих на катаболизм, одновременное определение содер­жания CRP в большом количестве образцов и т. д.). Так, РИД является достаточно чувствительным, точным и самым простым в выполнении методом, не требующим аппаратурного оснащения и широко распространенным как в научно-исследовательских, так и в клинических лабораториях. РИД часто используют как референс-метод при сравнении с другими, вновь разрабатываемыми методиками количественной оценки CRP. Тем не менее метод РИД имеет существенный недостаток — большую длительность проведения анализа, что ограни­чивает его применение в ургентной практике (неонатальная инфекция, инфаркт миокарда и др.). В этом случае для клиники пригоден (при условии наличия нефелометра) метод ИНМ — воспроизводимый, чувствительный и бы­стрый, позволяющий получить результат не более чем за 3 ч, а при наличии нефелометра ICS Beckman — за 15 мин.

Анализ обширного литературного материала по­зволяет сделать вывод о целесообразности изме­рения CRP в крови при следующих обстоятельст­вах: 1) диагностика бактериальной инфекции у но­ворожденных и мониторинг ответа на терапию анти­биотиками при установленной бактериальной ин­фекции у детей и взрослых; 2) диагностика внутри­утробной инфекции при преждевременном разрыве плодного пузыря; 3) дифференциальная диагности­ка активной стадии заболевания и интеркуррентной инфекции при системной красной волчанке, язвен­ном колите и др.; 4) диагностика активной стадии заболевания и мониторинг проводимой терапии при ревматоидном артрите; 5) ранняя диагностика инфекционно-воспалительных осложнений у проопе­рированных больных; 6) дифференциальная диа­гностика инфекционных осложнений и болезни от­торжения ("трансплантат против хозяина") при пере­садках костного мозга и почек [20, 40, 59]. Мы ограничимся обзором литературы, касающейся только инфекционной патологии. В работе Ganrot [22] показано, что концентрация CRP наряду с другими иссле­дованными БОФ повышается как при бактериальной (перитонзиллит), так и при вирусной (вирусный менингоэнцефалит, грипп А) инфекции. В дальнейшем было подтверждено, что уровень CRP значительно увеличива­ется при большинстве тяжелых бактериальных инфекций у лиц любого возраста, причем степень увеличения, как правило, соответствует тяжести инфекции [40]. Несмотря на то что ответ CRP на тканевое повреждение, в том числе инфекционной природы, неспецифичен, а уровень его в крови как одиночный показатель предоставляет инфор­мацию клиницисту только в сочетании с другими лабора­торными и клиническим данными, идея неспецифического теста, позволяющего хотя бы предварительно диа­гностировать и оценить тяжесть заболевания, например инфекции, весьма привлекательна и актуальна. Долгое время таким тестом считалась (и считается до сих пор) СОЭ, однако есть веские аргументы в пользу замены этого теста на анализ концентрации CRP. Во-первых, на пока­зания СОЭ влияют несколько факторов: увеличение со­держания в крови фибриногена и иммуноглобулинов и снижение альбумина, изменение характеристик эритро­цитов и вязкости плазмы. В связи с этим ответ СОЭ на инфекцию происходит гораздо медленнее, чем ответ CRP (несколько дней или даже недель по сравнению с 2—3 днями). Хотя измерение СОЭ производится простым, дешевым и легко доступным способом, оно часто делается неправильно, что ведет к получению невоспроизводимых результатов. Во-вторых, известны ежедневные вариации показателей СОЭ, связанные с приемом тех или иных пищевых продуктов, которые могут приводить к ошибкам при мониторинге заболевания. В отличие от этого кон­центрация CRP не имеет ежедневных вариаций и может быстро и точно измеряться иммунохимически.

За последние десятилетия возрос интерес к CRP и другим БОФ как диагностическим показателям при неонатальной инфекции (сепсис, менингит, пневмония, эн­тероколит, остеомиелит и др.), поскольку именно инфек­ция чаще всего является причиной ОФО у новорожден­ных (риск ложноположительных результатов не превы­шает 5%). Большинство исследований в этой области проводится в Европе, Скандинавских странах и США [5, 10, 13, 14, 19, 33, 35, 41-43, 48, 51, 53, 54, 56]. Результаты по определению концентрации CRP, полученные Роurcy-rous et al. [43] в большой группе новорожденных (491 чел.), согласуются с более ранними работами [5, 35, 51, 56] и убедительно доказывают полезность этого теста в диа­гностике неонатальной инфекции. I группу составляли серопозитивные дети с клинически доказанной инфек­цией, II группу — серонегативные дети с доказанной инфекцией, IIIгруппу — серонегативные дети с предпо­лагаемой инфекцией и IV — серонегативные дети с отсутствием клинических признаков инфекции. Показа­но, что содержание CRP было повышено у 92, 88, 33 и 9% детей из I, II, IIIи IV групп соответственно. При этом авторы применяли серийное определение CRP,т. е. при поступлении и дважды через 12 ч, что увеличивало досто­верность получаемых результатов.

Необходимо отметить, что нормальное содержание С-реактивного белка в крови новорожденных не отличается от такового у взрослых, так как печень уже при рождении ребенка способна к синтезу CRP в полном объеме. Alt et al. [5] определили концентрацию CRP у здоровых ново­рожденных в первые часы жизни (0—48 ч) и получили значения, находящиеся в диапазоне 15—22 мкг/мл. Близ­кие к этим цифры (5,9—6,9 мкг/мл) приведены в работе [56], в то время как значения, сообщаемые Laurent, на два порядка ниже — 10—350 нг/мл, или 0,01—0,35 мкг/мл [31]. Большинство клиницистов считают патологическим уровень CRP, превышающий 30 мкг/мл. При ОФО ново­рожденного на инфекцию концентрация CRP, так же как и у взрослого, может изменяться в очень широких преде­лах — от 2—5 до 100 и более мкг/мл.

Считают, что наличие выраженного ОФО на инфек­цию, заключающееся, в частности, в синтезе БОФ, свиде­тельствует о хорошей реактивности организма, а отсутст­вие такого ответа на фоне доказанной инфекции, которое наблюдается чаще у недоношенных новорожденных, яв­ляется плохим прогностическим признаком [5, 41, 43].

Luttkus et al. [33] предприняли попытку очень ранней диагностики инфекции как у матери, так и у новорожден­ного путем измерения концентрации CRP в крови, взятой из пупочной вены матери во время родов. Надежды авторов не оправдались, однако они сделали вывод о пользе негативной информации, т. е. о том, что нормаль­ное содержание С-реактивного белка свидетельствует об отсутствии инфекции.

Ранняя диагностика инфекции у беременных необхо­дима особенно при преждевременном разрыве плодного пузыря, когда акушер вынужден принять решение о целесообразности задержки (при отсутствии инфекции) или стимуляции (при наличии инфекции) родовой дея­тельности. Данные по использованию анализа CRP для этой цели противоречивы. Hawrylshyn et al. [24] пришли к выводу, что CRP — более чувствительный индикатор инфекции, чем СОЭ, общее количество лейкоцитов или количество нейтрофилов. Farb et al. [18] полагают, что анализ CRP в диагностике, например, хориоамнионита можно использовать лишь в совокупности с другими показателями, а не как патогномоничный тест.

В педиатрической практике инфекцию у новорожден­ных предполагают на основе факторов риска в первые 24—48 ч жизни и начинают терапию антибиотиками, не дожидаясь манифестации заболевания [41]. Однако, по мнению Philip, доношенным младенцам вряд ли целесо­образно вводить антибиотики при отсутствий клиничес­ких признаков инфекции. Следует оценить БОФ (и в первую очередь CRP) и лейкоциты/нейтрофилы при рож­дении (до 4 ч жизни) и к 8— 12 ч, и если концентрация CRP будет резко увеличиваться, а количество лейкоцитов сни­жаться, то антибактериальная терапия оправдана [41]. У недоношенных же из-за более высокой летальности лече­ние антибиотиками целесообразно назначать только на основе факторов риска.

Успешная терапия сопровождается резким падением концентрации CRP до нормального уровня. Так, Coto et al. [13], определяя содержание С-реактивного белка в процессе антибактериальной терапии в крови 42 ново­рожденных с подтвержденным сепсисом, среди которых у 27 был благоприятный, а у 15 — летальный исход, пока­зали, что динамика этого белка совпадает с развитием клинической картины заболевания. В первом случае кон­центрация CRP снижалась уже на 3—4-й день лечения, а при неблагоприятном исходе содержание его в крови оставалось очень высоким и даже повышалось. Подобные данные получены также Sann et al. [48], показавшими на группе новорожденных с сепсисом, менингитом, артри­том и перитонитом, что резкое падение концентрации CRP свидетельствует об эффективности лечения анти­биотиками, причем нормализации показаний следует ожидать на 13—16-й день.

Определение концентрации CRP оказалось весьма полезным в диагностике и мониторинге лечения неонатального некротизирующего энтероколита [42] и монито­ринге лечения неонатального остеомиелита [14].

Таким образом, определение концентрации С-реактивного белка в крови новорожденных является быстрым и безопасным тестом, применяющимся как в диагности­ке, так и в мониторинге инфекции и помогающим при­нять решение о целесообразности проведения и продол­жительности антибактериальной терапии. При этом чув­ствительность анализа повышается при проведении се­рийных определений. Следует оценить уровень CRP при рождении (начальный), затем к 12-му часу жизни (к этому сроку, согласно данным разных авторов, инфекция отра­жается на показаниях CRP почти в 100% случаев) и далее определять его ежедневно для оценки эффективности терапии.

При инфекциях у детей более старшего возраста ана­лиз CRP применяется в основном для мониторинга лече­ния и реже — для диагностики. Тем не менее McCord et al. [34] показали, что концентрация С-реактивного белка, определенная при поступлении в стационар у 301 ребенка в возрасте от 1 недели до 14 лет, позволяла правильно предсказать наличие инфекции в 89% случаев и в 97% — если учитывать детей только до 2 лет, что превосходило чувствительность теста по определению общего числа лейкоцитов.

Определение содержания CRP одновременно в крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) было проведено Ahmad et al. у детей с пиогенным и туберкулоидным менингитом и вирусным энцефалитом [4]. Показано, что именно пиогенный менингит вызывает наиболее выра­женное повышение концентрации С-реактивного белка как в сыворотке, так и в СМЖ, причем самые высокие значения связаны с неблагоприятным прогнозом.

Оценку динамики содержания CRP в крови детей разного возраста использовали в мониторинге лечения бактериального отита с целью оценки риска возврата заболевания [17], бактериального менингита — для кор­рекции продолжительности антибактериальной терапии [8,45], гематогенного остеомиелита — для оценки эффек­тивности лечения и прогнозирования исхода болезни [55].

Как уже было сказано выше, бактериальная инфекция вызывает увеличение концентрации С-реактивного белка в крови у лиц любого возраста, однако применение анализа CRP у взрослых для диагностики инфекции ограничено, поскольку повышенный уровень этого белка наблюдается при многих состояниях, не связанных с инфицированием. Проводились исследования, в частнос­ти, по параллельной оценке количества CRP в сыворотке крови и биологической (асцитической) жидкости для дифференциальной диагностики инфекционного и неин­фекционного выпотов в брюшную полость. При обследо­вании группы больных, имеющих выпоты в брюшную полость, Runyon [47] показал, что как в сыворотке крови, так и в асцитической жидкости инфицированных боль­ных CRP достигает более высоких значений, чем при выпотах неинфекционной этиологии. При этом асцитический CRP был менее чувствительным показателем в обнаружении перитонита, чем сывороточный, что связа­но с непрямым его попаданием (из сыворотки крови) в асцитическую жидкость после синтеза в печени.

Что касается исследования С-реактивного белка в динамике заболевания у взрослых, то этот тест применя­ется в мониторинге эффективности антибактериальной терапии для оценки продолжительности лечения и про­гнозирования исхода. Так, Lin et al. [32] исследовали содержание CRP в крови у 207 больных туберкулезом различного типа, бактериальной и микоплазменной пнев­монией и легочным абсцессом и показали, что первона­чально повышенный уровень этого белка при успешном лечении снижается наполовину на 3—4-й, а нормализует­ся на 10—13-й день. При мониторинге туберкулезной инфекции подобные данные получены Immanuel et al. [25].

Мониторинг эффективности антибактериальной те­рапии с помощью теста на CRP у взрослых был проведен также при мелиоидозе [7], бактериальном менингите [37], инфекции мочевыводящих путей [11, 21].

Анализ С-реактивного белка можно использовать так­же для постоперативного мониторинга больных, особен­но после обширных полостных операций. Известно, что хирургическая операция сама по себе вызывает ОФО, при котором происходит увеличение печеночного синтеза БОФ, в том числе CRP. Максимального значения кон­центрация CRP достигает на 2-й день после операции и в неосложненных случаях постепенно нормализуется. Однако при инфекционно-воспалительных осложнениях содержание CRP в крови остается высоким или даже пикообразно увеличивается [20, 58]. Отсутствие ожидае­мого снижения CRP на 3-й день после резекции кишеч­ника свидетельствует о наличии инфекции, тканевого некроза или других осложнений [58].

Пересадка почки или костного мозга как хирургичес­кая процедура также вызывает ОФО с умеренным увели­чением содержания CRP в крови, которое достигает пикового уровня на 2—3-й день, а затем резко снижается [20,58]. Неблагоприятное течение посттрансплантацион­ного периода (инфекция, воспаление, отторжение транс­плантата) сопровождается повторным повышением кон­центрации CRP, причем наиболее высокие значения наблюдаются при инфекционных осложнениях [57].

Значительное увеличение содержания С-реактивного белка в крови при заболеваниях, обычно не связанных с выраженным ОФО (системная красная волчанка, язвен­ный колит, острая лейкемия), происходит, как правило, при появлении инфекции. Таким образом, с помощью теста на CRP возможна диагностика интеркуррентной инфекции на фоне активной стадии основного заболева­ния и ее мониторинг при антибактериальной терапии [20, 40, 58].

Результаты исследования С-реактивного белка свиде­тельствуют о весьма умеренном повышении его концент­рации в крови больных при вирусных инфекциях в отличие от инвазивных бактериальных инфекций, свя­занных с выраженным тканевым повреждением [20, 22, 58]. Например, Soderstrom et al. [50] отмечают, что из 138 обследованных с дыхательными инфекциями различной этиологии лишь 37% больных с вирусными инфекциями имели повышенный уровень CRP (против 79% с бактери­альными).

В связи с этим возникло предположение, поддержи­ваемое большинством исследователей, о возможности использования теста на CRP в дифференциальной диа­гностике бактериальных и вирусных инфекций. С помо­щью этого анализа можно получить информацию значи­тельно раньше, чем при проведении различных микроби­ологических тестов, а следовательно, начать специфичес­кое лечение. Corrall et al. [12], Peltola [38], а затем и De Beer et al. [16] доказали, что дифференциальная диагностика вирусного и бактериального менингита возможна с помо­щью анализа концентрации CRP в сыворотке крови пациентов. Использование для этой цели СМЖ не всегда дает однозначные результаты [58]. По данным Peltola, только один из 15 больных вирусным менингитом имел уровень CRP около 28 мкг/мл, в то время как в группе больных с бактериальным менингитом (16 чел.) самое низкое значение CRP составило 80 мкг/мл, а средний уровень — 217 мкг/мл. При туберкулоидной форме кон­центрация CRP в среднем выше, чем при вирусной, но ниже, чем при бактериальном менингите [4, 16].

Зависимость уровня С-реактивного белка от бактери­альной или вирусной этиологии заболевания у детей и взрослых отмечена также при других инфекциях различ­ной локализации, в том числе системных [9, 29, 39, 49].

Использование анализа концентрации CRP возможно и для мониторинга лечения вирусной инфекции. Так, при неосложненной кори содержание этого белка в сыворотке крови умеренно повышается, что совпадает с появлением сыпи, и вскоре нормализуется [23]. Однако вторичное повышение концентрации CRP (5—8-й день сыпи) с большой долей вероятности свидетельствует о развитии осложнения, например пневмонии [46].

Таким образом, иммунохимическое определение уровня С-реактивного белка в сыворотке крови и других биологи­ческих жидкостях является весьма информативным для клиники тестом, полезным как в диагностике, так и в мониторинге инфекционных заболеваний различной этио­логии и локализации. Особенно велико его значение для неонатологии.

Литература 

1. Алешкин В. А., Новикова Л. И., Лютое А. Г., Алешкина Т. Н. // Клин. медицина. - 1988. - № 8. - С. 39 - 48.

2. Ким С. В., Юдин К. Б., Трунова Л. А. //Лабор. дело. - 1990. - № 9. - С. 45 - 48.

3. Назаров П. Г., Софронов Б. Н. // Иммунология. — 1986. — № 4. - С. 12 - 18.

4. Ahmad P., Ali S. М., Fakhir S., Chandra J. // Indian pediatr. — 1991. - V. 28, N 10. - P. 1167 - 1170.

5. Alt R., Willard D., Messer J. Marker proteins in inflammation. - 1982. - P. 421 -422.

6. Anderson H. C., McCarty M. // Amer. J. Med. - 1950. — V. 8. - P. 445.

7. Ashdown L. R. // Amer. J. Trap. Med. Hyg. - 1992. - V. 46, N2. -P. 151 - 157.

8. Astruc J., Taillebois L., Rodiere M., Peskine F. // Arch. Fr. Pediatr. - 1990. - V. 47, N 9. - P. 637 - 640.

9. Berliner S., Caspi D., Neuman Y. et al. // J. Clin. Pathol. - 1987. - V. 40, N 1. - P. 103- 106.

10. Broner С. W., Polk S. A., Sherman J. M. // Clin. Pediatr. Phila. - 1990. - V. 29, N 8. - P. 438 - 443.

11. Casl M. Т., Sabljar-Matovinovic M., Kovacevic S. et al. // Ann. Clin. Biochem. - 1993. - V. 30, pt. 3. - P. 272 - 277.

12. Corrall С. J., Pepple J. M., Moxon E. R., Hughes W. T. // J. Pediatrics. - 1981. - V. 99. - P. 365 - 369.

13. Coto G. D., Lopez Sastre J., Concheso C. et al. // Ann. Esp. Pediatr. - 1982. - V. 17, N 3. - P. 204 - 210.

14. Coto Cotallo G. D., Soils Sanchez G., Crespo Hernandez M. et al. // Ann. Esp. Pediatr. - 1990. - V. 33, N 5. - P. 429 - 434.

15. Dati F., Karmeyer W., Adam A. et al. // Marker proteins in inflammation. - 1986. - V. 3. — P. 169 — 173.

16. De Beer F. C., Kirsten G. G., Gie R. P. et al. // Arch. Dis. Child. - 1984. - V. 59. - P. 653 - 656.

17. DelBeccaro M. A., Mendelman P. M., Inglis A. F. et al. //Amer. J. Dis. Child. - 1992. - V. 146, N 9. - P. 1037 - 1039.

18. Farb H. F., Arnesen M., Geistler P., Knox G. E. // Obstet. Gynaecol. - 1983. - V. 62. - P. 49 - 51.

19. First Meeting on protein profile in newborn infants (Lyon, France, January 24, 1984) // Pediatric - 1984. - V. 39, N 5. - P. 331 -416.

20. Fleck A., Myers M. A. // Research monographs in cell and tissue physiology. - 1985. - V. 10, ch. 21. - P. 249 - 271.

21.Galloway A., Green H. Т., Windsor Y. J. et al. // J. Clin. Pathol. - 1986. - V. 39. - P. 851 - 855.

22. Ganrot K. // Scand. J. Clin. Lab. Investig. - 1974. - V. 34, N 1. -P. 75- 81.

23. Griffin D. E., Hirsch R. L., Johnson R. I. et al. // Infect. Immunol. - 1983. - V. 41. - P. 861 - 864.

24. Hawrylshyn P., Bernstein P., Milligan J. E. et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1983. - V. 147. - P. 240 - 247.

25. Immanuel C., Acharyulu G. S., Kannapiran M. et al. // Indian J. Chest. Dis. Allied. Sci. - 1990. - V. 32, N 1. - P. 15 - 23.

26. Koj A. //Arch. Dis. Child. - 1984. - V. 59, ch. 12. - P. 139-144.

27. Koj A. //Arch. Dis. Child. - 1984. - V. 59, ch. 13. - P. 145-160.

28. Koj A., Gordon A. H. // Arch. Dis. Child. - 1984. - V. 59, introduct. - P. XXI - XXXI.

29. Korppi M., Kroger L. // Scand. J. Infect. Dis. - 1993. - V. 25, N2.- P. 207-213.

30. Kushner I., Gewurz H., Benson M. D. // J. Clin. Labor. Med. - 1981. - V. 97, N 6. - P. 739 - 749.

31. Laurent Ph. Marker proteins in inflammation. — 1982. — P. 69 - 88.

32. Lin M. S., Chong I. W., Hwang J. J. et al. // Kao Hsiung I Hsueh Ко Hsueh Tsa Chin. - 1990. - V. 6, N 8. - P. 440 - 448.

33. LuttkusA., Windel K., Dudenhausen J. W. // Z. Gebursthilfe Perinatol. - 1993. - Bd 197, N 1. - S. 31 - 37.

34. McCord F. В., Jenkins J. G., Klim J. H. //Brit. Med. J. - 1985. - V. 291, N 6510. - P. 1685-1686.

35. Messer J., Donato L., Casanova R., Willard O. // Rev. Prat. — 1991. - V. 41, N 15. - P. 1345 - 1349.

36. Nargessi R. D., Shine В., Landon J. // J. Immunol. Meth. — 1984.-V. 71. - P. 17-24.

37. Nouira S., Elatrous S., Mustapha R., et al. // Presse Med. — 1993. - V. 22, N 4. - P. 153 - 156.

38. Peltola H. O. // Lancet. - 1982. - V. 1. - P. 980 - 982.

39. Peltola H., Jaakola M. // J. Pediatrics. - 1988. - V. 113, N 4. - P. 641 - 646.

40. Pepys M. В., Baltz M. L. // Adv. Immunol. - 1983. - V. 34. -P. 141 - 212.

41. Philip A. G. S. // J. Pediatrics. - 1984. - V. 105, N 6. - P. 940 - 942.

42. Philip A. G., Sann L., Bienvenu F. // Acta Paediatr. Scand. — 1986. - V. 75, N 6. - P. 1032 - 1033.

43. Pourcyrous M., Bada H. A., Korones S. B. et al. // Pediatrics. -1993. - V. 92, N 3. - P. 431 - 435.

44. Putman F. W. Marker proteins in inflammation. — 1982. — P. 1 - 19.

45. Quinet B. // Pediatrie Bucur. - 1993. - V. 48, N 1. - P. 11-16.

46. Roine I., Ledermann W., Arrizaga N. et al. // J. Trap. Pediatr. -1992. - V. 38, N 4. - P. 149 - 152.

47. Runyon B. A. // Amer. J. Clin. Pathol. - 1986. - V. 86, N 6. _ p. 773 - 775.

48. Sann L., Bienvenu F., Bienvenu J. et al.//J. Pediatrics. — 1984. -V. 105, N6.- P. 977-981.

49. Shabino С. L. //J. Pediatrics. - 1983. - V. 103. - P. 1010.

50. Soderstrom M., Blomberg J., Christensen P., Hovelius B. // Scand. J. Infect. Dis. - 1991. - V. 23, N 3. - P. 347 - 354.

51. Speer C., Bruns A., Gahr M. //Acta Paediatr. Scand. — 1983. -V. 72, N 5. - P. 679 - 683.

52. Tillett W. S., Francis T. Jr. //J. Exper. Med. - 1930. - V. 52. -P. 561 -571.

53. Togart H., Sugiyama S., Ogino T. et al. //Acta Paediatr. Scand. -1986. - V. 75. - P. 69 - 74.

54. Tretuyer J. M., Bompard Y., Gantzer A. et al. // Arch. Fr. Pediatr. - 1991. - V. 48, N 5. - P. 317 - 321.

55.  Unkila Kallio L., Kallio M. J., Eskola J., Peltola H. // Pediatrics. - 1994. - V. 93, N 1. - P. 59 - 62.

56.  Vanlieferinghen P., Peigue-Lafeuille H., Gaulme J. et al. // Pediatrie. - 1986. - V. 41, N 2. - P. 121 - 125.

57. Walker S. A., Rogers T. R., Riches G. P. et al. // J. Clin. Pathol. - 1984. - V. 37. - P. 1018 - 1021.

58. Wicher J. Т., Dieppe P. A. // Clin. Immunol. Allergy. — 1985. -V. 5, N 3. - P. 425 - 446.