Остеопороз (О) — заболевание, характеризующееся приобретенным снижением костной массы на еди­ницу объема кости по отношению к нормальному показа­телю для данной возрастной группы [69]. Это состояние сопровождается нарушением микроархитектоники кос­ти, последующим повышением хрупкости и увеличением риска переломов, которые происходят при минимальной нагрузке [20]. Считается, что О — самая распространен­ная метаболическая патология скелета. Эпидемиологи­ческие исследования, проведенные в Англии, выявили высокий риск остеопоротических переломов (400 тыс. из 50 млн) и зарегистрировали 220 тыс. переломов среди пожилых людей. При проведении аналогичных исследо­ваний в европейских странах О обнаружен у 10—12% населения. При этом отмечена зависимость прогрессии О от возраста. У 25% женщин в постменопаузальном перио­де и у 15% мужчин старше 60 лет компрессионные переломы тел позвонков и переломы шейки бедра или костей предплечья являются клиническими признаками О и приводят к страданиям, инвалидности, смерти и колоссальным медико-социальным издержкам [19, 69].

Лечение и реабилитация больных О требуют значи­тельных затрат. Расчеты, сделанные в Швеции, показыва­ют, что стоимость лечения и последующей реабилитации одного пациента с переломом шейки бедра составляет 21400 долл., а в США эти же услуги стоят 40000 долл. Приведенные данные свидетельствуют об актуальности проблемы О и о необходимости разработки системы мероприятий по его профилактике, выявлению и лече­нию. Мировой опыт показывает, что своевременная диа­гностика и адекватное лечение позволяют предотвратить прогрессию О и развитие переломов [3].

Причины остеопороза весьма многообразны. Считается, что в его развитии имеют значение гормональные, физические, генетические, расо­вые и другие факторы. Наибольшая роль отводит­ся гормональным факторам. Это обусловлено чет­ко прослеживающейся зависимостью О от пола (женщины страдают О в 2,5 раза чаще, чем мужчи­ны), несомненной прогрессией потери костной массы в период менопаузы, когда происходит сни­жение продукции эстрогенов. Не вызывает сомне­ний зависимость О от эндогенного или экзогенного избытка гликокортикоидов, паратирина, тиреоидных и других гормонов. О часто встречается при сахарном диабете, гипогонадизме, акромегалии [12, 19, 30, 69].

Меньшее значение в патогенезе О имеют физические факторы. Есть данные, что костная масса доминирующей руки значительно больше, чем недоминирующей. При этом различия могут достигать 25% [6,20]. Общепризнан­ным этиологическим фактором О является иммобилиза­ция или гиподинамия [19,45]. Другие факторы, способст­вующие развитию О, связаны с курением, избыточным употреблением алкоголя, гипокальциемическими диета­ми, беременностью, длительным использованием гепа­рина, противосудорожных средств, тироксина. Есть гене­тическая предрасположенность к развитию О (на уровне врожденной ферментопатии) и расовые особенности этой патологии. Так, у американских негров и некоторых народностей из Южной Африки переломы тазобедренно­го сустава весьма редки по сравнению с белыми амери­канцами и европейцами [61]. Однако в целом сведения об этом малочисленны и противоречивы [14, 19, 69].

В здоровом организме костная ткань постоянно об­новляется. При этом вслед за резорбцией кости происхо­дит местное образование новой костной ткани и тем самым сохраняется нормальная масса. Минеральная часть кости представлена в основном солями кальция (фосфа­ты, карбонаты). Кости не являются резервом минералов в организме, но внеклеточный гомеостаз кальция и фос­фора поддерживается за счет поступления его из костей. Этот процесс осуществляется двумя механизмами:

1)   происходит обычный обмен между минеральными компонентами костей и внеклеточным ионизированным кальцием сыворотки;

2)   осуществляется постоянное конкурентное образо­вание и распад костной ткани под контролем кальций-регулирующих гормонов (тирокальцитонина и паратири­на) и витамина D. Процесс затрагивает старые минераль­ные резервы костей и не включает в метаболический цикл новообразованную костную ткань [6, 26, 45, 68, 69]. Изменение баланса в этом процессе приводит к демине­рализации кости, нарушению ее микроархитектоники за счет развития микропереломов трабекул и разрежению костной структуры в губчатой кости. В губчатой кости возникают "главные многоклеточные группы" (BMU), или группы перестройки кости, которые охватывают до 5—25% поверхности губчатой кости [28]. BMU является местом слияния остеокластов, которые всасывают неко­торую порцию старой кости [23, 29, 65].

Развитие О контролируется следующими факторами:

— кальций-регулирующие гормоны и витамин D. Паратирин и витамин D действуют синергично, мобилизуя кальций из костной ткани, в то время как тирокальцитонин тормозит костную резорбцию и деминерализацию кости;

— белковые факторы роста, выделенные из плазмы, кожи, хряща, тромбоцитов, костной ткани (TGF-B, TGF-I, TGF-II), интерлейкины, инсулиноподобные факторы роста, эпидермический фактор роста, бета-микроглобу­лин, альфа- и бета-факторы преобразования роста и многие другие [ 15, 36]. Их роль сводится к модулированию синтеза ДНК в остеобластах;

— местные факторы, продуцируемые костными клет­ками, — простагландины Е, циклические нуклеотиды, фактор активации остеокластов и торможения синтеза коллагена и неколлагеновых протеинов (остеоциклин, остеопектин, костный сиалопротеин, фосфопротеин, протеогликаны и гликопротеины), остеокальцин. Роль этих факторов сводится к упрочнению белковой матрицы кости.

Белковые и местные факторы оказывают разнона­правленное влияние на костную ткань. Например, ин­терлейкины стимулируют резорбцию кости, в то время как инсулиноподобные и некоторые другие факторы роста обладают анаболическим действием [35, 51].

На протяжении многих лет превалировали представ­ления о доминирующей роли в патогенезе О нарушений гомеостаза кальция. Однако в последнее десятилетие внимание ученых переключилось на роль белковой мат­рицы кости, в которую входят белковые факторы роста, остеокальцин и др. [19, 26, 55, 69]. Недавно было проде­монстрировано наличие эстрогенных рецепторов на клет­ках остеобласта, что позволяет говорить о центральной роли дефицита эстрогенов в развитии О в постклимакте­рический период [24, 39].

Наиболее типичные проявления О — переломы, часто возникающие при незначительной травматизации. Ха­рактерными локализациями являются переломы костей предплечья, шейки бедра и позвоночника. Компрессион­ные переломы позвоночника могут быть острыми и хро­ническими. Острые переломы проявляются после какой-либо травмы и сопровождаются болевым синдромом, нарушением функции тазовых органов. При хронических переломах симптоматика нарастает медленно, поэтому они диагностируются редко и поздно. Основные их кли­нические проявления —уменьшение роста, боли в спине, имитирующие клинику радикулоневрита, боли в надлоб­ковой области (как при гинекологической патологии); при локализации компрессии в области Т_4-5—Т₄_₁₁ боли могут имитировать клинику инфаркта миокарда, острого живота, почечной колики. Другие локализации перело­мов более доступны для диагностики в связи с их острыми проявлениями и соответственно с яркой и явной симпто­матикой [6, 19,41,42,49].

Диагностика О включает использование данных анам­неза и осмотра, но достоверно диагноз может быть уста­новлен только при применении рентгенологических, радионуклидных исследований и различных методов денситометрии кости [1, 19, 69]. Оптимальным методом вери­фикации наличия и оценки степени О является денситометрия, основанная на рентгеновской абсорбциометрии. Суммарная доза облучения при такой денситометрии низка (в 5—10 раз ниже дозы, получаемой при исследова­нии грудной клетки). До последнего времени считалось, что наиболее информативным и точным методом явля­ется денситометрия костей позвоночника. Однако много­численные исследования последних лет продемонстри­ровали, что потеря костной массы скелета происходит относительно равномерно, поэтому результаты денсито­метрии пястных костей и костей предплечья (локтевой и лучевой) могут быть экстраполированы на генерализованные изменения скелета [1, 19, 58]. Противоположная точка зрения об отсутствии строгих взаимоотношений между различными локализациями О у отдельных паци­ентов также имеет сторонников [43]. Кроме методов, направленных на уточнение плотности кости и ее массы, возможно использование гистоморфометрии [29, 57, 65]. Биохимические исследования при О включают опре­деление содержания в плазме кальция, фосфора, щелоч­ной фосфатазы, остеокальцина (pBGP-gla protein). Эти параметры позволяют оценивать процессы образования костной ткани. Для оценки резорбции кости используют­ся коэффициенты кальций/креатинин мочи и гидрокси-пролин/креатинин мочи. Как правило, при постменопаузальной, гипопитуитарной, гипогонадной, тиреотоксической, диабетической и некоторых других формах О диагностически значимые биохимические изменения не выявляются [19, 26, 47, 69].

Принципы ведения пациентов с О включают:

—адекватное обучение пациента;

—контроль болевого синдрома;

—психо-социальная адаптация, выбор режима физических нагрузок с учетом сохранения функ­ции органа;

—предупреждение травм (падений);

—предупреждение прогрессии О и/или восста­новление структуры кости.

В последние годы достигнуты значительные успехи в обучении и психо-социальной реабилитации больных с О, но, несмотря на это, лечение и медикаментозная профи­лактика прогрессии О остаются основной проблемой для врачей.

Проблема контроля болевого синдрома особенно актуальна для пациентов с компрессией позвонков, хотя необходимость в его коррекции возникает и при других формах О. При наличии беспокоящего пациента болево­го синдрома подбираются аналитические препараты, начиная от банальных аналгетиков и кончая нестероид­ными противовоспалительными средствами, опиатами, кальцитонином, трициклическими антидепрессантами, эпидуральной или чрескожной нервной стимуляцией. Физиотерапевтические тепловые, ультразвуковые проце­дуры и различные виды массажа уменьшают интенсив­ность мышечных спазмов и тем самым болевой синдром.

Однако наибольшее значение имеют препараты, спо­собные влиять на процессы развития О. К средствам, ингибирующим резорбцию кости, относятся препараты кальция, кальцитонин, бифосфонаты, фториды, витамин D и его аналоги, стероидные гормоны и некоторые другие.

Роль нарушений метаболизма кальция в патогенезе О неоспорима. С возрастом интенсивность всасывания каль­ция в кишечнике снижается за счет уменьшения 1,25-дигидроксила-витамина D. Поэтому при лечении О обяза­тельным компонентом является кальций. По данным раз­личных авторов [47, 53, 54], содержание кальция в рационе пожилого человека (или при О) должно составлять в среднем 1200 — 1500 мг/сут (максимально — 2000 мг/ сут). Не имеет принципиального значения, будет этот кальций поступать с продуктами питания либо в виде лекарственных добавок. Однако следует помнить, что, если в рационе содержится около 1 г кальция, в метаболизм включается только 200—300 мг. Наибольшее количество кальция содержится в молочных продуктах, и из них он всасывается практически полностью. Много кальция в зеленых овощах, злаковых, но его утилизация из них существенно ниже, так как в состав этих продуктов входят нерастворимые соли — оксалаты и фосфаты [5, 16, 17]. Введение достаточного количества кальция приводит к восстановлению метаболического баланса и уменьше­нию скорости потери костной массы [17, 22, 31, 69].

Содержание кальция в различных солях представлено в таблице. Кроме монопрепаратов в последние годы широко используются комбинированные препараты раз­личных солей кальция. Практически все они плохо всасы­ваются. При длительном использовании возникают запо­ры, обструктивные процессы в кишечнике, обусловлен­ные формированием кальциевых камней; развивается гиперацидность желудочного содержимого, что приводит к дискомфорту в области живота; возможно увеличение почечных камней [19, 44, 56].

Таблица. Содержание кальция в различных солях 

Кроме перечисленных препаратов кальция использу­ются Кальций-С 1000 Сандоз и Кальций-форте Сандоз, содержащие быстрорастворимые ионизированные соли кальция в количестве, эквивалентном 260 и 500 мг иони­зированного кальция соответственно.

Кальцитонин (тирокальцитонин, КТ) тормозит ре­зорбцию кости за счет угнетения активности и уменьше­ния количества остеокластов. Доказано, что КТ подавля­ет распад коллагена (это проявляется снижением экскре­ции оксипролина с мочой) и увеличивает поступление кальция и фосфора в кость, что оправдывает применение препаратов КТ в лечении О [4, 21, 47, 48, 68]. В современ­ной клинической практике используют природный сви­ной КТ, синтетический человеческий КТ и синтетичес­кий КТ лосося и угря [37]. Последние препараты в 20—40 раз активнее свиного и человеческого КТ. Они обладают выраженным аналитическим действием. Отрицательные стороны использования КТ — побочные эффекты в виде тошноты, приливов, головокружений, полиурии, озно­бов, анорексии — отмечаются в 10—30% случаев. Кроме того, при длительном применении КТ у 30—50% пациен­тов появляются антитела к КТ, что приводит к снижению эффективности препарата, а также к местным и общим аллергическим реакциям [19, 26, 49]. Одновременно реги­стрируется снижение количества рецепторов к КТ. Дозы КТ варьируют от 50 до 100 ЕД в сутки подкожно или внутримышечно в течение 3 мес. Необходимость парен­терального введения препарата ограничивала его исполь­зование, но в настоящее время стали доступными пре­параты КТ для интраназального введения в виде аэрозоля (Миакальцик). При назначении препарата интраназально дозы уменьшаются вдвое [47, 48].

Дифосфонаты являются аналогами неорганических пирофосфатов и активно блокируют скорость резорбции кости путем снижения активности остеокластов. Но ре­зультаты использования дифосфонатов весьма противо­речивы. Некоторые авторы отмечают неэффективность применения дифосфонатов в лечении О. Однако сущест­вуют и другие исследования. Дифосфонаты (этидронат, клодронат, палиндронат) успешно использовались в ле­чении О позвоночника [5, 17, 47, 64]. В целом опыт назначения дифосфонатов при О незначителен, необхо­димы дальнейшие исследования для выбора оптимальных доз, сроков и схем лечения [2, 28, 32].

Фториды (фторид натрия) способны стимулировать образование кости прямым действием на остеобласты, что приводит к увеличению массы губчатых костей в основном в осевом скелете [10, 27, 62]. При этом в оксиапатите происходит замещение гидроксильных ио­нов с образованием менее растворимых кристаллов фторапатита. Установлена клиническая роль фторидов в тера­пии О: отмечается положительный эффект при О позво­ночника в дозе 75 мг/сут в течение 1—2 лет. Но дозы в пределах более 1 мг/кг имеют узкую границу между токси­ческим и терапевтическим действием [53, 54, 60]. Побоч­ные эффекты фторидов проявляются в виде эпигастральных болей, тошноты, рвоты, скрытых желудочно-кишеч­ных кровотечений, алопеции, синовиитов и встречаются практически у 50% больных, что заставляет прекратить лечение. Требуются дальнейшие исследования по уста­новлению эффективных и безопасных доз фторидов, вы­бору технологий изготовления препаратов. До сих пор спорным остается вопрос о состоянии костей неосевого скелета при длительном приеме фторидов. Ряд авторов отмечает снижение их массы и возрастание риска переломов костей таза, конечностей и др. [3, 34, 53, 62].

Многие авторы указывают на дефицит витамина D в сыворотке крови старших групп населения, хотя этого недостаточно для развития остеомаляции или вторично­го гипопаратиреоза [13, 50, 63]. Кроме того, в недостаток витамина D вносят свой вклад:

— уменьшение ультрафиолетового облучения в по­жилом возрасте и последующее уменьшение синтеза витамина D кожей;

— снижение потребления кальция с пищей, что при­водит к ускорению инактивации витамина D печенью;

— 1α-гидроксилазная недостаточность в почках, со­провождающаяся снижением синтеза витамина D 1,25-(ОН)₂ D₃.

Это обосновывает логичность использования витами­на D и/или его аналогов в лечении О. Эффект применения этих препаратов основан на стимуляции всасывания фос­фора и кальция в кишечнике, активации костного ремодулирования и усилении экскреции кальция с мочой. В клинической практике используются синтетические ана­логи витамина D — l,25-(OH)₂D₃ (диокситахистерол, та-хистин, кальцитриол, рокальтрол) и lα-(OH) D₃ (альфа-кальцидол). При продолжительном применении этих пре­паратов прекращается прогрессия О и, по данным неко­торых авторов, увеличивается костная плотность [2, 13, 16, 33, 46]. Особенно эффективны эти препараты при О, обусловленном синдромом мальабсорбции кальция и гипокальциемии. При О, в генезе которого первостепен­ное значение имеет нарушение белковой матрицы кости, эффективность аналогов витамина D существенно ниже [13, 33, 59]. В случаях гипокальциемии удается добиться нормализации уровня кальция крови в течение 2 мес, но при О лечение должно продолжаться очень долго, в большинстве случаев пожизненно. Длительность лече­ния определяет необходимость соблюдения мер предо­сторожности. Во-первых, следует регулярно контроли­ровать уровни кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, креатинина крови и экскреции кальция и фосфора с мочой для предотвращения гиперкальциемии. Признаки гиперкальциемии (вялость, головная боль, тошнота, анорексия, диспепсические расстройства, усиление болей в костях) диктуют необходимость снижения лечебной дозы препарата или его отмены. Во-вторых, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме тиазидовых диуретиков, противосудорожных препаратов и сердечных гликозидов. Тиазидовые диуретики и антиконвульсанты могут способствовать развитию гиперкальциемии за счет достоверного гипокальцийурического эффекта. Это свой­ство препаратов может быть использовано в коррекции О. Развитие гиперкальциемии может сопровождаться нару­шениями сердечной проводимости миокарда, поэтому в процессе лечения аналогами витамина D следует регу­лярно контролировать ЭКГ [2, 13, 40, 46, 59].

Терапия стероидными гормонами является вариан­том выбора в лечении О. Особенно эффективно такое лечение при постменопаузальном О, обусловленном воз­растным снижением продукции половых гормонов. Од­нако изначально следует помнить, что эффективность их лимитирована синдромом мальабсорбции кальция. Из стероидных гормонов применяются анаболические и по­ловые стероиды. Анаболические стероиды способствуют снижению потери массы кости. Могут быть использованы любые препараты этого ряда с практически одинаковым эффектом при назначении в средних дозах. Побочные явления анаболических стероидов общеизвестны: ретен­ция жидкости, нарушение функции печени с холестазом, признаки андрогенизации. У мужчин оправдано использова­ние анаболических стероидов или андрогенов [18, 19, 26, 69].

В настоящее время неоспорима роль заместительной гормонотерапии у женщин в период менопаузы. Дисба­ланс между резорбцией и образованием кости проявляет­ся при снижении функциональной активности остео­бластов. Этот процесс не связан с нарушением всасыва­ния кальция в кишечнике и/или нарушением секреции кальцийрегулирующих гормонов, участвующих в процес­сах формирования кости. Дефицит эстрогенов при на­ступлении менопаузы приводит к снижению образования цитокинов, простагландинов, коллагена, к нарушению процессов обновления костной ткани и в конечном итоге к О. Следовательно, препараты кальция, витамина D и многие другие не имеют первостепенного значения в лечении постменопаузального О. Основой профилактики и лечения этой формы О является заместительная гормо­нотерапия препаратами эстрогенов и гестагенов в различ­ных сочетаниях [37, 66]. Предпочтение отдается природ­ным препаратам эстрогенов, содержащим эстрадиол, эстриол, эстрон (прогинова-21), перед полусинтетическими (этинилэстрадиол) или синтетическими (местранол). Однако не исключается использование и полусинтети­ческих эстрогенов [5, 6, 8, 19, 25]. В настоящее время существуют комбинированные препараты:

— с добавлением гестагенов, которые позволяют пред­упредить развитие гиперплазии эндометрия под влиянием эстрогенов (циклопрогинова);

— с добавлением антиандрогенов для предотвраще­ния признаков андрогенизации у женщин в менопаузе на фоне физиологической андрогении (климен);

— с добавлением андрогенов (прастенона эпантата) для устранения симптоматики со стороны мочеполовой сферы (гинодиан-депо).

Использование этих типов препаратов позволяет по­добрать индивидуализированное лечение и заметно улуч­шает качество жизни женщин пожилого возраста за счет уменьшения риска О, контроля маточных кровотечений, снижения риска развития рака матки, ишемической бо­лезни сердца и сохранения физической, сексуальной и умственной активности. Однако до сих пор не существует достоверных данных о наличии прироста костной массы при лечении эстрогенами. Поэтому основное показание для применения эстрогенов — профилактика постмено­паузального О.

Побочные эффекты выражаются в виде диспепсичес­ких явлений, нагрубания молочных желез, ретенции жид­кости, увеличения массы тела, гиперпигментации кожи лица, головной боли, судорог в икроножных мышцах, гиперкоагуляции. Не существует единого мнения о влия­нии эстрогенов на эпителий нижних отделов мочеполо­вой системы и молочных желез. Не исключается возмож­ность увеличения риска аденокарциномы матки, влага­лища, молочных желез [5, 11, 38, 68], хотя есть и противо­положная точка зрения о превентивном (профилактичес­ком) влиянии эстрогенов на канцерогенез [7, 69].

Интересные данные были получены при лечении О малыми дозами паратиреоидина, который повышает реабсорбцию кальция в почечных канальцах, в кишечнике за счет стимуляции синтеза витамина l,25-(OH)₂D₃ в почках. Использование фрагмента 1-34 паратиреоидина позволяет увеличивать трабекулярную массу скелета [19, 52,60,70].

Таким образом, на сегодняшний день не существует идеального варианта монотерапии О. Это продиктовало необходимость создания комбинированных препаратов. К ним относится остеогенон, включающий органический компонент — оссеин и неорганический компонент — гидроксиапатит. Оссеин состоит из коллагена, неколлагеновых факторов роста и костных белков, которые стиму­лируют пролиферацию и активность остеобластов, тор­мозят развитие предшественников остеокластов и тем самым способствуют сохранению и восстановлению бел­ковой матрицы кости. Неорганический компонент остеогенона — гидроксиапатитный комплекс состоит из каль­ция и фосфора в оптимальном соотношении, которые способствуют минерализации костей. Проведенные ис­следования традиционной терапии препаратами кальция, витамина D и его аналогами продемонстрировали пре­имущества комбинированных препаратов для лечения О [9, 63, 67]. Более того, сравнение результатов применения остеогенона и монотерапии гидроксиапатитным ком­плексом подтвердило достоверное увеличение прироста костной ткани у животных, получавших остеогенон. Этот эффект можно объяснить активностью органической части остеогенона. Препарат прекрасно переносится и прак­тически не имеет противопоказаний. Рекомендуется ограни­чивать его использование при гиперкальциемии и гипокальцийурии, а также при нарушении функции почек [9, 19].

Существуют комбинированные препараты, состоя­щие из неорганических субстанций — фторидов, фосфа­тов, кальциевых солей в различных сочетаниях. Кроме стандартных комбинированных препаратов в лечении О целесообразно использование различных сочетаний пере­численных выше средств в зависимости от мультифакториальности патогенеза О и индивидуальных особеннос­тей пациента.

Итак, остеопороз является серьезной медико-соци­альной проблемой. Влияние его на стиль жизни и состо­яние здоровья неоспоримо [3, 19, 26, 69]. К сожалению, в нашей республике не уделяется достаточного внимания этой проблеме, хотя доказано, что мероприятия, направ­ленные на выявление, лечение и профилактику О, приве­дут к значительной экономии средств в системе здраво­охранения.

Литература 

1. Гюнтер Г. // Мед. новости (Москва).—1995.— N 7.— С. 3.

2. Дорохова И., Аметов А. // Мед. новости (Москва).— 1995.- N 7.- С. 8.

3. Кристиансен К. // Мед. новости (Москва).— 1995.— N 7.- С. 4.

4. Рожинская Л. // Мед. новости (Москва).— 1995.— N 7.— С. 7.

5. Сатоскар Р. С., Брандакар С. Д. Фармакология и фарма­котерапия.— М.: Медицина, 1986.— Т. 2.— 340 с.

6. Хит Д. Нарушения обмена кальция.—М.: Медицина, 1985.- С. 65-115, 139-151.

7. Шамбах X., Кнаппе Г. Гормонотерапия.—М.: Медицина, 1988.- С. 242-255.

8. Шварц Г. // Мед. новости (Москва).—1995.— N 7.— С. 6.

9. Annefeld М., Caviezel R., Schacht E., Schicketans К. К. // Сurr. Med. Res. Opin.- 1986.- N 10.- P. 241-246.

10. Briancon D., Meunier P.J. // Orthopaed. Clinics of North Amer.- 1981.- N 12.- P. 629-648.

11. Brinton L. A., Hoover R., Fraumeni J. F. // Brit. J. of Cancer.- 1986.- N54.- P. 825-832.

12. Bullamore J. R.,_, Gallagher J. C., Wilkinson R., Nordin В. Е. С. // Lancet.- 1970.- N 2.- P. 535-537.

13. Buring K., Hulth A. G., Nilsson В. Е. et al. // Acta Med. Scand.- 1974.- N 195.- P. All-All.

14. Chalmers J., Но К. С. // J. of Bone and Joint Surgery.— 1970.- N 52B.- P. 667-675.

15. Chambers M. С. // J. of Clin. Pathology.- 1985.- N 38.-P. 241-252.

16. Chapuy M. C., Chapuy P., Meunier P. J. // Amer. J. of Clin. Nutrition.- 1987.- N 46.- P. 324-328.

17. Charles P., Skoubo Kristensen E., Mosekilde L. // XIX Eur. Symp. of Calcified Tissues, Stockholm, 1986, abstr. N 303.

18. Chesnut C., Ivey J. L., Gruber H. E. et al. // Metabolism.— 1983.- N 32.- P. 571-580.

19. Compston J. E. // Clin. Endocrinology.—1990.— N 33.— P. 653-682.

20. Compston J. E., Mellish R. W. E., Croucher P.I. et al. // Bone and Mineral.- 1989.- N 6.- P. 339-350.

21. Davies D. M.(Ed.). Text Book of Adverse Drug Reaction.— Oxford Univ. Press, 1977.

22. Epstein O., Kato Y., Dick R., Sherlock S. // Amer. J. Clin. Nutrition.- 1982.- N 36.- P. 426-431.

23. Eriksen E. F. // Endocrine Reviews.— 1986.- N 7.- P. 379— 408.

24. Eriksen E. F., Colvard D. S., Berg N. J. et al. // Science.-1988.- N 241.- P.   84-86.

25. Ettinger В., Genat H. К., Сапп С. Е. // Ann. Intern. Med. - 1987.- N 106.- P. 40-47.

26. European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease: Consensus Development Conference Prophylaxis and Treatment of Osteoporosis // Brit. Med. J.- 1987.- N 295 (6603).- P. 914-926.

27. Farley J. R., Wergedal J. E., BaylinkD. J. // Science.- 1983.-N 222.- P. 330-332.

28. Frost H. M. // Calcified Tissue Intern.- 1969.— N 3.-P. 211-237.

29. Frost H. M. // Clin. Orthopaedics.- 1979.- N 143.- P. 227-244.

30. Griffith H. J., D’Orsi C. D., Zimmerman R. E. // Invest. Radiobiology.- 1972.- N 7.- P. 107-111.

31. Gueriltc N. // Rev. Franc. Endocrin. Clin.- 1983.- V. 24, N 1.- P. 60-69.

32. Harries W. H., Heancy I. A., Davies E. Y. et al. // Calcified Tissue Intern.- 1976.- N 22.- P. 85-89.

33. Healy M. D., Malluche H. H., Goldstein D. A. et al. // Arch. Intern. Med.- 1980.- N 140.- P. 1030-1037.

34. Hedlung L. R., Gallagher J. С. // J. of Bone and Mineral Research.- 1989.- N 4.- P. 223-225.

35. Hock J. M., Centrella M., Canalis E. // Endocrinology.— 1988.- N 123.- P. 254-260.

36. Johnell O., Nilsson В. Е. // Calcified Tissue Intern.-1984.-N 36.- P. 354-356.

37. Johnston C. C., Melton L. J., Lindsay R., Eddy D. M. // J. of Bone and Mineral Research.— 1989.— N 4 (Suppl. 2).- P. 1-28.

38. Key T. J. A._f Pike M. C. // Eur. J. of Cancer and Clin. Oncology.- 1988.-N 24.- P. 29-43.

39. Komm B. S., Terpening С. М., Benz D. J. et al. // Science.— 1988.- N 241.- P. 81-84.

40. Kruse H. P. // Dtsch. Med. Wschr.- 1985.- N 110.- S. 66-74.

41. Linsday R., Hart D. M., Forrest C, Baird C. // Lancet.-1980.- V. 2, N 8205.-P. 1151-1153.

42. Lips P., Courpron P., Meunier P. J. // Calcified Tissue Research.- 1978.- N 26.- P. 13-17.

43. Mazess R. В., Barden H. S. // Proc. of the Soc. for Exper. Biology.-1989.- N 191.- P. 261-271.

44. Need A. G., Horowitz M., Philcox J. С., Nordin В. Е. С. // Mineral and Electrolyte Metabolism.— 1985.— N П.- Р. 35-40.

45. Nilsson В. E. D. Post-traumatic osteopenia // Acta Orthopae-dica Scand.- 1966.- Suppl.91.

46. Offermann G., Pinto V., Fruse R. // Epilepsia.- 1979.- N 20. - P. 3-12.

47. OvergaardK., Riis B. J., Christiansen C., Hansen M. A. // Brit. Med. J.- 1989.- N 299.- P. 477-479.

48. Overgaard K., Riis B. J., Christiansen С. et al. // Clin. En-docrin.- 1989.- N 30.- P. 435-442.

49. Patfitt A. M. // Triangel.- 1983.- N 22.- P. 91-98.

50. Parfitt A. M., Gallagher J. C., Heaney R. P. et al. // Amer. J. of Clin. Nutrition.- 1982.- N 36.-P. 1012-1031.

51. Raghow R., Postlethwaite A. E., Keski-Oja J. et al. // J. Clin. Invest.- 1987.- N 79.- P. 1285-1288.

52. Reeve J., Meunier P. J., Parsons J. A. et al. // Brit. Med. J.-1980.- N 2.- P. 1340-1344.

53. Riggs B. L., Hodson S. F., Hoffman D. L. et al. // JAMA.-1990.- N 243.- P. 446-449.

54. Riggs B. L, Hodson S. R., O^,Fallon W. M. et al. // New Engl. J. Med.- 1990.- N 322.- P. 802-809.

55. Rodan G. A. // BONE.- 1992.-N 13.- Suppl. 3.

56. Ross R. K., Paganini-Hill A., Mack Т. M. et al. // Lancet.— 1981. - V.l, N 8225.- P. 858-860.

57. Schmidt K. // Pharmacol. Exper. Report.- 1988.- N 2.- 26 s.

58. Seemann E., Riggs B. L. The treatment postmenopausal and senile osteoporosis // Calcium Disorders. Butterworth Scientific. — London, Boston, 1882.— 32p.

59. Slovik D. M., Adams J. S., Neer R. M. et al. // New Engl. J. of Med.- 1981.- N 305.- P. 372-374.

60. Slovik D. M., Neer R. M., Potts J. R. // J. of Clin. Invest.-1981.- N 68.- P. 1261-1271.

61. Solomon L. // J. of Bone and Joint Surgery.—1968.— N 50B.- P. 2-13.

62. Stamp Т. С. В., Jenkins M. V., Katakity M., Stainthorpe E. Calcium and fluoride metabolism during long-term combined treat­ment of osteoporosis // XIX Eur. Symp. of Calcified Tissues. Stockholm, 1986, abstr. 17.

63. Stepan J. J., Mohan S., Jennings J. С. et al. Quantitation of growth factors in ossein-hydroxyapatite compound // Life Sciences.— 1991.—P. 49-79.

64. Storm Т., Thamsborg G, Steiniche T. et al. // New Engl. J. of Med.- 1990.- N 322.- P. 1265-1271.

65. Vedi S., Compston J. E., Webb A., Tighe J. R. // Metabolic Bone Disease and Related Research.— 1983.— N 5.— P. 69—74.

66. Weiss N. S., Ure С. L., Ballard J. H. et al. // New Engl. J. of Med.- 1980.- N 303.- P. 1195-1198.

67. Weismann Y., Schen R. J., Eisenberg Z. et al. // Israel J. of Med. Science.- 1981.- N 17.- P. 19-21.

68. Wilson J. D., Foster D. W. Textbook of Endocrinology.— W. B. Saunders company, 1985.- P. 1218-1255.