Альфа-фактор некроза опухолей (ФНО) был идентифицирован в сыворотке крови мышей как эндогенный тумороцидный агент, продуцируемый активированными под действием эндотоксина мононуклеарными макрофагами [25]. Его характерная особенность — высо­кая селективная токсичность в отношении опухолевых клеток. Туморо­цидный фактор не обладает видовой специфичностью и не оказывает повреждающего действия на здоровые клетки [104].

На ранних этапах изучения ФНО полагали, что он выполняет в организме единственную функцию — обеспечивает противоопухолевую защиту. Однако постепенно стали накапливаться факты о том, что монокин вызывает не только некроз опухолевых клеток (что отражено в его названии), но и другие биологические эффекты [104]. Так, после однократной его инъекции у здоровых животных повышалась темпера­тура тела, возникал озноб, появлялись анорексия, угнетенное состоя­ние, диарея, а после курсового введения развивалась кахексия (отсюда второе название тумороцидного агента — кахектин) [17]. Позже было установлено, что ФНО обладает довольно широким спектром биологи­ческой активности и принимает участие во многих физиологических и патологических процессах, однако имеющиеся на сегодня данные еще не позволяют составить целостное представление об истинной функции кахектина в организме.

Наиболее обосновано мнение о ключевой роли ФНО в развитии воспалительной реакции и иммунного ответа [18, 104].

Для того чтобы уяснить эту роль, необходимо напомнить схематическую последовательность событий, возникающих в организме в ответ на действие повреждающего агента (попадание микроорганизма, трав­ма, воздействие химических веществ и др.). Долгое время они представ­лялись исследователям в виде двух отдельных процессов: воспаление как ограничение и репарация повреждения, а иммунный ответ — как специфическая нейтрализация попавших в организм возбудителей и создание невосприимчивости на случай повторной встречи с микроор­ганизмом.

На самом же деле эти процессы неразделимы, ибо большинство клеточных элементов и биологически активных веществ, задействован­ных в защитных реакциях организма, одновременно участвуют в разви­тии и воспалительной реакции, и иммунного ответа.

Первый этап ответной реакции организма на действие повреждаю­щего агента начинается с участия в нем нейтрофильных лейкоцитов, адгезии их к эндотелию сосудов, миграции в очаг воспаления, фагоци­тоза и высвобождения ряда биологически активных веществ, которые оказывают токсическое влияние на возбудителей и регулируют защит­ный процесс.

Вслед за нейтрофилами на "поле битвы" выступают мононуклеарные фагоциты (моноциты и тканевые макрофаги), которые не только фагоцитируют возбудителей и процессируют их антигены на своей поверхности для Т-лимфоцитов, но и продуцируют множество биоло­гически активных веществ, стимулирующих все звенья защитного механизма.

Особое значение в развитии воспалительного и иммунного ответа имеют синтезируемые моноцитами/макрофагами биологически актив­ные вещества, имеющие характеристики тканевых гормонов. Это ФНО, интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 8, альфа- и бета-интерфероны (ИНФ), макрофагально-гранулоцитарный (МГ), макрофагальный (М) и гранулоцитарный (Г) колониестимулирующие факторы (КСФ).

По-видимому, между нейтрофилами и моноцитами/макрофагами, являющимися основными клетками фагоцитарной системы, существу­ет определенное разграничение функций при организации защиты организма от действия патогенных агентов. Вначале из циркулирующей крови в очаг воспаления попадают нейтрофилы, привлекаемые ИЛ-8, который выделяется тканевыми макрофагами (именно они конститутивно первыми встречаются с возбудителем). Полиморфноядерные лейкоциты, попавшие в очаг, синтезируют "свой" хемотаксический фактор, который вызывает моноцитарную экстравазацию. Большая часть "рекрутированных" мононуклеаров дифференцируется в покоящиеся тканевые макрофаги, а оставшиеся моноциты продуцируют ИЛ-8, который стимулирует новую волну эмиграции нейтрофилов. Эти циклы повторяются до тех пор, пока не наступит полная санация очага воспаления [13].

Активное участие в реализации защитных процессов в организме принимают и другие клетки крови. Так, одновременно с мобилизацией фагоцитов активно размножаются Т-лимфоциты, которые посредст­вом лимфокинов активируют ряд других защитных клеток, в том числе В-лимфоциты. Последние быстро делятся, дифференцируются и про­дуцируют высокоспецифичные белки — антитела, нейтрализущие воз­будителей.

Взаимодействие всех звеньев (в том числе еще не выясненных) защитных механизмов помогает организму обуздать влияние поврежда­ющих факторов и приступить к репаративным процессам, в реализации которых участвуют фибробласты и другие клеточные элементы соеди­нительной ткани.

В настоящее время достоверно установлено, что ФНО принимает непосредственное участие в регуляции всех звеньев названных процес­сов [104, 153]. Он стимулирует альтерацию, а также адгезию [144] нейтрофилов [118, 138], моноцитов [101, 115], лимфоцитов [39, 138] и эозинофилов [139] к эндотелиальным клеткам сосудов. Известно, что обязательным условием этого процесса является экспрессия молекул адгезии не только на кровяных, но и на эндотелиальных клетках [159].

ФНО обладает плейотропным эффектом и вызывает экспрессию адгезивных молекул как на фагоцитах, так и на клетках эндотелия сосудов [32]. Последние выполняют роль связующего звена между кровью и тканями, принимая непосредственное участие в регуляции транспорта лейкоцитов и функционировании свертывающей системы крови [118, 159]. Кахекгин активизирует экспрессию β₂ - интегринов CD11a-CD18 (LFA-1), CD11b-CD18 (Mac 1), CD11c-CD18 (p 150, 95) на нейтрофилах и иммуноглобулинов ICAM-1, ELAM-1, GMP-140 — на эндотелиоцитах [39, 125, 159].

Воздействуя на эндотелиальные клетки, ФНО увеличивает экспрес­сию антигенов НLА-А, В, С класса I главного комплекса гистосовмести-мости (ГКГС) тканей [31, 78], стимулирует биосинтез простациклина, факторов свертывания крови [30] и продукцию ИЛ-1, который также вызывает миграцию полиморфноядерньгх лейкоцитов в очаг воспале­ния [30, 98, 151]. ФНО является индуктором синтеза и секреции интерлейкина-8, усиливающего хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления и способствующего их миграции через сосудистую стенку [13, 26].

В опытах на крысах показано, что монокин вызывает дозозависимое увеличение сосудистой проницаемости, которое ингибировалось се­лективным удалением нейтрофилов из периферической крови. После­дующее введение нейтрофилов способствовало нормализации нару­шенной   сосудистой проницаемости [3].

После выхода в экстраваскулярную ткань фагоциты вступают во взаимодействие с экстрацеллюлярным матриксом. Последний пред­ставляет собой сеть нерастворимых белков и углеводных структур, состоящую из коллагенов, протеогликанов, эластинов, гиалуроновой кислоты и гликопротеинов типа фибронектина или ламинина в различ­ных сочетаниях в зависимости от органной локализации и вида тканей. В ходе взаимодействия фагоцитов с экстраклеточным матриксом сти­мулируется продукция биологически активных веществ, которые уча­ствуют в развитии патологических процессов.

Монокин оказывает на гранулоциты и прямое активирующее дейст­вие [76, 130, 134]. Он увеличивает содержание в крови полиморфноядерных лейкоцитов [104, 143], стимулирует их функцию, в том числе локомоцию и хемотаксическую активность [76, 98, 119], дегрануляцию [48] и окислительный метаболизм [16, 69], биосинтез лейкотриенов [117],а также фагоцитарную активность в отношении патогенных микроорганизмов и грибов [47, 69, 130].

В экспериментах на культивированных клетках эндотелия, а также in situ показано, что ФНО в высоких концентрациях оказывает цито-токсическое действие [108]. Это происходит опосредованно через нейтрофилы, стимуляцию их ферментативной активности (повышение активности кислых протеаз, миелопероксидазы, лейкоферрина, ще­лочной фосфатазы, лизоцима и др.) и генерацию активных форм кислорода [9, 119, 158].

Ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин, кофеин, аминофиллин), увеличивающие содержание цАМФ в клетках, а также глюкокортикостероиды, понижающие адгезию полиморфноядерньгх лейко­цитов к эндотелию и тормозящие продукцию свободных радикалов, нивелируют цитотоксическое действие кахектина [101, 158].

Активируют ФНО и мононуклеарные фагоциты [73, 119], которые сами продуцируют этот монокин (аутокринное действие). Кахектин стимулирует пролиферацию моноцитов [14] и их дифференцировку в макрофаги [12,101]. Этот эффект потенцируется М-КСФ и ГМ-КСФ [14]. ФНО стимулирует антимикробную активность макрофагов [80] и способность предоставлять антиген к В- и Т-лимфоцитам [101, 157].

Активированные под действием кахектина мононуклеарные клетки выделяют ряд биологически активных веществ, принимающих участие в регуляции воспалительной реакции и иммунного ответа. Это ИЛ-1 [26, 36], сходный с ФНО по биологической активности, ИЛ-6 [26], координирующий функцию многих иммунокомпетентных клеток, КСФ [84], индуцирующие образование в костном мозге клеток крови, лейкотриен В₄ итромбоксан В₂ [29], ПГЕ₂ [12], регулирующий по принципу обратной связи продукцию кахектина и др.

Важную роль в реализации бактерицидного действия фагоцитирую­щих клеток играет "дыхательный взрыв" — сложный метаболический процесс продукции антимикробных оксидантов, образующихся в ре­зультате частичной редукции кислорода, таких как перекись водорода (Н₂О₂), хлорноватистая кислота (НОСl), супероксидный радикал (О₂^-), синглетный кислород (I О₂), гидроксильный радикал (^·ОН), перекисные радикалы (ROO^-) и др. ФНО индуцирует "дыхательный взрыв" нейтрофилов [48, 126], макрофагов [29] и эозинофилов [117].

Кахектин совместно с ИЛ-1 активирует Т-лимфоциты, которые продуцируют ИЛ-2 (фактор роста для В- и Т-клеток), ИЛ-4 (стимулятор В-клеток), ИЛ-7 (фактор роста Т-клеток), гамма-ИНФ (активатор макрофагов), ГМ-, Г- и М-КСФ [143]. Активированные Т-клетки выделяют бета-ФНО (лимфотоксин), который обладает активностью, сходной с альфа-ФНО [104]. Характерно, что спектр биологической активности большинства продуцируемых агентов весьма широк и многие эффекты перекрывают друг друга.

ФНО активирует и В-лимфоциты, стимулируя продукцию антител, которые защищают организм от агрессии патогенных начал [104, 120].

Монокин участвует в репарации повреждений воспалительной и иммунной этиологии. Он активирует рост фибробластов [8, 42] и продукцию ими ИЛ-6 [43], ИЛ-8, ИЛ-1β [70], коллагена и фибронектина [105], ГМ-КСФ [160], ПГЕ₂ [42] и марганцевой супероксидисмутазы, обеспечивающей защиту клеток от повреждающего действия суперок­сида, который появляется в ходе иммунного ответа [58].

В опытах in vitro ФНО уже через 3 ч после начала инкубации усиливал синтез мРНК основного фактора роста фибробластов, мРНК коллагеназы и ИЛ-6 [103]. Подкожная инфузия монокина на протяже­нии 7 дней сопровождалась местной пролиферацией фибробластов, эндотелиальньгх и эпидермальных клеток [107].

ФНО оказывает регулирующее влияние и на многие другие процес­сы в организме, тесно связанные с воспалительной реакцией и иммун­ным ответом. Так, он стимулирует прокоагулянтную активность эндотелиальньгх клеток [30, 68], активирует внешний путь свертывания крови и способствует образованию фибрина [118], одновременно уси­ливает продукцию ингибитора активатора плазминогена I и активатора плазминогена урокиназного типа [146]. Результатом этого являются гемостаз и локальное диссеминированное внутрисосудистое свертыва­ние крови, что способствует ограничению распространения инфекции и локализации воспалительного процесса.

Системные проявления ответной реакции организма на воздействие повреждающего агента обусловлены кооперативным взаимодействием ФНО и других биологически активных веществ, которые могут высту­пать как синергисты или модуляторы его эффектов.

Известно, что один из признаков воспалительного процесса — повышение температуры тела. На ранних этапах изучения тумороцидного монокина было установлено, что он вызывает гипертермическую реакцию у подопытных животных [17, 104]. Пирогенный эффект вызывает и ИЛ-1 [26, 30], продукцию которого усиливает ФНО [89]. Эффект обоих пирогенов опосредован через ПГЕ₂, который стимули­рует центр терморегуляции [26].

ФНО, подобно ИЛ-1 и ИЛ-6, является мощным стимулятором такой системной реакции организма, как синтез белков острой фазы, возни­кающей в ответ на тканевое повреждение [26, 91].

В процессе развития воспалительной реакции в организме наблюда­ется определенная иерархическая последовательность возникновения в сыворотке веществ, служащих маркерами этого процесса. Так, через 2 ч после единичной инъекции эндотоксина, вызывающего воспалительную реакцию, в сыворотке отмечается пик активности первой группы цитокинов — ИЛ-1, ФНО, альфа- и бета-ИНФ, называемых "ранними острофазными реактантами". Спустя 4—8 ч их содержание в циркулирующей крови резко снижается. Максимум активности второй группы маркеров (КСФ) регистрируется через 4—6 ч с момента инъекции и исчезает к концу суток.

Активность третьей группы растворимых факторов — "поздних острофазных реактантов" (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, фибриноген, альфа-1-кислый гликопротеин, компоненты компле­мента, альфа-2-микроглобулин и др.) — достигает пика к 18—24 ч после начала воспаления. Они синтезируются гепатоцитами, а их продукция индуцируется "ранними острофазными реактантами", в том числе ФНО [124].

Белки острой фазы играют в организме защитную роль и нивелируют гиперпроявление воспалительной реакции. В опытах на мышах показано, что человеческий острофазный сывороточный амилоид А ингибирует пирогенные эффекты ФНО путем угнетения способности гипоталамуса продуцировать ПГЕ₂ [122].

ФНО как ключевой регулятор воспалительного и иммунологическо­го процессов играет важную роль в патогенезе заболеваний внутренних органов, нервной и эндокринной систем, глаз, кожи, суставов и др.

Известно, что все в природе подчиняется единой диалектической закономерности: действия всех без исключения факторов в больших и малых количествах диаметрально противоположны, ни один из них не может быть причислен к полезным или вредным для организма без его количественной оценки. Это в полной мере относится и к ФНО, поскольку его уровень (продукция) в организме в конечном итоге определяет роль в исходе болезни.

Небольшое (близкое к физиологическому) повышение продукции монокина стимулирует иммунитет, защищает организм от бактериаль­ной, паразитарной и вирусной инфекции [82, 95, 114, 121, 155], ионизирующей радиации [19], развития злокачественных опухолей [34] и др. Большие дозы ФНО (порядка нескольких миллиграммов на килограмм массы тела) вызывают развитие тяжелых патологических реакций вплоть до летальных исходов.

Особенно убедительные результаты получены при изучении экспе­риментальных инфекций. Малые дозы ФНО повышали резистентность животных к инфицированию Listeria monocytogenes [59, 113]. Макси­мальный эффект достигался при использовании монокина в дозе ~1 мкг на мышь. Превентивное введение ФНО перед инфицированием снижа­ло степень бактериального поражения селезенки и печени, а также препятствовало развитию лейкопении.

При экспериментальном кожном лейшманиозе профилактическое применение монокина в небольших дозах оказывало выраженное протекторное действие [81—83, 137]. Инкубация перитонеальных мак­рофагов с ФНО повышала их антилейшманиозную активность [90].

Предварительное введение небольших доз кахектина повышало устойчивость организма к заражению малярией [133], а высоких доз — не только способствовало инфицированию, но и серьезно осложняло течение заболевания вплоть до гибели животных.

Имеются веские доказательства в пользу того, что повышенная продукция ФНО является причиной развития неврологического син­дрома у больных малярией, поскольку его уровень в крови коррелирует со степенью коматозного состояния, гипогликемии и гиперпаразитемии [19, 52, 53].

Повышенное содержание монокина в плазме крови определяется у пациентов с острыми и хроническими гастритами [33], гепатитами [65], в том числе алкогольными [92, 135], язвенным колитом и болезнью Крона [22].

В крови больных с острым панкреатитом или абсцессом поджелу­дочной железы также выявляли высокий уровень монокина, а их макрофаги (полинуклеарные и мононуклеарные) обладали более выра­женной цитотоксической активностью, чем аналогичные клетки здоро­вых доноров [85].

У больных с острым аппендицитом или проктитом ФНО в крови не определялся. Однако монокин содержался в локальном перфузате пораженных зон, а на Т- и В-лимфоцитах и моноцитах, находящихся в воспалительных очагах, обнаруживалось повышенное количество ре­цепторов к кахектину [96].

У детей с острыми вирусными и бактериальными заболеваниями респираторного тракта уровень ФНО в крови был значительно повышен. Выявлена корреляция между содержанием цитокина, длительностью лихорадки и продукцией белков острой фазы [102].

Методом иммуноферментного анализа обнаружено повышенное содержание кахектина в бронхиальном секрете больных с легочным фиброзом [107], саркоидозом [15], бронхиальной астмой [67] и синдро­мом респираторного дистресса [97].

Известно, что табачный дым вызывает активацию макрофагов, а следовательно, стимулирует продукцию цитокинов. Биосинтез и секре­ция монокина альвеолярными макрофагами у курильщиков повыша­лись в 3 раза по сравнению со здоровыми лицами [15].

Продукция ФНО значительно возрастала у больных лепрой [19], шистосомозом [5, 125], синегнойной [86] и цитомегаловирусной [136] инфекцией, сифилисом и другими спирохетозами [ПО], эпидемичес­ким менингитом [77].

Опыт показывает, что клинически тяжелее протекает менингит, вызванный бактериальными, а не вирусными возбудителями. Важную роль в этом играет ФНО, содержание которого в спинномозговой жидкости резко повышается при менингитах, обусловленных грамотрицательными микроорганизмами, которые продуцируют эндотоксин — один из наиболее активных стимуляторов продукции монокина [77, 93]. Определение его уровня в цереброспинальном ликворе может служить важным критерием для дифференциальной диагностики забо­левания (при вирусных менингитах ФНО в жидкости не выявляется), оценки степени его тяжести и особенно в прогностических целях [55].

Повышение продукции ФНО определяли при воспалительных и аутоиммуных заболеваниях головного мозга — рассеянном склерозе [16, 35, 142], бактериальном менингите [150], вирусном энцефалите [152]. Установлено участие цитотоксического монокина в патогенезе нарушений проницаемости гематоэнцефалического барьера [123].

Некоторые исследователи полагают, что избыточная продукция ФНО, ИЛ-1 и гамма-интерферона может стать причиной развития депрессии. Под влиянием инфекционных, токсических, аллергогенных и иных факторов происходит активация микроглиальных клеток, пред­ставляющих собой специализированные макрофаги, которые продуци­руют цитокины, вызывающие развитие депрессивного синдрома [127].

Усиленной продукцией цитокина сопровождаются и воспалитель­ные заболевания кожи. Повышенное его содержание в крови выявля­лось у больных с инфекционной пурпурой [51], системной красной волчанкой [88], пузырчаткой [111], псориазом [41]. Триггерными сти­мулами, "запускающими" развитие псориаза, могут быть травмы, хи­мические и стрессорные агенты, действие которых опосредуется через ФНО, ИЛ-1, ИЛ-8, ИФ и др. [41, 132]. В плазме больных с обширными ожогами также определялось повышенное содержание цитотоксичес­кого фактора, что свидетельствует о его участии в патогенезе ожоговой болезни [100].

Показана медиаторная роль кахектина в развитии аутоиммунных заболеваний — острых и хронических нефритов [23], васкулитов [19], ревматоидного и иерсиниозного артритов [106, 149, 155] и др. ФНО — основной цитокин синовиальной жидкости, генерирующий воспали­тельный процесс, который вызывает деструкцию хрящей и приводит к деформации суставов [74, 112]. В экспериментах на кроликах внутрису­ставное введение монокина провоцировало развитие артрита [54].

Антитела и ФНО, введенные на седьмой день после иммунизации бычьим коллагеном, ингибировали развитие экспериментального арт­рита. Назначение их. животным с уже развившимся поражением суста­вов (через 2 мес после иммунизации) не влияло на течение воспалитель­ного процесса [109]. Это следует учитывать в случае применения ингибиторов активности монокина для лечения ревматоидного артрита [7].

Установлено участие ФНО в патогенезе сахарного диабета I типа [49]. По современным представлениям, его причиной является аутоим­мунное разрушение β -клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. Ключевую роль в этом процессе играют Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, которые посредством цитотоксических цитокинов (ФНО и ИЛ-1 β) вызывают гибель инсулинпродуцирующих клеток [106]. У больных инсулинзависимым сахарным диабетом в крови определяются значительные коли­чества кахектина [49].

ФНО имеет важное значение в развитии "синдрома отторжения" у больных с пересаженными органами или тканями. Введение монокина животным-реципиентам вызывало ускоренное отторжение аллотрансплантатов [63]. Повышенная продукция ФНО у больных с признаками отторжения трансплантата [57] стимулирует экспрессию антигенов I класса ГКГС на наружной поверхности клеток пересаженного органа и способствует целенаправленной атаке Т-лимфоцитов на чужеродные ткани [94, 127]. Определение содержания ФНО в плазме может служить диагностическим критерием для выяснения степени тяжести посттрансплантационных осложнений и прогноза приживления трансплантата [40]. В эксперименте для профилактики и лечения осложнений с успехом используют лекарства — ингибиторы активности кахектина [56], а в последние годы — антитела к ФНО [5, 63].

Показано, что ФНО участвует в развитии иммунодефицитных со­стоянии, в частности при ВИЧ-инфекции [62, 83, 129]. В крови больных СПИДом определяют высокий уровень монокина, который стимулиру­ет репликацию ВИЧ-1 [148] и способствует его диссеминации [21]. Обнаружена прямо пропорциональная зависимость между содержани­ем ФНО в плазме и степенью выраженности клинических проявлений заболевания, таких как лихорадка, анемия, кахексия, неврологические нарушения [75].

Воспалительная реакция и иммунный ответ, медиатором которых выступает ФНО, относятся к защитным реакциям организма, направ­ленным на элиминацию повреждающего агента, однако люди издавна пытаются подавить их всеми способами. Несмотря на то что уже давно установлена несостоятельность (а иногда и опасность) такого подхода к лечению, и в настоящее время он широко распространен в медицин­ской практике. При выборе тактики лечения современная медицинская наука рекомендует врачам руководствоваться понятием о физиологи­ческих границах защитных реакций организма. Превышение таких границ превращает нормальную защитную реакцию в нежелательную патологическую, поскольку в процесс вовлекаются системы, не затро­нутые повреждением. Такая ситуация может возникнуть под влиянием чрезвычайно мощных патогенных агентов вследствие гиперпродукции медиаторов воспаления и иммунного ответа или угнетения биосинтеза их ингибиторов [37].

Установлено, что гиперпродукция ФНО вызывает в организме развитие тяжелых патологических реакций. Наиболее опасная из них — шоковый синдром, который часто развивается при полимикробном сепсисе в результате резкой активации биосинтеза цитотоксического монокина [11, 60, 156] под влиянием эндотоксина, продуцируемого грамотрицательными [24, 87], и экзотоксина, секретируемого грамположительными [46, 50] микроорганизмами.

В опытах на животных показано, что при экспериментальном септическом шоке резко повышается продукция ФНО, снижается фагоцитарная и цитотоксическая активность макрофагов, угнетается иммунитет, развивается сердечно-сосудистая и почечно-печеночная недостаточность и наступает смерть [46, 50, 61]. Введение высоких доз монокина в эксперименте также вызывало у животных развитие шока со сходной клинической симптоматикой [64]. Предварительное введение моноклональных антител в обоих случаях не только предотвращало летальный исход, но и резко ослабляло клинику интоксикации [140, 156].

О важной роли монокина в развитии этой тяжелой патологии свидетельствует и тот факт, что содержание ФНО в крови больных с септическим шоком было значительно выше, чем при сепсисе без шока [44]. Медиаторная функция цитотоксического монокина установлена также при геморрагическом [45], тепловом [20], ишемическом и болевом шоке [61, 128].

Выявление ведущей роли ФНО в патогенезе шокового синдрома позволило значительно улучшить существующие методы его профилак­тики и лечения. Обнадеживающие результаты при лечении шока у животных получены при сочетанном применении лекарственных средств, угнетающих продукцию монокина, нивелирующих его активность в крови (специфические антитела, растворимые рецепторы и белки-ингибиторы ФНО), а также блокирующих рецепторы тумороцидного цитокина, экспрессированные на клеточной мембране [45, 66, 128].

При длительно текущих тяжелых хронических инфекционных забо­леваниях, т. е. в тех случаях, когда организм уже не в состоянии преодолеть инфекцию, у больных часто развивается кахексия, прояв­ляющаяся значительной потерей веса вследствие утраты жировых запасов и развития мышечной дистрофии. Кахексия — один из наиболее тяжелых симптомов и у раковых больных. Установлено, что ее развитие обусловлено повышенной продукцией ФНО [27, 141], который ингибирует активность липопротеинлипазы — фермента, способствующего накоп­лению жира в организме. Важным доказательством участия монокина в этом процессе является предупреждение развития кахексии при эксперимен­тальном канцерогенезе с помощью моноклональных антител к ФНО.

Как и для других биологических эффектов монокина, и в этом случае можно выделить две фазы влияния кахектина на жировой обмен, которые зависят от его содержания в крови. Высокий уровень ФНО в плазме вызывает кахексию, приводящую к смерти, а небольшие кон­центрации монокина, понижающие активность липопротеинлипазы, ацетил-КоА-карбоксилазы и синтетаз жирных кислот, ведут к мобили­зации энергетических запасов и стимулируют защитные реакции орга­низма. Появление в крови триглицеридов, которые могут служить ловушкой для свободных радикалов, также защищает ткани от повреж­дения.

Поскольку основные продуценты цитотоксического монокина — мононуклеарные фагоциты, которые находятся практически во всех органах и тканях и занимают ключевые позиции в тканевом гомеостазе, выполняя функции основного регулятора "тканеустроительства" в норме и патологии, то вполне обосновано предположение о том, что ФНО тоже принимает участие в регуляции всех физиологических процессов, в которых задействованы макрофаги. Накопленный фено­менологический материал подтверждает это.

В нормальных физиологических условиях монокин участвует в регуляции кроветворения [84], иммунитета [120, 143], роста фибробластов [8], выработки фактора роста нервов [131], дифференцировки тканей [154], свертывания крови [146], старения [99], продукции цитокинов [43, 70, 143, 160], простагландинов [42]. Он оказывает плейотропное действие на клетки разных типов, индуцирует экспрессию различ­ных активных молекул, например молекул адгезии, антигенов ГКГС, онкогенов и др. [31, 38, 78]. На протяжении всей нормально протекаю­щей беременности ФНО определяется в матке, децидуальных клетках и трофобласте [28, 147]. Полагают, что в ранние сроки беременности он участвует в иммунологическом надзоре и поддерживает воспалитель­ный процесс вокруг области развития ооцита, названный онтогенети­ческим процессом, позже — в регуляции тканевой дифференцировки, кроветворения. В конце беременности монокин активирует биосинтез простагландинов и способствует началу родовой деятельности.

В последние годы все чаще стали появляться публикации об участии ФНО в патогенезе неинфекционной патологии — инфаркта миокарда [2], травматических повреждений и регенерации тканей [4], тяжелой сердечной недостаточности [79], акромегалии [71], эутиреоидного син­дрома [145], хронической почечной недостаточности [6], поздней ста­дии бронхиальной астмы [67], патологии беременности [116] и даже стимуляции (в определенных условиях эксперимента) злокачественного роста и метастазирования опухолей [1], наступлении избыточного медленноволнового сна [72] и др.

На основании детального анализа ранних патоморфологических изменений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (обиль­ная инфильтрация полиморфноядерными и мононуклеарными фаго­цитами) при развитии побочного (ульцерогенного) действия нестероидных противовоспалительных средств [10] нами было высказано предположение о возможном участии ФНО в патогенезе этого процес­са. Экспериментальные исследования показали, что предварительная инъекция антител к ФНО перед введением в желудок диклофенака защищала слизистую оболочку от поражения.

Поскольку пентоксифиллин угнетает продукцию цитотоксического монокина путем повышения содержания цАМФ в клетке, было пред­ложено использовать его для профилактики побочного действия несте­роидных противовоспалительных средств на желудочно-кишечный тракт. Препарат назначали больным по 100 мг (1 табл.) 3 раза в день на протяжении всего курса лечения. Предварительные результаты свиде­тельствуют о существенном цитопротекторном эффекте пентоксифиллина.

Основываясь на сходстве клинической картины первичной лучевой реакции (вегето-соматические расстройства, астено-депрессивный и диспептический синдромы) с симптомокомплексом, возникающим в организме при интоксикации ФНО, а также учитывая данные литера­туры о повышенной продукции монокина в ранние сроки после облучения, нами изучена его роль в этом процессе. В экспериментах на животных апробировано возможное защитное действие антител к ФНО при первичной лучевой реакции. Показано, что антитела к ФНО ослабляют выраженность первичного лучевого синдрома примерно в той же степени, что и известные фармакологические средства, приме­няемые для его профилактики. Индексы противорвотного и антидиарейного эффектов антител к ФНОсоставляли 40—50%, а профилактики астено-гиподинамии — около 50%. Экспериментальные исследования подтвердили наше предположение о возможной токсикогенной (свя­занной с высвобождением ФНО) природе первичной лучевой реакции.