Болезнь Бехчета (ББ) – редкое аутоиммунное заболевание, впервые описанное турецким дерматологом H. Behcet в 1937 г. В основе ББ лежит системный васкулит с поражением слизистой полости рта, половых органов, глаз, кожи, внутренних органов и нервной системы. ББ распространена по всему миру, но чаще встречается в странах древнего «шелкового пути» (в Турции, на Ближнем Востоке и в Японии) [1, 15]. Данная патология преобладает у мужчин (м:ж =3:1) в возрасте 20–40 лет [3]. Заболевание носит спорадический характер, хотя описаны семейные случаи [13]. Поражение нервной системы при ББ встречается у 5–30% больных, чаще в форме менингоэнцефалитов, артериальных или венозных тромбозов [4, 6, 7].

Несмотря на характерную клиническую картину, ББ не диагностируется из-за ее малой известности. Выбор дифференцированного лечения при ББ вызывает затруднение у врачей различных специальностей. Это побудило нас привести первое в Беларуси собственное наблюдение неврологических проявлений болезни Бехчета.

Больной Б., 40 лет, инвалид I группы, постоянный житель Республики Беларусь, с начала 2003 г. (в возрасте 38 лет) без видимой причины отметил периодические головные боли, общую слабость, повышенную утомляемость, непостоянный субфебрилитет, болезненные язвы в ротовой полости. Лечился у стоматолога по поводу афтозного стоматита без стойкого улучшения. Спустя 6 мес на этом фоне остро развилась слабость в правых конечностях. Госпитализирован в неврологическое отделение по месту жительства. При обследовании в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ): белок 0,23 г/л, цитоз 186 х 106/л (100% лимфоциты); МРТ головного мозга: два очага повышенной плотности в Т_2w режиме в области ствола и моста 8 х 10 мм и 6 х 12 мм в диаметре. Диагностирован вирусный менингоэнцефалит. Получал противовирусную, противовоспалительную, вазоактивную терапию, преднизолон коротким курсом в дозе 30 мг/сут. В результате лечения состояние улучшилось, восстановилась сила в конечностях, нормализовалась температура тела. Спустя 4 мес внезапно ослабели левые конечности, перестал самостоятельно ходить, нарушились речь и глотание. При повторном лечении по поводу рецидивирующего вирусного менингоэнцефалита в ЦСЖ выявлен цитоз 3840 х 106 /л (100% лимфоциты), белок 0,3 г/л; при МРТ головного мозга обнаружены новые очаги повышенной плотности в стволе и мосту от 5 до 15 мм в диаметре. Проведена аналогичная терапия с умеренным и нестойким улучшением: возросла сила в левой руке, ноге, лучше стал говорить и глотать, появилась возможность самообслуживания. После выписки вновь наросла слабость в левых конечностях, усугубились нарушения речи, присоединились мелкие гнойнички в местах внутримышечных и внутривенных инъекций, язвы на половых органах (в области мошонки), сохранялись явления афтозного стоматита и постоянный субфебрилитет. Впервые госпитализирован в неврологическое отделение 5-й ГКБ Минска в июне 2004 г. В этот период у больного отмечались оральные и генитальные язвы, язва луковицы 12-перстной кишки (при фиброгастроскопии), явления фолликулита на кожных покровах туловища и конечностей, положительный тест на патергию, повышение температуры до 37,5°С. В неврологическом статусе определялся умеренный пирамидный гемипарез слева и легкий бульбарный синдром, менингеальных знаков не было. При обследовании в ЦСЖ: белок 0,5 г/л, цитоз 171 х 106/л (100% лимфоциты); на МРТ головного мозга: мелкие очаги повышенной плотности в Т_2w режиме в стволе и мосту, а также появление аналогичных очагов в области базальных ганглиев. Консультирован дерматологом и ревматологом.

На основании сочетания системных и неврологических нарушений в форме рецидивирующего менингоэнцефалита впервые установлен диагноз болезни Бехчета с неврологическими проявлениями. Проведена пульс-терапия кортикостероидами (КС). С этого времени больной постоянно принимал преднизолон 30 мг/сут в/м (в связи с язвенным анамнезом), затем переведен на прием медрола (8 мг/сут). Отмечено умеренное улучшение, установлена II группа инвалидности. В октябре 2004 г. при обследовании в ревматологическом отделении Минской областной больницы выявлен высокий титр антител к волчаночному антикоагулянту и антикардиолипиновые антитела. Дополнительно назначены азатиоприн (50 мг/сут) и варфарин (2,5 мг/сут). В январе 2005 г. установлена I группа инвалидности. При повторной госпитализации в неврологическое отделение 5-й ГКБ Минска в апреле 2005 г. жаловался на сохраняющуюся слабость в левой руке и ноге, головную боль в лобной области, боли в икроножных мышцах, нарушение речи и глотания. Объективно общее состояние удовлетворительное, умеренного питания, элементы синдрома Иценко–Кушинга (лунообразное лицо). На кожных покровах лица, груди, бедер, ягодиц участки гиперпигментации (на месте фолликулитов). В ротовой полости и на половых органах свежих язв не выявлено. АД 120/80 мм рт. ст., пульс 68 уд/мин. Соматический статус компенсирован. Неврологически: в сознании, вял, малоактивен, снижены фон настроения, критика к своему состояния и кратковременная память. Легкая гипомимия лица. Легкая дисфония, дисфагия, дизартрия. Снижены рефлексы с мягкого нёба и глоточный. Сила в правых конечностях достаточная, в левой руке и ноге снижена до 2,5–3 баллов, мышечный тонус в них повышен по пирамидному типу. Гемигипестезия слева. Сухожильно-периостальные рефлексы высокие, зоны расширены S>D, симптом Бабинского слева. Координаторные пробы из-за пареза хуже выполняет левыми конечностями. Менингеальных симптомов нет. Походка гемипаретическая, с посторонней помощью. При обследовании: общеклинические и биохимические анализы крови и мочи без патологии. Иммунограмма: снижены показатели клеточного иммунитета (снижены Т-лимфоциты, Т-активные лимфоциты, Т-хелперы). Консультация окулиста: острота зрения 1,0, передний и задний отрезок глаз без особенностей, на глазном дне сужены артерии, вены нормального калибра. Консультация ЛОР-врача: слух 6 м на оба уха, искривление носовой перегородки. Рентгенография органов грудной клетки: легочные поля прозрачные, корни структурные, синусы, диафрагма не изменены. Фиброгастроскопия: рубцовая деформация луковицы 12-перстной кишки, хронический гастрит. МРТ головного мозга: сохраняются мелкие очаги повышенной плотности в Т_2w режиме в области продолговатого мозга (рис.1, см. бумажную версию журнала), мосту, базальных ганглиев (рис. 2, см. бумажную версию журнала). Размеры очагов уменьшились до 6 мм в диаметре, базальные цистерны, желудочки мозга умеренно расширены. Получал лечение: реополиглюкин, плазма, нейромедин, медрол, азатиоприн, варфарин (в прежней дозе), физиотерапию. В процессе лечения отмечена стабилизация состояния.

Таким образом, у больного в возрасте 38 лет появились системные нарушения со стороны слизистых рта, половых органов, кожи, неспецифический интоксикационный синдром. На этом фоне спустя 6 мес присоединились пирамидные и бульбарные нарушения, лимфоцитарный плейоцитоз в ЦСЖ и многоочаговое поражение мозга при МРТ, что указывало на воспалительный процесс в веществе мозга. Особенностями менингоэнцефалита были преобладание очаговых нарушений с преимущественной локализацией в области ствола над общемозговыми, а также отсутствие менингеального синдрома. Указанные нарушения соответствовали «паренхиматозной» форме неврологических проявлений ББ. Иммунологические изменения подтвердили аутоиммунный характер процесса. Рецидивы заболевания были связаны с быстрой отменой и неадекватно низкой дозой КС. В последующем отмечена стабилизация процесса, на что указывали регресс системных нарушений, отсутствие отрицательной динамики в неврологическом статусе и при МРТ. Однако у больного появились вторичные психотические нарушения, которые стали основной причиной повышения группы инвалидности. В данном случае имело место запоздалое распознавание заболевания, хотя у пациента наблюдались характерные диагностические признаки ББ: афтозный стоматит, язвы на половых органах, поражение кожи, желудочно-кишечного тракта и нервной систем, что, согласно требованиям Европейского конгресса ревматологов (1987), делало диагноз ББ достоверным. Поздняя (спустя год от начала болезни) диагностика ББ отчасти была связана с крайней редкостью этой патологии в Беларуси, не относящейся к странам древнего «шелкового пути».

Этиология ББ неизвестна. К факторам риска развития данного заболевания относятся принадлежность к коренным этническим группам стран древнего «шелкового пути» и употребление большого количества грецких орехов [2]. В патогенезе заболевания доказана роль аутоиммунных нарушений. Установлены повышенная продукция провоспалительных цитокинов, активация нейтрофилов с повышенной экспрессией их мембранами молекул адгезии и выработка органоспецифических аутоантител (в том числе антител к клеткам слизистых оболочек). Выявлена ассоциация антигена HLA-B5 с геном, контролирующим синтез фактора некроза опухоли, который обнаруживается у 62–80% больных с ББ и считается генетическим маркером заболевания [13]. Патоморфологические нарушения при ББ неспецифичны и проявляются в мононуклеарной периваскулярной инфильтрации, набухании эндотелиальных клеток и частичной облитерации просвета сосудов [1].

Первым и облигатным клиническим проявлением ББ служит афтозный стоматит (у 99% больных) в форме множественных болезненных язв, локализованных на слизистой оболочке щек, губ, языка, заживающих без рубцов. Другими важными признаками ББ являются язвы на наружных половых органах (79,4%), поражение кожи (узловатая эритема, фолликулиты – 60%) и глаз (иридоциклиты, передние, реже задние увеиты, хореоретиниты –76%) [2]. Достаточно специфичным для ББ считается положительный тест на патергию – образование гнойной пустулы в месте укола стерильной иглой либо инъекции любого лекарственного препарата. Значительно реже (дополнительные диагностические признаки) в патологический процесс при ББ вовлекаются крупные суставы (артралгии, артриты), сосуды различной локализации (тромбофлебиты подкожных или глубоких вен, аневризмы крупных артерий), внутренние органы (желудочно-кишечный тракт, сердце, почки) [1].

Неврологические нарушения при ББ отмечаются у 5–30% больных через несколько месяцев или лет после начала системных расстройств, реже могут предшествовать им или развиваться одновременно [9, 15]. Выделяют два основных типа повреждения ЦНС при ББ:

1.      Очаговое или многоочаговое паренхиматозное повреждение головного мозга, в основе которого лежит диссеминированный менингоэнцефалит (80% случаев), связанный с васкулитом мелких сосудов. Клинические проявления в 2/3 случаев возникают остро в форме двигательных нарушений (геми- или тетрапарез), психоэмоциональных расстройств (депрессия либо повышенная возбудимость, снижение памяти), нарушения функции тазовых органов. В остром периоде часто развиваются головная боль и повышение температуры. Менингеальные симптомы для ББ не характерны и встречаются, по данным различных авторов, у 10–40% больных [1, 13]. Выделяют три основных варианта течения заболевания при паренхиматозном типе: 1) рецидивирующее в виде повторных обострений (40%); 2) вторично-прогрессирующее после одного или нескольких обострений (30%); 3) первично-прогрессирующее (10%). У остальных больных симптомы паренхиматозного повреждения мозга протекают субклинически и выявляются только при тщательном неврологическом осмотре или нейровизуализации [1]. Тяжесть заболевания и прогноз определяются изменениями в ЦСЖ, поражением ствола, наличием более двух обострений, выраженной неврологической или психотической симптоматикой, обострением заболевания при снижении дозы КС, прогрессирующем (первичном или вторичном) течении [1].

2.      Вторичное сосудистое повреждение мозга («ангио-Бехчет») встречается в 20% случаев в форме тромбозов венозных синусов, чаще сагиттальных или поперечных, что клинически проявляется псевдоопухолевым течением: сильной головной болью, рвотой, зрительными нарушениями, застоем на глазном дне. Описаны единичные случаи сочетания паренхиматозного поражения и «ангио-Бехчета» [9]. Редко наблюдаются случаи «ангио-Бехчета» с поражением крупных церебральных артерий (диссекции, аневризмы) [14].

В качестве редких неврологических нарушений при ББ в литературе описаны гемихорея, межъядерная офтальмоплегия, эпилептические припадки, мигрень без ауры, поражение спинного мозга, сенсорная полиневропатия, изолированные поражения отдельных черепно-мозговых нервов [6,10–12,14].

Диагноз болезни Бехчета считается достоверным при наличии афтозного стоматита в сочетании с двумя основными признаками – язвы на половых органах, поражение глаз и кожи либо одного основного и двух дополнительных из следующих признаков заболевания: поражение нервной системы, почек, сердца, желудочно-кишечного тракта, эпидидимит, семейный анамнез [2].

Лабораторные признаки ББ неспецифичны: повышение СОЭ, появление С-реактивного белка, анемия, гипергаммаглобулинемия. Диагностика неврологических проявлений ББ основывается на обнаружении в ЦСЖ лимфоцитарного плейоцитоза и методах нейровизуализации. Среди последних предпочтение отдается МРТ головного мозга, которая у 70% больных выявляет множественные в Т2w режиме очаги повышенной плотности с их типичной локализацией в стволе, базальных ганглиях и диэнцефальной области [16]. Для поздней стадии ББ характерным считается расширение III желудочка и субарахноидальных пространств на основании мозга [1]. Летальность, по данным различных авторов, составляет 3–11% [1, 9]. Причины смерти – как неврологические, так и соматические нарушения (разрывы аневризм, перфорация язв кишечника и др.).

Дифференциальный диагноз ББ проводят с изолированным афтозным стоматитом, рецидивирующим оральным и генитальным герпесом, синдромом Рейтера, другими системными васкулитами. Дифференциальный диагноз ББ с неврологическими проявлениями проводится с вирусными (чаще герпетическими) менингоэнцефалитами, рассеянным склерозом и инфарктами мозга в молодом возрасте. Для вирусных менингоэнцефалитов более характерно наличие общемозговых и менингеальных симптомов и при МРТ – локализация очагов в сером веществе больших полушарий (наиболее часто поражение височных долей). Рассеянному склерозу чаще подвержены женщины; клинические проявления, как правило, затрагивают несколько сфер (оптическую, пирамидную, мозжечковую), в ЦСЖ присутствуют олигоклональные антитела, а при МРТ очаги располагаются в перивентрикулярных или субкортикальных зонах мозга.

Лечение ББ заключается в проведении иммуносупрессивной терапии. В литературе отсутствуют четкие рекомендации. По данным большинства авторов, при обострениях целесообразна пульс-терапия КС (солумедрол 2,5–5 г) с последующим поддерживающим приемом преднизолона (20–30 мг/сут) или медролом (8 мг/сут) [8, 11, 14]. При отсутствии эффекта в ряде случаев оправдано сочетание КС с циклофосфаном или азатиоприном и антикоагулянтами непрямого действия, например варфарином («Никомед») в дозе 2,5–5 мг/сут под контролем МНО [7]. По данным H. Demiroglu et al., сочетанная терапия интерфероном альфа-1b (п/к ежедневно), колхицином (1,5 мг) и бензилпенициллином (1,2 млн ЕД в/м каждые 3 недели) в течение 6 мес позволяет предотвратить развитие заболевания [5].

Таким образом, впервые в Беларуси описан случай диагностики болезни Бехчета с неврологическими проявлениями в форме рецидивирующего диссеминированного менингоэнцефалита, который развился через 6 мес от начала системных нарушений. Комбинированная терапия (медрол, азатиоприн, варфарин) привела к стабилизации процесса.

Литература 

1. Калашникова Л.А., Алекберова З.С., Решетняк Т. М. и др. //Неврол. журнал.– 2001.–N6.– C. 8–13.

2. Мавров И.И. Половые болезни.– М., 2002.

3. Ascaso F.J., Rodriguez A., Cristobal J.A. et al. // Doc. Ophthalmol.–2002.–V.105, N 3.–P.291–299.

4. Celebisoy N., Secil Y., Akyurekli O. et al. // Acta Neur. Scand. –2002.–V.106, N6.– P. 367–370.

5. Demiroglu H., Ozcebe O., Barista I. et al. //Lancet.–2000.– V.355, N 9204.– P. 605–609.

6. Duran E., Chacon J.R. //Rev. Neurol.–2001.– V.33, N 4.– P. 333–334.

7. Fujikado T., Imagawa K. //Jpn. Ophthalmol.–1994.–V. 38, N4.– P. 411–416.

8. Hamuryudan V., Ozyazgan Y., Hizli N. et al. //Arthritis Rheum.–1997.–V.40, N 4.– P. 769–774.

9.Houman M.N., Hamzaoui–B’Chir S., Ben Ghorbel I. et al. //Rev. Med. Intеrn.– 2002.– V. 23, N 7.– P. 592–606.

10. Kimura N., Sugihara R., Kimura A. et al. //Rinsho Shinkeigaku.–2001.–V. 41, N 1.– P. 45–49.

11. Masai H., Kashii S., Kimura H. et al. //Amer. J. Ophthalmol.–1996.–V. 122, N 6.– P. 897–898.

12. Monastero R., Mannino M., Lopez G. et al. //Cephalgia.–2003.–V. 23, N 2.– Р 105–108.

13. Nishiura K., Kotake S., Ichiishi A. et al. //Jpn. J. Ophthalmol.–1996.–V. 40, N 2.– P. 255–259.

14. Shiote M., Kido Y., Hayashi T. et al. //No. To. Shinkei.– 2003.– V. 55, N 6.– P. 521–525.

15. Siva A., Altintas A., Saip S. et al. // Curr. Opin. Neurol.–2004.–V. 17, N 3.– P. 347–357.

16. Tali E., Atilla S., Keskin T. et al. //Neuroradiology.–1997.– V. 39, N 1.– P. 2–6.