Совокупность имеющихся в настоящее время данных доказывает условную незаменимость аминокислоты таурин у человека и приматов, а также абсолютную потребность в ней развивающегося организма. Основными биологическими свойствами этой аминокислоты являются [1, 2, 23]:

·        нейромодуляция (агонист ГАМК и глицина);

·        стабилизация нейрональных и синаптических мембран;

·        влияние на распределение вне- и внутриклеточных потоков ионов кальция;

·        осморегуляция;

·        участие в конъюгации желчных кислот;

·        конъюгация ретиноидов и ксенобиотиков;

·        антиоксидантное действие.

Нейромодуляция

Одним из факторов повреждения клеток является нарушение целостности мембран с последующим поступлением внутрь воды и осмотических ионов. Это приводит к набуханию клеток и последующим отрицательным эффектам. Существуют достаточно убедительные данные, демонстрирующие роль таурина как активного осморегулятора, что особенно важно для нейронов головного мозга [23]. Показана корреляция между содержанием воды в ткани мозга и уровнем специфических аминокислот, особенно таурина [6,7].

Таурин присутствует в развивающейся ткани головного мозга и сетчатке в весьма высоких концентрациях [4,15,23]. Так, например, в сетчатке на него приходится до 40–50% общего количества свободных аминокислот. Перенос таурина через клеточные мембраны сопряжен с изменением объема клетки как в гипоосмотических, так и в изоосмотических условиях и с последующим развитием процессов апоптоза. Выход таурина из клеток не зависит от концентрации Са2+, но чувствителен к блокаторам Cl--каналов. Транспорт таурина уменьшается или полностью подавляется ингибиторами тирозинкиназы и повышается при использовании ингибиторов тирозинфосфатазы [38].

Выход из клеток мозга таурина одновременно вызывает высвобождение аденозина в спинномозговую жидкость, что прямо указывает на участие таурина в модуляции синаптической передачи [32]. Уменьшение осмолярности среды в культуре астроцитов мозжечка также активировало выход таурина. Ингибирование фосфатидилинозитолкиназы снижало количество таурина, высвобождаемого из клеток. Количество таурина в среде коррелировало с концентрацией Са2+ [11]. Известно, что глутамат вызывает быстрое увеличение концентрации свободных Са2+ в цитоплазме, что приводит к коллапсу митохондриального электрохимического градиента и последующей гибели клетки. Таурин не только снижает интенсивность выхода Са2+, но и способствует быстрому возвращению этих ионов к исходному состоянию, что является одним из механизмов предупреждения или уменьшения нейротоксичности глутамата [24].

В гипоталамусе выход во внеклеточное пространство таурина оказывает протекторное действие и модулируется по аденилатциклазному механизму. Известно, что задняя доля гипофиза активно участвует в нейросекреции: выработке нейронами гипоталамуса нейромедиаторов, распространяющихся по аксонам нейронов через гипофизарную ножку в нейрогипофиз. Клетки нейрогипофиза богаты таурином, который выходит во внеклеточное пространство в случае изменения осмолярности среды. В качестве тормозной нейроактивной аминокислоты таурин активирует рецепторы в нервных окончаниях на мембранах клеток нейрогипофиза, что вызывает частичную деполяризацию клеточной мембраны в результате инактивации Na+-каналов. Таким образом таурин участвует в регуляции секреции гормонов, ГАМК и ацетилхолина [42]. Считают, что механизм действия таурина в нейрогипофизе включает связывание с ГАМК(А) рецепторами, а также с некоторыми типами рецепторов, связывающих глицин, что стимулирует, в частности, высвобождение вазопрессина и окситоцина [48]. Следует заметить, что таурин одновременно является ингибитором ГАМК-трансаминазы – пиридоксаль-зависимого фермента, который катализирует распад ГАМК. Ki для таурина составляет 68 ± 7 mM [49].

Дисбаланс между процессами возбуждения и торможения в ЦНС является одним из механизмов, запускающих эпилептогенез. Торможение его осуществляется главным образом ГАМК и глицином. Показано, что агонист глицина таурин снижает судорожную активность, связываясь с глициновым рецепторами, т.е. является потенциальным антиконвульсантом [28].

В период развития мозга таурин влияет на клеточную миграцию, модулирует нейропередачу в синапсах [14] и может ускорять развитие мозга, в противоположность глутаминовой кислоте, ГАМК и аспарагиновой кислоте, повышенные уровни которых замедляют развитие мозга [49].

Некоторые низкомолекулярные пептиды, выделенные из синаптосом мозга, содержат таурин. Наиболее распространенный из этих пептидов – глутаурин – вероятно, действует как нейротрансмиттер [12].

Гипоксия вызывает очень быстрое высвобождение во внеклеточное пространство возбуждающих нейротрансмиттеров, особенно глутамата. Это, одновременно с возникающей энергетической недостаточностью, вызывает открытие различных типов кальциевых и натриевых каналов, приводя к накоплению ионов кальция и натрия в нейронах. Наряду с ГАМК таурин обладает нейроингибиторными свойствами и восстанавливает концентрацию внутриклеточных ионов. Использование достаточно высоких доз таурина, длительное его применение и одновременный прием других нейропротекторных средств повышает эффективность этой аминокислоты [40, 46].

При печеночной энцефалопатии снижение содержания таурина в ЦНС может быть одной из причин отека мозга [7]. Недостаточность таурина, вызванная введением его антиметаболита b-аланина, приводит к снижению уровней таурина в плазме крови, гиппокампе и коре головного мозга. Одновременно изменяются концентрации 5-гидрокситриптамина, серотонина и дофамина, нарушается баланс возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных аминокислот в этих отделах мозга, а также в сетчатке и n.opticus [22]. Функционирование дофаминергических нейронов контролируется N-метил-D-аспартат чувствительными (NMDA) рецепторами, чрезмерная активация которых приводит к накоплению дофамина и гибели нейронов. Таурин (при внеклеточной концентрации 10мМ) ослабляет вызываемое чрезмерной активацией NMDA-рецепторов высвобождение дофамина и его метаболитов [8].

Существуют выраженные различия в нейромодуляторном действии таурина у молодых и взрослых животных. В стриатуме двухмесячных крысят происходят значительные колебания концентраций ГАМК, таурина и глицина, которые коррелировали с изменениями уровней серотонина и дофамина [17]. С использованием метода микродиализа in vivo показано, что введение внутрибрюшинно этим животным таурина в дозе 45 ммоль/кг массы ведет к 8-кратному повышению содержания таурина в стриатуме и одновременному достоверному снижению уровня дофамина. Обнаружено, что таурин медленно элиминирует из ткани мозга. Авторы работы [41] считают, что при системном назначении таурина он поступает в мозг в концентрациях, способных вызвать фармакологически значимые эффекты, но одновременно указывают, что эффективность таурина, вероятно, ограничена из-за его плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер. Таурин может ингибировать передачу возбуждения по периферическим нервным волокнам. Он также участвует в качестве нейромодулятора в процессах контроля дыхательной функции, особенно при острой гипоксии [10].

Конъюгация желчных кислот и предупреждение холестаза

Конъюгация необходима для сохранения растворимости желчных кислот в водном окружении кишечного содержимого [32]. Новорожденные – исключительно тауроконъюгаторы. Гликоконъюгаты не должны присутствовать до 3-й недели жизни, а их появление в этот период свидетельствует о недостаточности таурина в организме [52].

Наличие у тауроконъюгатов сульфогруппы облегчает их ионизацию, повышая детергентное действие и растворимость, а также реабсорбцию. Желчные кислоты играют важную роль в сохранении функции кишечного барьера и предупреждении инвазии энтеробактерий в ткани. Поступление в кишечник таурохолевой кислоты снижает количество E.coli в слепой кишке [38]. Кроме того, тауроконъюгаты желчных кислот обладают холеретическим действием и предупреждают холестаз, в отличие от глицин-конъюгированных желчных кислот [32, 52]. In vitro при физиологических концентрациях гликолитохолевая кислота легко осаждается кальцием, чего не наблюдается с тауролитохолевой кислотой [25]. Таким образом, таурин необходим для повышения текучести желчи, увеличения продукции желчных кислот и предупреждения холестаза [44, 50].

Считают, что благоприятный эффект таурина в отношении уменьшения степени атерогенеза в основном определяется его связыванием с желчными кислотами. Одновременно назначение таурина достоверно снижает уровень холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и массу тела. Уменьшается количество холестерина в стенке аорты, количество продуктов перекисного окисления липидов при одновременном повышении уровня глутатиона [20]. Показано, что дополнительное введение таурина тормозит клеточную пролиферацию путем ингибирования экспрессии митоген-активируемых протеинкиназ [51].

Сердечно-сосудистые эффекты таурина

Хотя продукция таурина из метионина при хронической сердечной недостаточности не нарушается, уровень цистеина в плазме крови у таких больных выше, чем у здоровых людей [37]. Одновременно показано, что недостаточность таурина может быть причиной кардиомиопатии [18]. Внутриклеточное содержание таурина в кардиомиоцитах может снижаться при гипергликемии. Свыше 50% пула свободных аминокислот в сердечной мышце представлено таурином [47], который обладает антиаритмическим, хронотропным и инотропным эффектами, усиливает действие дигиталиса и уменьшает артериальное давление. Эти свойства таурина, по-видимому, обусловлены изменяющим транспорт ионов кальция связыванием таурина с саркоплазматическими мембранами, специфическими эффектами в отношении фосфолипидов мембран или степени их связывания с рецепторами [30]. Таурин вызывает положительный эффект при хронической сердечной недостаточности путем: 1) усиления выведения натрия и диуреза в результате осморегулирующего действия в почках, модуляции секреции натрий-уретического фактора и вазопрессина; 2) модуляции кальциевых потоков и повышения инотропной и b-адренергической активности через воздействие на уровень цАМФ; 3) содействия влиянию ангиотензина II на транспорт кальция, синтез белка и связыванию ангиотензина II, что позволяет снизить многие его отрицательные эффекты (например, индукцию сердечной гипертрофии). Кроме того, есть данные, что увеличение активности цитокинов при сердечной недостаточности повышает потребность в цистеине и таурине [26]. Показано, что таурин вызывает плейотропный эффект, модулируя продукцию цитокинов и эйкозаноидов [31]. В постинфарктном периоде добавки таурина помогают стабилизировать электрическую возбудимость мембран, модулируя концентрацию Са2+ и одновременно снижая агрегационную способность тромбоцитов.

В ситуации экспериментальной недостаточности таурина, вызванной введением его антиметаболита b-аланина, протестирована способность колец аорты крыс реагировать на вазоактивные соединения. Обнаружено, что ответ на норадреналин и хлорид калия гораздо более выражен у опытных животных по сравнению с контролем. Аналогичным образом снижалась релаксационная способность интактных колец аорты при внесении в среду инкубации ацетилхолина, что сопровождалось уменьшением продукции NO [6]. 

Активность таурина в отношении фоторецепторных клеток сетчатки

Таурин – наиболее распространенная аминокислота в сетчатке глаза, необходимая для процессов, обеспечивающих нормальное зрение [3, 21]. Как и в ЦНС, таурин и глутамат выполняют различные функции, при этом таурин способствует адаптации фоторецепторов сетчатки к свету [9].

У кошек, у которых таурин является незаменимой аминокислотой, ее недостаточность приводит не только к дегенерации сетчатки, но и к полной слепоте. При этом отмечается снижение уровня таурина и в самой сетчатке, и в плазме крови [23].У новорожденных обезьянок недостаточность таурина сопровождается задержкой роста, но функция органа зрения страдает не всегда. Тем не менее имеются данные, что у таурин-дефицитных приматов нарушается острота зрения и обнаруживаются дегенеративные изменения фоторецепторов, особенно у молодых животных. У новорожденных детей и в раннем детском возрасте длительное парентеральное питание, не содержащее таурин, ведет к нарушениям со стороны фоторецепторов сетчатки глаза. Изменения на электроретинограммах сопровождались снижением содержания таурина в плазме крови. Электроретинограммы нормализовались после дополнительного введения таурина. Это могло быть следствием модификации потоков ионов кальция и ингибирования фосфорилирования белков и/или нарушения осморегуляции клеток [16, 23, 43].

Эндокринные и метаболические эффекты таурина

Дополнительное введение таурина благоприятно влияет на показатели антиоксидантной защиты и уменьшает в эксперименте проявления диабетической нейропатии, нефропатии и ретинопатии. Таурин предупреждал как снижение активности мембраносвязанной Na+/K+-ATP-азы, так и чрезмерный выход Ca2+. Одновременно уменьшались уровень гликозилированного гемоглобина и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах, в которых улучшается утилизация глюкозы, что подчеркивает потенциальное терапевтическое значение таурина при диабете [35,45]. Еще одной функцией таурина является сохранение эугликемии путем повышения эффективности связывания инсулина с рецепторами. Введение при диабете таурина позволяет нормализовать функцию тромбоцитов и повысить уровень аминокислоты в плазме крови [13]. В эксперименте показано, что у крыс с инсулиннезависимым типом диабета таурин улучшает метаболизм глюкозы и липидов, уменьшая резистентность к инсулину и гиперхолестеринемию [34]. Таурин предупреждает развитие микроангиопатии вследствие снижения степени апоптоза эндотелиальных клеток [53].

Установлено, что таурин может действовать как антиоксидант, связывая активные формы кислорода [5]. В условиях активированного фруктозой перекисного окисления липидов введение животным с питьевой водой таурина препятствовало снижению содержания витаминов С и Е, а также глутатиона в плазме крови и печени [36]. Метаболический предшественник таурина – гипотаурин также обладает антиоксидантными свойствами. Профилактическое назначение таурина предупреждало острый бронхиолит, индуцированный вдыханием NO2. Вероятно, и в этом случае таурин действует как стабилизатор клеточных мембран, регулируя потоки ионов калия, натрия, кальция и магния [29].

In vitro показано, что таурин, образуя таурохлорамин, связывает гипохлорную кислоту – сильный оксидант, который вызывает повреждение ДНК. Таурохлор-амин может, вероятно, выполнять и регуляторную роль в воспалительных процессах, ингибируя продукцию интерлейкинов 6 и 8, возможно, вследствие уменьшения активности транскрипции цитокинов на уровне генов [29]. Функциональная активность макрофагов во многом связана с транспортом таурина через клеточную мембрану. Обработка макрофагов липополисахаридом (0,1 и 10 мкг/мл) приводит к 60%-ному снижению транспорта таурина (Р< 0,01). Транспорт таурина через 24 ч не отличался от контрольных значений в случае одновременной обработки липополисахаридом и g-интерфероном (150 ед/мл). Показано, что инозитол восстанавливает процессы транспорта таурина в макрофагах в условиях его подавления [27]. Более того, конъюгаты таурина, вторичные желчные кислоты, ретиноиды и некоторые ксенобиотики вследствие увеличения их полярности после связывания с таурином становятся более водорастворимыми, что повышает их клиренс. Это свидетельствует о потенциальной роли таурина в процессах детоксикации. Показана эффективность этой аминокислоты при циррозе печени, депрессии и при лечении бесплодия у мужчин [23]. Описаны благоприятные эффекты таурина в отношении слизистой желудка и кишечника. При муковисцидозе добавки таурина уменьшают выраженность стеатореи. При болезни Альцгеймера снижение памяти сопровождается уменьшением концентрации ацетилхолина. У экспериментальных животных назначение таурина повышало уровень ацетилхолина в мозге [19].

Таким образом,выполняя многочисленные физиологические функции в тканях, таурин успешно их модулирует при самых разнообразных патофизиологических состояниях, подтверждая необходимость нахождения в высоких концентрациях в наиболее энергетически зависимых клетках. 

Литература 

1. Шейбак М.П., Нефедов Л.И., Шейбак Л.Н. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии – 1995. – N 5. – С.48–52.

2. Шейбак Л.Н., Шейбак В.М. // Здравоохранение. – 1996. – N 2. – С.39–41.

3. Шейбак Л.Н., Шейбак М.П., Нефедов Л.И., Волчек Е.В. // Здравоохранение. – 1997. – N4. – С.3–4.

4. Шейбак Л.Н., Шейбак М.П., Нефедов Л.И., Шейбак В.М. // Достижения медицинской науки Беларуси. – Мн., 1999. – Вып.4. – С.106.

5. Шейбак Л.Н., Шейбак В.М. // Мед. новости. – 2000. – N 4. – С.17–20.

6. Abebe W., Mozaffari M. // Can. J. Physiol. Pharmacol. – 2003. – V.81, N 9. – P.903–909.

7.Albrecht J., Zielinska M. // Metab. Brain Dis. – 2002. – V.17, N 4. – P.283–294.

8. Anderzhanova E., Oja S., Saransaari P., Albrecht J. // Brain Res. – 2003. – V.977, N 2. – P.290–293.

9. Barabas P., Kovacs I., Kardos J., Schousboe A. // J. Neurosci. Res. – 2003. – V. 73, N 5. – P. 731–736.

10. Birdsall T. // Altern. Med. Rev. – 1998. – V.3. – P.128–136.

11. Cardin V., Lezama R., Torres–Marquez M., Pasantes–Morales H. // Glia. – 2003. – V.44, N2. – P.119–128.

12. Chen X., Pan Z., Liu D., Han X. // Adv. Exp. Med. Biol. – 1998. – V.442. – P.397–403.

13. DeLuca G., Calpona P., Caponetti A. //Metabolism. – 2001. – V.50. – P.60–64.

14. Deng Y., Nicholson R. //Toxicon. – 2003. – V.42, N4. – P.351–357.

15. Devreker F., van der Bergh M., Biramane J., Winston R. // Hum. Reprod. – 1999. – V.14. – Р. 2350–2356.

16. Dhillon S., Davies W., Hopkins P., Rose S. // Adv. Exp. Med. Biol. – 1998. – V.442. – P.507–514.

17.Esquifino A., Cano P., Chacon F. //Neurosignals. – 2002. – V.11, N 6. – P.336–344.

18. Fascetti A., Reed J., Rogers Q., Backus R. // J. Amer. Vet. Med. Assoc. – 2003. – V. 223, N 8. – P.1137–1141.

19. Fekkes D., Cammen T., Loon C. //J. Neurol. Transm. – 1998. – V.105. – P.287–294.      

20. Frosini M., Sesti C., Dragoni S. et al. // Brit. J. Pharmacol. – 2003. – V.138, N6. – P.1163–1171.

21. Furst P., Kuhn K. //Nutrition. – 2000. – V.16. – P.603–606.

22. Gonzalez–Quevedo A., Obregon F., Urbina M. еt al. // Nutr. Neurosci. – 2003. – V.6, N 4. – P.253–261.

23. Huxtable R. //Physiol. Rev. – 1992. – V.72. – P.101–163.

24. Idrissi A., Trenkner E. // Adv. Exp. Med. Biol. – 2003. – V.526. – Р.527–536.

25. Invernizzi P., Setchell K., Crosignani A. // Hepatology. – 1999. – V.29. – P.320–327.

26. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1998. – V.31. – P.1352–1356.

27. Kim H., Kim J., An H. // Life Sci. – 2003.– V.73, N19. – P.2477–2489.

28. Kirchner A., Breustedt J., Rosche B. // Epilepsia. – 2003. – V.44, N 9.–P.1145–1152.

29. Kontny E., Szczepnska K., Kowalczewski J. //Arthritis Rheum. – 2000. – V.43. – P.2169–2177.

30. Liu X., Li Y. // Brit. J. Nutr. – 2000. – V.84. – P.199–203.

31. Marcinkiewicz J. // Immunol. Lett. – 2003. – V.89, N2–3. – P.187–191.

32. Matern S., Marschall H. // Metabolism and conjugation of bile acids in man. – Munich, 1995. – P.128–135.

33. Miyamoto T., Miyamoto K. // J. Anesth. – 1999. – V.13, N2. – P.94–98.

34. Nakaya Y., Minami A., Harada N. // Amer. J. Clin. Nutr. – 2000. – V.71. – P.54–58.

35. Nandhini T., Anuradha C. // Clin. Chim. Acta. – 2003. – V.336, N1–2. – P.129–135.

36. Nandhini A., Balakrishnan S., Anuradha C. // Indian J. Exp. Biol. – 2002. – V.40, N9. – P.1016–1019.

37. Obeid O., Johnston K., Emery P. // Eur. J. Clin. Nutr. – 2004. – V.58, N1. – P.105–109.

38. Ogata Y., Nishi M., Nakayama H. // J. Surg. Res. – 2003. – V.115, N1. – P.18–23.

39. Pasantes–Morales H., Franco R. // Cerebellum. – 2002. – V.1, N2. – P.103–109.

 40. Salimaki J., Scriba G., Piepponen T. // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. – 2003. – V.368, N 2. – P.134–141.

41. Sethupathy S., Elanchezhiyan C., Vasudevan K., Rajagopal G. // Indian J. Exp. Biol. –2002. – V.40, N10. – P.1169–1172.

42. Sha D., Wei J., Jin H. // Adv. Exp. Med. Biol. – 2003. – V.526. – P.499–505.

43. Sheibak L., Nefyodov L., Sheibak V. et al. // 26th Danube Symposium for Neurological Sciences. – Insbruk, 1–3 Oct. – Austria, 1993. – P.78.

44. Sheibak L., Sheibak V., Nefedov L. //11 Noordwijker–hoult Camerino Simposium. – Netherland, 11–15 May 1997. – P.68.

45. Shi Y., Gao L., Wang S. // Metabolism. – 2003. – V.52, N7. – P.827–833.

46. Shuaib A. //Adv. Exp. Med. Biol. – 2003. – V.526. – P.421–431.

47. Sole M., Jeejeebhoy K. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. – 2000. – V.3. – P.417–424.

48. Song Z., Hatton G.I. // Exp. Neurol. – 2003. – V.183, N2. – P.330–337.

 49. Sulaiman S., Suliman F., Barghouthi S. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. – 2003.–V.18,N4.–P.297–301.

50. Sunami Y., Tazuma S., Kajiyama G. //Dig. Dis. Sci. – 2000. – V.45. – P.2382–2391.

51. Terashima M., Mitani T., Hosokawa Y. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo). – 2003. – V. 49, N3. – P.187–214.