Лечение ревматоидного артрита (РА) – весьма трудная задача. Основным компонентом терапии РА являются медленно действующие (МДП), или базисные, препараты [8]. Из-за токсичности и отсутствия/потери эффективности длительное применение одного МДП у больного РА возможно редко [3, 7, 13].

В разных странах в последние 10 лет были проведены исследования наличия эффекта, длительности использования, причин отмены и тактики назначения МДП. С учетом их результатов препараты золота, D-пеницилламин, азатиоприн отнесены на резервные позиции, тогда как метотрексат и сульфасалазин стали стандартными, наиболее широко применяемыми при РА препаратами [4, 9]. Средняя продолжительность терапии метотрексатом составляет 4,62 года, что значительно превышает длительность лечения внутримышечными препаратами золота, сульфасалазином, D-пеницилламином, азатиоприном и аминохинолиновыми препаратами, варьирующую от 1,1 до 2,3 года [14].

Проведенный в 1998 г. анализ базы данных ревматологов Германии, включавшей пациентов с РА, наблюдавшихся в 24 медицинских центрах [16], показал, что 56% из них получали метотрексат (в том числе 61% больных с серопозитивным РА и 45% больных с серонегативным РА), а комбинированное лечение было назначено 15% больных. При длительности заболевания до 1 года (и средней длительности 7 мес) 91% пациентов получал как минимум 1 МДП, 49% – метотрексат, 21% – аминохинолиновые препараты, 19% – сульфасалазин и 9% – комбинацию МДП.

В США в 1997 г. было проведено исследование American Inception Cohort Study, включавшее 750 больных со средней длительностью РА 5 месяцев. Пациенты находились под наблюдением 142 ревматологов [15]. МДП получали 64% больных. Аминохинолиновые препараты принимали 29%, метотрексат – 25%, комбинированную терапию – 15% , сульфасалазин – 5% пациентов.

Опрос 200 американских ревматологов в 1997 г. показал, что они назначают комбинированную терапию МДП каждому четвертому больному РА [11]. В результате проведенного в 2000 г. другого опроса 200 ревматологов США [10] выяснилось, что 46% из них назначают комбинированную терапию более чем 30% пациентов с РА, а 96% сообщили о том, что они когда-либо назначали комбинированную терапию больным РА.

Результаты проведенного в 1997 г. анализа предпочтений 4032 американских и 950 европейских (британских и голландских) ревматологов свидетельствуют о том, что эффективностью и безопасностью сульфасалазина больше удовлетворены в Европе. Кроме того, готовность назначать комбинированную терапию МДП при высокой степени активности РА в США выше (58%), чем в Великобритании и Нидерландах (32%). В Германии же при высокой активности РА предпочтение комбинированной терапии МДП отдают только 28% ревматологов [16].

Несомненный интерес представляют опубликованные российскими авторами сведения, касающиеся эффективности, безопасности и длительности применения МДП [1]. По данным Е.Л. Насонова (2003), наилучшим соотношением эффективности и токсичности обладает метотрексат, что обусловливает наибольшую длительность приема именно этого препарата по сравнению с другими МДП – 33 месяца. Менее продолжительно больные РА получают аминохинолиновые препараты (20 мес), D-пеницилламин (14 мес), внутримышечные препараты золота (15 мес), сульфасалазин (10 мес). Частота отмены D-пеницилламина высока и составляет 64%. Реже пациенты прекращают лечение сульфасалазином (в 61% случаев), внутримышечными препаратами золота (в 57%), аминохинолиновыми препаратами (в 50%). Метотрексат отменяют только у 34% пациентов с РА. В большей степени отмена внутримышечных препаратов золота, D-пеницилламина и метотрексата обусловлена токсичностью этих МДП. Аминохинолиновые препараты, сульфасалазин больные прекращают принимать главным образом из-за неэффективности лечения.

Приведенный обзор литературы относительно эффективности и безопасности применения МДП касается стран зарубежья. Авторы, как правило, изучали отдельные препараты или их некоторые характеристики. Полученные результаты фрагментарны. Комплексные исследования долговременного использования МДП различных групп, которые касались бы оценки частоты наличия, времени развития эффекта и длительности его сохранения, а также причин отмены МДП у определенной когорты пациентов, в доступной нам литературе не встретились.

Базисные препараты применяются в терапии РА более 30 лет. Однако сведения о тактике использования МДП в Беларуси отсутствуют. Кроме того, в стране не проводились исследования эффективности и безопасности долговременного применения МДП.

В настоящей работе была поставлена цель: оценить эффективность и безопасность длительного использования основных МДП в комплексной терапии больных РА.

С учетом появления новых препаратов исследование долговременного применения МДП позволит определить целесообразность дальнейшего назначения традиционно используемых МДП (метотрексата, препаратов золота, сульфасалазина, аминохинолиновых препаратов и азатиоприна) больным РА.

Результаты многолетнего использования МДП проанализированы в группе пациентов, которые страдали РА в течение 10–20 лет. Анализ производили путем изучения амбулаторных карт, эпикризов из стационаров, заключений ревматологов. Пациентов включали в исследование в соответствии с приведенными ниже критериями:

— уровень образования больного не ниже среднего;

— согласие больного сотрудничать с врачом-исследователем;

— лечение МДП не менее 10 лет;

— возраст >18, но <75 лет;

— наличие медицинской документации (карты амбулаторного больного, стационарной истории болезни, рентгенограммы);

— стационарное лечение не реже 1 раза в 5 лет;

— лабораторное обследование (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи) не реже 1 раза в 6 месяцев;

— рентгенологическое исследование суставов не реже 1 раза в 3 года.

Для оценки отдаленных результатов применения МДП мы отобрали 250 пациентов с РА. Однако из-за недостатка медицинской информации и нерегулярности обследования в ходе применения МДП из исследования было исключено 119 чел. Таким образом, ретроспективным исследованием был охвачен 131 пациент с РА, в том числе 118 женщин и 13 мужчин. Средний возраст больных составлял 53,9±0,8 года, средняя длительность РА – 15±0,4 года. Серопозитивный вариант РА наблюдался у 108 пациентов, серонегативный – у 23. Рентгенологические изменения суставов соответствовали I стадии РА по Штейнброкеру у 1 больного, II стадии – у 15, III стадии – у 88, IV стадии – у 27. При этом в подгруппе с длительностью РА 10–15 лет 76% пациентов были инвалидами, у 92% больных имелись рентгенологические изменения, соответствующие III–IV рентгенологическим стадиям поражения суставов.

Критериями наличия эффекта МДП считали уменьшение на фоне его применения количества болезненных и припухших суставов, утренней скованности, СОЭ и/или уровня С-реактивного белка на 20% и более, а также замедление прогрессирования патологических рентгенологических изменений.

Ремиссию РА определяли по критериям American College of Rheumatology [12].

Средняя длительность РА до начала применения МДП 10–20 лет назад составляла 12,9±1,5 мес, причем только 50,4% больных начинали принимать базисные препараты в первые полгода после появления заболевания. Установлена положительная динамика по сокращению длительности РА до назначения первого МДП у больных, страдавших РА в течение 16–20 лет (16,0±3,1 мес), по сравнению с пациентами, болевшими РА в течение 10 лет (11,1±2,1 мес). Однако начало терапии в эти сроки не считается ранним [2, 4], что ухудшает прогноз заболевания [5, 6]. Поэтому необходимо сокращать время от возникновения первых симптомов РА до назначения МДП.

Наше исследование показало, что в 1984–1988 гг. наиболее часто пациенты получали парентеральные препараты золота (49%) и аминохинолиновые препараты (39,2%). Метотрексат в качестве МДП принимали только 5,9% больных РА. Учитывая более высокую эффективность метотрексата по сравнению с аминохинолиновыми препаратами, предпочтительное назначение последних следует считать неоправданным.

В 1999–2004 гг. тактика назначения базисных препаратов в нашей стране приблизилась к международным стандартам. По частоте применения лидирует метотрексат (72,5%). В качестве МДП больные стали чаще получать сульфасалазин (16%). Однако частота использования аминохинолиновых препаратов, несмотря на их невысокую эффективность, еще довольно велика – 26%.

Установлено, что частота развития лечебного эффекта метотрексата (82,8%) и парентеральных препаратов золота (79,4%) значительно выше, чем при применении других традиционных МДП.

Эффект последействия после отмены МДП выявлен только у препаратов золота, поэтому больной РА, принимающий метотрексат, сульфасалазин, D-пеницилламин, аминохинолиновые препараты, азатиоприн, должен понимать, что после их отмены неотвратимо следует обострение заболевания.

Кроме эффекта последействия, который был зарегистрирован у 50% больных, только препараты золота вызывали ремиссию РА (в 40% случаев). Она регистрировалась как в период лечения, так и после прекращения внутримышечного введения препаратов золота. Полная ремиссия наблюдалась у 26,7% больных, неполная – у 13,3%. Средняя длительность полной ремиссии составляла 48,7±9,7 мес, неполной – 36,6±5,6 мес.

С учетом высокой частоты развития лечебного эффекта, наличия феномена последействия и ремиссии на фоне парентерального применения препаратов золота нам представляется, что в нашей стране от этих препаратов начали отказываться слишком рано. Это положение особенно актуально при невозможности широкого внедрения новых эффективных препаратов, таких как моноклональные антитела к ФНО-α.

Прекращение парентерального введения препаратов золота было связано главным образом с их токсическими проявлениями (50,6%). По результатам нашего исследования, основными причинами отмены препаратов золота были неблагоприятные побочные эффекты: протеинурия (23,5%), «золотой» дерматит (14,8%). Отмена этой группы препаратов из-за первичной неэффективности или развившейся в процессе лечения резистентности наблюдалась только у 16% и 8,7% пациентов соответственно. В то же время основными причинами отмены метотрексата являлись первичная неэффективность (21,3%) и развившаяся в процессе лечения вторичная резистентность (22,7%). Вследствие неблагоприятных побочных эффектов, наиболее частыми из которых были стоматит (6,7%) и лекарственный гепатит (6,7%), этот МДП отменяли гораздо реже. Поэтому, учитывая более низкую токсичность препаратов, предпочтение необходимо отдавать метотрексату, а в случае его неэффективности или непереносимости – парентеральным препаратам золота, которые даже превосходят метотрексат по эффективности.

Литературные данные свидетельствуют о различной эффективности сульфасалазина у европейцев и больных РА из США [8]. Полученные нами данные показали, что препарат был эффективен у половины принимавших его пациентов (53,6%). Таким образом, результаты проведенного на когорте белорусских больных РА исследования находятся в промежуточном диапазоне между данными американских и европейских исследований.

В результате исследования только для сульфасалазина была выявлена обратная взаимосвязь между наличием ревматоидного фактора у больных и развитием лечебного эффекта препарата (c2=3,91; Р=0,048): он наблюдался у всех серонегативных пациентов и только у 38,1% серопозитивных. Более частое развитие эффекта сульфасалазина у серонегативных пациентов определяет тактику его использования у больных РА при отсутствии ревматоидного фактора.

Средняя продолжительность сохранения эффекта метотрексата у включенных в исследование пациентов составляла 52,5±4,0 мес, что сравнимо с результатами метаанализа 16 проведенных за рубежом исследований [14].

Самая короткая длительность сохранения эффекта характерна для сульфасалазина – 22,8±3,6 мес. Эти неудовлетворительные результаты подтверждаются исследованиями, проведенными в США [8].

Влияние длительности заболевания на продолжительность сохранения эффекта препарата выявлено только для сульфасалазина. При его назначении больным РА в первые 5 лет болезни средняя длительность сохранения эффекта сульфасалазина составляла 53,8±8,2 мес, тогда как при применении препарата у пациентов с продолжительностью заболевания более 5 лет она соответствовала 18,0±2,6 мес. Различия были статистически достоверными (Р<0,05). С учетом этих данных следует рекомендовать ревматологам назначение сульфасалазина в первые 5 лет болезни.

Полученные нами результаты свидетельствуют о сравнимой с метотрексатом длительности сохранения эффекта аминохинолиновых препаратов (56,1±7,3 мес). Согласно данным Е.Л. Насонова [1], в России пациенты прекращают прием аминохинолиновых препаратов в среднем через 20 мес. По нашему мнению, это может быть объяснено лечебной тактикой врача: поскольку эффект аминохинолиновых препаратов проявлялся, хотя и был сравнительно невысоким, ревматологи не отменяли их.

Нами установлено, что основными причинами отмены МДП (метотрексата, сульфасалазина, D-пеницилламина и аминохинолиновых препаратов) являлись их неэффективность (в том числе первичная и развившаяся в процессе лечения резистентность), а также недостаточная эффективность, которая наблюдалась в 57,5% случаев. Так, вследствие первичной резистентности и развившейся в процессе лечения неэффективности метотрексат был отменен у 21,3 и 22,7%, D-пеницилламин – у 32,5 и 16,9%, аминохинолиновые препараты – у 42,5 и 21,8% пациентов соответственно. У основной части больных РА (40,9%) сульфасалазин отменен в связи с выявлением первичной неэффективности.

У довольно значимой части пациентов аминохинолиновые препараты были отменены из-за их недостаточной эффективности, тогда как при лечении другими МДП по этой причине терапия прекращалась лишь в единичных случаях. Следовательно, аминохинолиновые препараты необходимо использовать только как препараты резерва при неэффективности или непереносимости других МДП.

В 1994–2004 гг. комбинированную терапию МДП получали 13% пациентов. Полученные нами данные относительно частоты применения комбинированного лечения РА сравнимы с результатами научных исследований, проведенных в США и Германии [15, 16]. Это свидетельствует о том, что тактика использования комбинированной терапии МДП ревматологами Беларуси соответствует международным рекомендациям.

Согласно нашим исследованиям, наиболее часто врачи применяли комбинированную терапию метотрексатом и сульфасалазином, что, вероятно, было обусловлено высокой частотой возникновения эффекта (83,3%). Главной причиной отмены всех комбинаций МДП являлась их первичная неэффективность.

Таким образом, у половины пациентов, заболевших РА в 1984–1994 гг., терапия МДП назначалась в поздние сроки после выявления первых симптомов заболевания. Через 11–15 лет после появления РА у 92% пациентов рентгенологические изменения суставов соответствуют III–IV стадиям по Штейнброкеру. 76% больных становятся инвалидами. К 16–20 годам болезни 94,1% пациентов достигают III–IV рентгенологических стадий артрита, 86,3% являются инвалидами. На основании этого можно сделать вывод о том, что традиционно используемые в Беларуси МДП (метотрексат, парентеральные препараты золота, сульфасалазин, D-пеницилламин, аминохинолиновые препараты и азатиоприн) не обладают достаточной эффективностью, поэтому существует необходимость внедрения в практику ревматологов новых, более эффективных препаратов базисной терапии РА. При невозможности применения новых МДП и метотрексата целесообразно использование парентеральных препаратов золота.

Литература 

1.      Насонов Е.Л. // Рус. мед. журнал. – 2003. – Т. 11, N 7. – С. 390–394.

2.      Насонов Е.Л. // Рус. мед. журнал. – 2002. – Т. 10, N 6. – С. 294–301.

3.      Насонова Е.Л., Сигидин Я.А. // Терапевт. архив. – 1996. – N 5. – С. 5–8.

4.      American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheum. – 2002. – V. 46. – P. 328–346.

5.      Breedveld F.C., Kalden J.R. // Ann. Rheum. Dis. – 2004. – V. 63. – P. 627–633.

6.      Egsmose C., Lund B., Borg G. et. al. // J. Rheumatol. – 1995. – V. 22. – P. 2208–2213.

7.      Galindo-Rodrigues G., Avina-Zubieta J.A., Russel A.S. et al. // J. Rheumatol. – 1999. – V. 26. – P. 2337–2343.

8.      Korn J.H. // Cecil Essentials of Medicine / Ed. by T.E. Andredi et al. – Philadelphia: W. B. Saunders, 2004. – P. 735–739.

9.      Matteson E.L. // Mayo Clin. Proc. – 2000. – V. 75. – P. 69–74.

10.     Mikuls T.R., O’Dell J.R. // Arthritis Rheum. – 2000. – V. 43. – P. 464–467.

11.     O’Dell J. // Arthritis Rheum. – 1997. – V. 40. – P. S50.

12.     Pinals R.S., Masi A.T., Larsen R.A. // Arthritis Rheum. – 1981. – V. 24. – P. 1308–1315.

13.     Wolfe F. // Clin. Exp. Rheumatol. – 1997. – V. 15. – Suppl. 17. – P. S75–S81.

14.     Wolfe F. // Baillieres Clin. Rheumatol. – 1995. – V. 9. – P. 619–632.

15.     Wolfe F., Pincus T., Fries J.F. and the US Inception Cohort Group // Arthritis Rheum. – 1997. – V. 40. – Suppl. 9. – P. S218.

16.     Zink A., Listing J., Niewerth M. et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2001. – V. 60. – P. 207–213.