Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Varonko I.A.

Belarusian State Medical University, Minsk

The place of rituximab (Rixathon) in the treatment of rheumatoid arthritis

Резюме. Статья посвящена механизмам патогенеза ревматоидного артрита, месте генно-инженерных препаратов в лечении различных форм заболевания патологии с акцентом на эффекты ритуксимаба в зависимости от преобладания воспалительных и иммунологических маркеров развития болезни.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, ритуксимаб, цитокины, Т- и В-лимфоциты.

Медицинские новости. – 2024. – №12. – С. 44–47.

Summary. The article is devoted to the mechanisms of the pathogenesis of rheumatoid arthritis, the place of genetically engineered drugs in the treatment of pathology with an emphasis on the effects of rituximab on various forms of the disease, depending on the prevalence of inflammatory and immunological markers of the development of the disease.

Keywords: rheumatoid arthritis, rituximab, cytokines, T- and B-lymphocytes.

Meditsinskie novosti. – 2024. – N12. – P. 44–47.

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов. Распространенность РА в популяции составляет 0,5–1,5%. Женщины заболевают чаще мужчин в 2–5 раз (соотношение женщин и мужчин составляет в среднем 1:2,5–1:3). РА может возникать в любом возрасте, наиболее часто в промежутке от 40 до 50 лет. Высокая частота РА выявлена у родственников больных первой степени родства (особенно у лиц женского пола), у которых риск развития РА в 3–5 раз выше, чем в популяции. РА имеет большое общемедицинское и социальное значение, приводя к колоссальным экономическим потерям [1–4].

В XXI веке в расшифровке механизмов развития и подходов к фармакотерапии РА достигнут значительный прогресс. Основу патогенеза РА представляют сложным сочетанием дефектов Т-клеточной иммунорегуляции и В-клеточной толерантности, приводящим к преобладанию синтеза «провоспалительных» медиаторов (фактор некроза опухоли α – ФНО-α, интерлейкины – ИЛ-6, -1, -17, -21, -23, -33 и др.) над «антивоспалительными» (ИЛ-10 и др.). Активация аутореактивных В-клеток связана с гиперпродукцией В-клеточного цитокина BAFF (B-cell-activating factor) и APRIL (a proliferating-inducing ligand).

Молекулы CD19 впервые появляются на про-В-клетках, CD20 – на пре-В-клетках. Незрелые аутореактивные В-лимфоциты, несущие рецепторы, способные с высокой аффинностью связывать белки собственных клеток, подвергаются уничтожению (апоптозу) путем делеции клона или «редакции» (центральная толерантность). Уцелевшие незрелые В-клетки покидают костный мозг и мигрируют в селезенку, где вновь происходит их селекция на стадии дифференцировки в транзиторные В-лимфоциты (периферическая толерантность). Потеря В-клеточной толерантности приводит к выживанию аутореактивных клонов В-клеток и их дифференцировке в аутореактивные плазматические клетки, синтезирующие широкий спектр аутоантител, которые, активируя систему комплемента и лимфоциты (прямо или через образование иммунных комплексов), индуцируют воспаление и деструкцию тканей организма.

В сыворотке и синовиальной жидкости больных РА выявляют широкий спектр аутоантител с различной специ-фичностью, в том числе ревматоидный фактор (РФ) классов IgM, IgA и IgG; антитела к цитруллинсодержащим белкам (антиперинуклеарный фактор, антикератиновые антитела, антифиллагриновые антитела, антитела к цитруллинированному фибриногену, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), антитела к модифицированному цитруллинированному виментину, антитела к цитруллинированной α-энолазе); другие антитела (к RA-33/hnRNP-A2, иммуноглобулин-связывающему белку Bip/p68, глюкозо-6-фосфат изомеразе, кальпастатину, коллагену типа II, негистоновым хромосомальным белкам HMG1/2) [5, 7, 8].

Наряду с продукцией аутоантител В-клетки играют важную роль в регуляции Т-клеточного иммунного ответа. Выполняя функцию антигенпрезентирующих клеток, В-лимфоциты обладают способностью эффективно процессировать и представлять на своей поверхности аутоантигены в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, распознающиеся Т-клеточным рецептором, а также экспрессировать костимуляторные молекулы (CD80/86 и др.), что обеспечивает оптимальные условия для активации, пролиферации и выживаемости аутореактивных CD4+ Т-клеток и увеличения секреции ими провоспалительных цитокинов [9]. В качестве одного из ключевых этапов иммунопатогенеза РА рассматривается экспансия особой субпопуляции Т-лимфоцитов, так называемых Th17-клеток, синтезирующих ИЛ-17А, который обладает выраженной провоспалительной и деструктивной активностью. Экспансия Th17-клеток сочетается с дефектом Т-регуляторных лимфоцитов, в норме подавляющих развитие иммуновоспалительных аутоиммунных реакций [10].

Аутоантитела, а также увеличение концентрации широкого спектра биомаркеров воспаления выявляются в сыворотках «условно» здоровых людей до клинической манифестации болезни. Впоследствии под влиянием неспецифических (триггерных) факторов (например, таких как травма, инфекция и, особенно, курение) развивается каскад специфических патологических иммунных реакций, имеющих тропизм к компонентам сустава, определяющих развитие хронического синовиального воспаления и костной деструкции [11].

Выделение низких и высоких уровней позитивности АЦЦП и РФ имеет существенное значение для прогнозирования риска развития РА, скорости прогрессирования деструктивного поражения суставов, системных проявлений РА, ответа на применение генно-инженерного биологического препарата (ГИБП), выбора метода фармакотерапии, лабораторного мониторинга эффективности лечения РА.

IgM РФ – чувствительный, но недостаточно специфичный маркер РА, так как он обнаруживается в сыворотках крови и при других ревматических заболеваниях, хронических инфекциях, болезнях легких, злокачественных новообразованиях, первичном билиарном циррозе и в пожилом возрасте [12]. АЦЦП – более стабильный серологический маркер РА по сравнению с IgM РФ, реже подвергается сероконверсии в течение заболевания и не зависит от возраста, тогда как частота определения IgM РФ у здоровых лиц увеличивается с возрастом, достигая 10–30%. По данным ряда исследователей, повышение концентрации IgM РФ достоверно коррелирует с острофазовыми показателями (скоростью оседания эритроцитов – СОЭ, С-реактивным белком – СРБ) и в большей степени отражает активность воспаления, чем АЦЦП [13, 14].

В связи с множественностью звеньев патогенеза РА важно напомнить точки приложения анти-В-клеточного генно-инженерного биологического препарата ритуксимаба (РТМ), представляющего собой химерные моноклональные антитела к мембранному CD20-антигену В-клеток, вызывающие деплецию различных субпопуляций В-лимфоцитов [8–11]. Полагают, что удаление периферических В-клеток под действием РТМ запускается тремя механизмами, включая комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и апоптоз. В-клеточная деплеция на фоне терапии РТМ приводит к количественным изменениям различных субпопуляций Т-клеток, подавлению экспрессии маркеров активации/костимуляции Т-лимфоцитов, индукции Т-клеток с регуляторными свойствами [15, 16].

Экспрессия CD20 наблюдается на мембране ранних и зрелых В-клеток, включая пре-В-клетки и В-клетки памяти, но не на стволовых, про-В-клетках, плазмобластах и плазматических клетках. Поэтому применение РТМ приводит к истощению зрелых В-клеток, но не отменяет регенерацию пула В-клеток и синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками [17]. Значительное уменьшение концентрации РФ в сыворотках крови больных системными ревматическими заболеваниями на фоне анти-В-клеточной терапии связывают со способностью РТМ подавлять образование аутореактивных плазмобластов и короткоживущих плазматических клеток как посредством деплеции предшествующих им В-клеток памяти, так и за счет прямых механизмов, поскольку нельзя исключить, что часть аутоантитело-секретирующих клеток может экспрессировать CD20 [18, 19]. В биоптатах синовиальной ткани у АЦЦП-позитивных больных РА отмечено образование значительного количества воспалительных инфильтратов, очагов лимфонеогенеза и зародышевых центров. Имеются данные, что АЦЦП-позитивные больные РА характеризуются более эффективным ответом на лечение РТМ и метотрексатом (MT), в то время как АЦЦП-негативные больные лучше отвечают на применение ингибиторов ФНО-α [20]. Эта тенденция прослеживается у пациентов с РА, резистентных к ингибиторам ФНО-α (исследование REFLEX) [21, 22], базисным противовоспалительным препаратам (БПВП) (объединенные данные MIRROR, SERENE, DANCER) [23, 24], ингибиторам ФНО-α и БПВП (объединенные данные REFLEX и SERENE) [25] и при раннем РА (IMAGE) [26].

По данным другого исследования, эффективность РТМ при РА ассоциируется с базальным увеличением концентрации IgA РФ, IgM РФ и низким уровнем СРБ [27].

При сочетании нескольких биомаркеров (РФ+, АЦЦП+) эффективный ответ на терапию РТМ наблюдался у 85% больных, а в случае отрицательных результатов определения РФ/АЦЦП – у 48% больных. Эффект терапии РТМ не был связан с возрастом, длительностью заболевания, полом, уровнем CРБ, типом неэффективных ингибиторов ФНО-α, базальными уровнями IgM и свободных легких цепей иммуноглобулинов.

Наряду со своим основным действием – удалением B-лимфоцитов – РТМ вызывает у больных РА деплецию популяции CD20+ T-клеток, способных продуцировать целый ряд иммунорегуляторных (ТФР-β, ИФ-γ, ИЛ-2, ИЛ-4) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-10, ФНО-α, ИЛ-17) и хемокинов (макрофагального хемоаттрактантного белка – MCP-1, ИЛ-8). Методом проточной цитометрии в CD4+ Th-клетках периферической крови больных РА после курса РТМ выявлено резкое снижение синтеза цитокинов, отвечающих за Th1-, Th2- и Th17-типы иммунного ответа [28].

Таким образом, РТМ может рассматриваться как препарат для лечения не только развернутого РА, резистентного к БПВП и ингибиторам ФНО-α (иФНО-α), но и раннего, препаратом первой линии и применяться в качестве монотерапии.

Эффективность ритуксимаба (РТМ) при развернутом РА

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РПКИ) [29–33], их мета-анализ [34–40] свидетельствуют о высокой эффективности РТМ (в комбинации с МТ) в отношении как клинических проявлений, так и влияния на качество жизни пациентов при развернутом РА, характеризующемся лекарственной резистентностью к БПВП и ингибиторам ФНО-α, и при раннем РА. РТМ является препаратом, для которого доказан антидеструктивный эффект у пациентов с неэффективностью предшествующей терапии ингибиторами ФНО-α [41].

Таким образом, ритуксимаб является универсальным препаратом, действующим на все звенья патогенеза РА, на всех стадиях и при всех формах заболевания, но наиболее эффективным он является у серопозитивных пациентов по РФ и АЦЦП.

Рассмотрим две модели пациента: один с яркой воспалительной активностью, выражающейся в стойком и высоком повышении острофазовых показателей (СОЭ и СРБ), и второй вариант с умеренным отклонением воспалительных маркеров, но выраженным повышением уровней РФ и АЦЦП. Учитывая многонаправленность патогенетических механизмов действия ритуксимаба, он может применяться при обеих формах заболевания, но предпочтительным было бы его назначение в первую очередь у пациентов второй группы. Сейчас принято назначать ритуксимаб после неэффективного применения блокаторов ФНО или рецепторов ИЛ-6. И только убедившись в отсутствии эффекта от их применения или даже после последовательной смены одного на другой прибегают к назначению ритуксимаба. На наш взгляд, такая тактика требует, как минимум, пристального анализа. Учитывая универсальность механизмов действия ритуксимаба, правильнее было бы на раннем этапе выделять пациентов с неэффективностью действия предельных доз БПВС с ярко выраженной иммунологической активностью. При отсутствии значимого повышения уровней СРБ и крайне высоких показателях анти-ССР и РФ ритуксимаб в такой группе будет обладать более активным и целенаправленным действием на многие механизмы патологического процесса.

Подтверждение этой точки зрения нашли в многочисленных сравнительных исследованиях применения различных ГИБП. Так, в исследовании ORBIT (The Optimal Management of patients with rheumatoid arthritis who Require Biologic Therapy) проводилось сравнение эффективности лечения, безопасности и экономической целесообразности РТМ и иФНО-α у пациентов с РА, активным несмотря на лечение БПВП, ранее не получавших терапии ГИБП [42]. Фактически ORBIT являлся первым исследованием, в котором проводилось прямое сопоставление ГИБП с разными механизмами действия, связанного с подавлением В-клеточного компонента иммунопатогенеза РА или активности центрального «провоспалительного» цитокина – ФНО-α. При этом экономические расходы на лечение были ниже в группе РТМ, чем иФНО-α (£9405 против £11 523; р<0,0001). Лечение РТМ в первой линии терапии ГИБП может рассматриваться не только как эффективная, но и как экономически выгодная стратегия.

Целью многоцентрового исследования SWITCHRA [43] было сравнение эффективности РТМ и иФНО-α во второй линии терапии у пациентов с неадекватным ответом на иФНО-α. Доказано, что пациентов с резистентностью к иФНО-α предпочтительно переключать на препарат с другим механизмом действия, в данном случае – на РТМ, который является более эффективным в группе больных, позитивных по РФ. В исследовании VARIAR сравнивались эффективность и безопасность РТМ и иФНО-α во «второй линии» терапии ГИБП [44]. Число пациентов, у которых был эффективен РТМ (хороший/умеренный ответ по критериям Европейской антиревматической лиги – EULAR) во «второй линии» терапии ГИБП, было больше, чем при применении «второго» иФНО-α: 64% и 59% соответственно.

В регистр MIRA (MabThera In Rheumatoid Arthritis) [45] были включены пациенты, получающие РТМ, с непереносимостью и/или неэффективностью хотя бы одного иФНО-α в анамнезе. Вывод: РТМ может быть препаратом выбора у пациентов без предшествующей терапии ГИБП или с неэффективностью одного иФНО-α в анамнезе.

Регистр GERINIS: в процессе проспективного многоцентрового 6-летнего исследования по оценке безопасности и эффективности терапии РТМ были проанализированы 2484 пациента с РА, получавших РТМ (22,7% из них – в качестве монотерапии) [46]. Эффективность РТМ в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью комбинированной терапии РТМ+МТ (n=879) и РТМ+ЛЕФ (n=215). Связи между возрастом пациентов и эффективностью терапии РТМ отмечено не было.

Прогресс в лечении РА связан с разработкой нового класса противовоспалительных средств, ГИБП, которые селективно блокируют ведущие звенья иммунопатогенеза РА [47]. Зная особенности механизмов действия препаратов, сильные стороны каждого, особенности их применения, можно индивидуально подходить к терапии именно присущего данному пациенту варианта заболевания, улучшая качество его жизни. В связи с уникальностью механизмов действия ритуксимаба и востребованностью этого средства крайне важным стало появление на рынке и внедрение в клиническую практику биосимиляров оригинальных ГИБП, что приводит к уменьшению стоимости терапии. Большее количество пациентов получило возможность проведения высокоэффективного лечения, что позволяет уменьшить экономическую нагрузку на систему здравоохранения и избежать инвалидизации. В соответствии с современными зарубежными и отечественными рекомендациями класс ГИБП включает как оригинальные средства, так и биосимиляры, одобренные регуляторными органами. На рынке Республики Беларусь пациенты имеют возможность получать лечение биоаналогом компании Сандоз – Риксатон (ритуксимаб).

Все это приведет к стратегической цели терапии РА – достижению ремиссии. Прогресс клинической ревматологии наряду с достижениями молекулярной биологии и иммунофармакологии позволяет вплотную подойти к реализации концепции персонифицированной терапии РА [48].

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. – Ревматология: Национальное рук-во / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М., 2008. – C.290–331.

2. Klareskog L., Cartina A.I., Paget S. Rheumatoid arthritis // Lancet. – 2009. – Vol.373. – P.659–672.

3. Scott D.L., Wolfe F., Huizinga T.W.J. Rheumatoid arthritis // Lancet. – 2010. – Vol.376. – P.1094–1098.

4. Е Hemminki K., Li X., Sundquist J., Sundquist K. Familial associations of rheumatoid arthritis with autoimmune diseases and related conditions // Arthr Rheum. – 2009. – Vol.60. – P.661–668.

5. Lied G.A., Berstad A. Functional and clinical aspects of the B-cell-activating factor (BAFF): a narrative review // Scand J Imunol. – 2010. – Vol.73. – P.1–7.

6. Samuels J., Ng Y.S., Coupillaud C., et al. Impaired early B cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis // J Exp Med. – 2005. – Vol.201. – P.1659–1667.

7. Chatzidionysiou K., van Vollenhoven R. Rituximab vs. anti-TNF after failure of anti-TNF: an observational study // Arthr Rheum. – 2010. – Vol.2 (Suppl.10). – P.410.

8. Venkatachalam S., Sandhu J., Roskell S. Options after failure of TNF inhibitor in rheumatoid arthritis – rituximab or another TNF inhibitors // Ann Rheum Dis. – 2009. – Vol.8 (Suppl.3). – P.579.

9. Lubberts E. Th17 cytokines and arthritis // Semin Immunopathol. – 2010. – 04 Feb (online).

10. Abdulahad W.H., Boots A.M.H., Kallenberg C.G.S. FoxP3+CD4+T cells in systemic autoimmune diseases: the delicate balance between true regulatory T cells and effector Th-17 cells // Rheumatology. – 2011. – Vol.50. – P.646–656.

11. Dцrner T., Radbruch A., Burmester G.R. B-cell-directed therapies for autoimmune disease // Nat Rev Rheumatol. – 2009. – Vol.5. – P.433–441.

12. Song Y.W., Kang E.H. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. – P. rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies // QJM. – 2010. – Vol.103. – P.139–146.

13. Aggarwal R., Liao K., Nair R., et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis // Arthr Rheum. – 2009. – Vol.61. – P.1472–1483.

14. Deane K.D., O’Donnell C.I., Hueber W., et al. The number of elevated cytokines and chemokines in preclinical seropositive rheumatoid arthritis predicts time to diagnosisin an age-dependent manner // Arthr Rheum. – 2010. – Vol.62. – P.3161–1372.

15. Liossis S.N., Sfikakis P.P. Rituximab-induced B cell depletion in autoimmune diseases: potential effects on T cells // Clin Immunol. – 2008. – Vol.127. – P.280–285.

16. Van de Veerdonk F.L., Lauwerys B., Marijnissen R.J., et al. The anti-CD20 antibody rituximab reduces the Th17 cell response // Arthr Rheum. – 2011. – Vol.63. – P.1507–1516.

17. Silveman G.J. Therapeutic B cell depletion and regeneration in rheumatoid arthritis. Emerging patterns and paradigms // Arthr Rheum. – 2006. – Vol.54. – P.2356–2367.

18. Cornec D., Avouac J., Youinou P., Saraux A. Critical analysis of rituximab-induced serological changes in connective tissue diseases // Autoimmun Rev. – 2009. – Vol.8. – P.515–519.

19. Renaudineau Y., Devauchelle-Pensec V., Hanrotel C., et al. Monoclonal anti-CD20 antibodies: mechanisms of action and monitoring of biological effects // Joint Bone Spine. – 2009. – Vol.76. – P.458–463.

20. Vital E.M., Dass S., Rawstron A.C., et al. Management of nonresponse to rituximab in rheumatoid arthritis. Predictors and outcome of re-treatment // Arthr Rheum. – 2010. – Vol.62. – P.1273–1279.

21. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W., et al. Rituximabfor rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks // Arthr Rheum. – 2006. – Vol.54. – P.2793–2806.

22. Tak P.P., Cohen S.B., Emery P., et al. Baseline autoantibody status (RF, ant-CCP) and clinical response following the first treatment course with rituximab // Arthr Rheum. – 2006. – Vol.54 (Suppl.9). – S368.

23. Isaacs J., Olech E., Tak P., et al. Autoantibody-positive RA patients have enhanced clinical response to rituximab when compared with seronegative patients // Ann Rheum Dis. – 2009. – Vol.68 (Suppl.3). – P.442.

24. Emery P., Fleischmann R., Filipowicz-Sosnowska A., et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebocontrolled, dose-ranging trial // Arthr Rheum. – 2006. – Vol.54. – P.1390–1400.

25. Mariette X., Kivitz A., Isaacs J.D., et al. Effectiveness of Rituximab (RTX) + methotrexate (MTX) in patients (pts) with early active rheumatoid arthritis (RA) and disease charaxteristics associated with poor outcomes // Arthr Rheum. – 2009. – Vol.60. – S631.

26. Silverman G., Schwartzman S., Townsend M., et al. Identification of biomarkers for enhanced benefit to Rituximab in rheumatoid arthritis: role for autoantibodies and inflammatorymarkers // Arthr Rheum. – 2009. – Vol.60. – S628.

27. Peluso G., Fuustin F., Gremese E., et al. B-cell depletion in rheumatoid arthritis: searching for serologic and clinical baseline factors that could predict longterm efficacy // Ann Rheum Dis. – 2010. – Vol.69 (Suppl.3). – P.683.

28. Yamamoto A., Sato K., Miyoshi F., et al. Analisis of cytokine production patterns of peripheriel blood mononuclear cells from arheumatoid arthritis patient successfullytreated witch rituximab // Mod Rheumatol. – 2010. – Vol.2. – P.183–187.

29. Emery P., Deodhar A., Rigby W.F., et al. Efficacy and safety of different doses and retreatment of Rituximab: a randomized, placebo-controlled trial in patients who are biologically naive with active rheumatoid arthritis and anadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab’s Efficacy in MTX inadequate responders (SERENE)) // Ann Rheum Dis. – 2010. – Vol.69. – P.1629–1635.

30. Rubbert-Roth A., Tak P.P., Zebrini C., et al. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimes in Rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a phase III randomized study (MIRROR) dosing regimens of rituximab in patients with active RA: results of a phase III randomized study (MIRROR) // Rheumatology. – 2010. – Vol.49. – P.1683–1693.

31. Mease P.J., Cohen S., Gaylis N.B., et al. Efficacy and safety of retreatment in patients with rheumatoid arthritis with previous inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors: results from the SUNRISE trial // J Rheumatol. – 2010. – Vol.37. – P.917–927.

32. Tak P.P., Rigby W., Rubbert-Roth A., et al. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with Rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial // Ann Rheum Dis. – 2011. – Vol.70. – P.39–46.

33. Tak P.P., Rigby W.F., Rubbert-Roth A., et al. Rituximab in combination with methotrexate (MTX) significantly inhibits joint damage in patients with early active RA who are naive to MTX: two year radiographic outcome from a randomized, active comparator, placebo controlled trial (IMAGE) // Ann Rheum Dis. – 2010. – Vol.69 (Suppl.3). – P.67.

34. Nam J.L., Wintrop K.L., van Vollenhoven R.F., et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systemic literature rewires informing the EULAR recommendations for the management of RA // Ann Rheum Dis. – 2010. – Vol.69. – P.976–986.

35. Salliot C., Finckh A., Katchamart W., et al. Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an antitumor necrosis factor agents: a metaanalysis // Ann Rheum Dis. – 2011. – Vol.70. – P.266–271.

36. Kristensen L.E., Jakobsen A.K., Bartels R.M., et al. The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis: a systemic quantitative review of randomized controlled trials // Scand J Rheumatol. – 2010 (online).

37. Bergman G.J., Hochberg M.C., Boers M., et al. Indirect comparison of tocilizumab and other biologicagents in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs // Semin Arthr Rheum. – 2010. – Vol.39. – P.425–241.

38. Pierreisnard A., Issa N., Barnetche T., et al. Clinical and radiological efficacy of biologics in rheumatoid arthritis patients naive or inadequate responders to methotrexate: a metaanalysis // Arthr Rheum. – 2010. – Vol.62 (Suppl.10). – P.2267.

39. Shoels M., Wong J.B., Aletaha D., Smolen J.S. Comparative effectiveness of biological treatment options following tumor necrosis factor inhibitor failure in rheumatoid arthritis: a systemic review and indirect pairwise meta-analysis // Arthr Rheum. – 2010. – Vol.62 (Suppl.10). – P.1795.

40. Keystone E.C., Emery P., Peterfy C.G., et al. Rituximab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapies // Ann Rheum Dis. – 2009. – Vol.68. – P.216–221.

41. Cohen S., Keystone E., Genovese M., et al. Continued inhibition of structural damage in rheumatoid arthritis patients treated with Rituximab at 2 years: REFLEX study // Ann Rheum Dis. – 2010. – Vol.69. – P.1158–1161.

42. Porter D., Melckebeke J., Dale J., et al. Tumour necrosis factor inhibition versus rituximab for patients with rheumatoid arthritis who require biological treatment (ORBIT): an open-label, randomized controlled, non-inferiority, trial // Lancet. – 2016. – Vol.388. – P.239.

43. Emery P., Gottenberg J.E., Rubbert-Roth A., et al. Rituximab versus an alternative TNF inhibitor in patients with rheumatoid arthritis who failed to respond to a single previous TNF inhibitor: SWITCH-RA, a global, observational, comparative effectiveness study // Ann Rheum Dis. – 2015. – Vol.74. – P.979–984.

44. Torrente-Segarra V., Acosta Pereira A., Morla R., et al. VARIAR Study: Assessment of short-term efficacy and safety of rituximab compared to an tumor necrosis factor alpha antagonists as secondline drug therapy in patients with rheumatoid arthritis refractory to a first tumor necrosis factor alpha antagonist // Reumatol Clin. – 2016. – Vol.12, N6. – P.319–322.

45. Keyser F.D., Hoffman I., Durez P., et al. Longterm followup of rituximab therapy in patients with rheumatoid arthritis: Results from the Belgian MabThera in Rheumatoid Arthritis Registry // J Rheumatol. – 2014. – Vol.41. – P.1761–1765.

46. Wendler J., Burmester G.R., et al. Rituximab in patients with rheumatoid arthritis in routine practice (GERINIS): six-year results from a prospective, multicentre, non-interventional study in 2,484 patients // Arthritis Res Ther. – 2014. – Vol.16. – R80.

47. Mariette X., Rouanet S., Sibilia J., et al. Evaluation of low-dose rituximab for the retreatment of patients with active rheumatoid arthritis: a non-inferiority randomized controlled trial // Ann Rheum Dis. – 2014. – Vol.73, N8. – P.1508–1514.

48. Vassilopoulos D., Delicha E.M., Settas L., et al. Safety profile of repeated rituximab cycles in unselected rheumatoid arthritis patients: a long-term, prospective real-life study // Clin Exper Rheumatol. – 2016. – Vol.34. – P.893–900.

 Статья подготовлена  при поддержке компании Сандоз BY2411266582

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав