Актуальность проблемы инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, во всем мире неуклонно возрастает. Стафилококки являются возбудителями значительной части внебольничных и нозокомиальных бактериемий, пневмоний, инфекций кожи и мягких тканей, костей и суставов. Особое значение имеет распространение стафилококков, резистентных к метициллину (или к оксациллину), и стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину. Эти особенности стафилококков служат причиной существенного ограничения выбора антибактериальных препаратов для лечения инфекций, вызванных этими штаммами микроорганизмов.

К сожалению, следует констатировать тревожный и неприятный факт: отмеченные тенденции роста устойчивости грамположительных бактерий носят прогрессирующий характер, и в ближайшей перспективе не видно реальных мер по сдерживанию этого процесса как в масштабах популяции в целом, так и на уровне отдельных медицинских учреждений (таблица, см. бумажную версию журнала).

Стафилококки относятся к семейству Micrococcaceae, род Staphylococcus и представляют собой грамположительные сферические клетки, обычно расположенные в виде скоплений неправильной формы («виноградная гроздь»). Первых представителей рода выделили Пастер и Кох, а из гнойных очагов поражений у человека – Розенбах. Стафилококки хорошо переносят высушивание, сохраняя вирулентность, но погибают при прямом воздействии солнечного света в течение 10–12 ч. Довольно устойчивы к нагреванию – при 70–80°С погибают за 20–30 мин, а при 150°С – за 10 мин; сухой жар уничтожает их за 2 ч. Менее устойчивы к дезинфектантам, но резистентны к воздействию чистого этанола. 14 из 27 известных видов обнаружены на коже и слизистых оболочках человека; большинство из них лучше растет в аэробных условиях. По наличию коагулазы все стафилококки разделяют на две группы. Среди патогенных видов коагулазоположителен лишь S. aureus, остальные виды коагулазоотрицательные. Основные поражения человека вызывают S. aureus, S. epidermidis и S. saprophyticus.

Стафилококки (особенно S. epidermidis) – представители нормальной микрофлоры кожи человека, дыхательных путей и пищеварительного тракта, их также постоянно обнаруживают в воздухе и окружающей среде. Патогенные свойства конкретного штамма стафилококка определяются суммирующим действием нижеперечисленных внеклеточных факторов, токсинов и инвазивных свойств этого штамма; патогенность стафилококков варьирует от пищевых отравлений до бактериемий и диссеминированных абсцессов во всех органах.

Факторами патогенности S. aureus являются микрокапсула, компоненты клеточной стенки, ферменты и токсические субстанции.

Микрокапсула защищает бактерии от комплемент-опосредованного поглощения полиморфноядерными фагоцитами, способствует адгезии микроорганизмов и их распространению по тканям.

Компоненты клеточной стенки стимулируют развитие воспалительных реакций: усиливают синтез ИЛИ-1 макрофагами, активируют систему комплемента и являются мощными хемоаттрактантами для нейтрофилов. Тейхоевые кислоты запускают комплементарный каскад по альтернативному пути, активируют свертывающую и калликреин-кининовую системы, а также облегчают адгезию к эпителиальным поверхностям. Белок А (агглютинин А) неспецифически связывает Fc-фрагменты молекулы IgG (что активизирует компоненты комплемента по классическому и альтернативному пути) и усиливает активность естественных киллеров. Активация комплемента приводит к проявлению различных местных и системных реакций, например анафилаксии, феномену Артюса, угнетению активности фагоцитов и т.д.

Ферменты проявляют разнонаправленное действие: каталаза защищает бактерии от действия О₂-зависимых микробоцидных механизмов фагоцитов; β-лактамаза разрушает молекулу β-лактамных антибиотиков; липазы облегчают адгезию и проникновение в ткани. Коагулаза, существующая в трех антигенных формах, вызывает свертывание сыворотки; сам фермент не взаимодействует с фибриногеном, а образует тромбиноподобное вещество, предположительно взаимодействующее с протромбином.

Гемолизины. Выделяют четыре антигенных типа гемолизинов, вызывающих полный гемолиз кровяных сред. Золотистые стафилококки способны одновременно синтезировать несколько подобных продуктов:

1) α-гемолизин (α-токсин) наиболее часто выявляют у бактерий, выделенных из клинических образцов; неактивен в отношении эритроцитов человека, но быстро лизирует эритроциты барана;

2) β-гемолизин (сфингомиелиназа) оказывает умеренное действие на эритроциты человека; обнаруживается у 20% изолятов. Проявляет выраженные свойства холодового гемолиза (максимальная активность при низких температурах);

3) γ-гемолизин – двухкомпонентный гемолизин с умеренной активностью в отношении эритроцитов человека;

4) δ-гемолизин – агрегат низкомолекулярных соединений, проявляющих детергентные свойства, которые обусловливают цитотоксичность широкого спектра.

Токсины. Наибольшее значение имеют:

1) эксфолиатины А и В, обусловливающие развитие синдрома «ошпаренной кожи»;

2) токсин синдрома токсического шока (TSST-1), ответственный за развитие синдрома специфического симптомокомплекса (предположительно за счет стимулирования выделения фактора некроза опухолей);

3) δ-токсин (лейкоцидин), ингибирующий всасывание воды и активирующий образование цАМФ (что имеет значение при стафилококковых диареях), а также оказывающий цитотоксическое действие на полиморфноядерные лейкоциты;

4) энтеротоксины А-F, ответственные за развитие пищевых интоксикаций (энтеротоксины В и С также приводят к развитию синдрома токсического шока).

Инфекции, вызываемые S. aureus, разнообразны и включают более 100 нозологических форм. Бактерии способны поражать практически любые ткани организма человека. Наиболее часто наблюдаются вариабельные поражения кожи и ее придатков – от стафилококкового импетиго (импетиго Бокхарта) до тяжелых фолликулитов. S. aureus является основным возбудителем маститов у женщин и инфекционных осложнений хирургических ран и пневмоний. Внебольничные пневмонии, вызываемые S. aureus, регистрируются довольно редко, но в стационарах этот возбудитель считается одним из лидирующих этиологических агентов госпитальных пневмоний. Стафилококковые бактериемии у госпитализированных пациентов, развивающиеся при проникновении S. aureus через катетеры из ран или очагов кожных поражений, – главный фактор патогенеза широкого спектра поражений. S. aureus – основной возбудитель инфекций опорно-двигательного аппарата (остеомиелиты, артриты и т.д.). В частности, он вызывает 70–80% септических артритов у подростков, реже – у взрослых. Приблизительно у 10% пациентов со стафилококковой бактериемией развиваются эндокардиты. Как следствие инфекций придаточных пазух носа, носоглотки, полостей уха и сосцевидного отростка, а также бактериемий возбудитель проникает в центральную нервную систему и вызывает образование эпидуральных абсцессов и гнойных внутричерепных флебитов.

S. epidermidis наиболее часто колонизирует гладкую кожу и поверхность слизистых оболочек. Характеризуется слабой вирулентностью, подавляющее большинство инфекций – нозокомиальные, их чаще наблюдают у пациентов со сниженным иммунитетом. Типичными для эпидермального стафилококка считаются поражения, обусловленные колонизацией S. epidermidis различных протезов, катетеров, дренажей или диссеминированием возбудителя после хирургических вмешательств. Достаточно часто бактерия вызывает поражение мочевыводящей системы (особенно у лиц старше 50 лет с различными формами уропатологии в анамнезе) и суставные инфекции, развивающиеся не позднее 12 месяцев после имплантации протеза (50% всех случаев).

S. saprophyticus колонизирует кожные покровы гениталий и слизистую оболочку уретры.

У большинства людей стафилококки обитают на коже и слизистых оболочках носа и глотки. Даже если кожа будет очищена от стафилококков, почти незамедлительно произойдет реинфекция микроорганизмами, находящимися в воздухе.

Штаммы стафилококков со сниженной чувствительностью к оксациллину выявляются со все возрастающей частотой. Большинство исследований указывает на наличие резистентности у 25% S. aureus и более чем у 50% коагулазонегативных стафилококков. Выявление резистентности к пенициллиназоустойчивым полусинтетическим пенициллинам (клоксациллин, диклоксациллин, метициллин, оксациллин) у стафилококков – важнейший фактор в выборе адекватных антимикробных препаратов. Резистентность стафилококка связана с наличием гена mec A, кодирующего пенициллиназосвязывающий белок PBP2a, который обладает низкой аффинностью к β-лактамам. Наличие PBP2a указывает на низкую чувствительность ко всем β-лактамным антибиотикам (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) и непредсказуемую клиническую эффективность этого класса препаратов. Стафилококки, несущие модифицированные пенициллинсвязывающие белки, обозначаются как метициллин (оксациллин)-резистентные S. aureus (MRSA) и S. epidermidis (MRSE). Стафилококки, несущие обычные пенициллинсвязывающие белки, обозначаются как метициллин (оксациллин)-чувствительные S. aureus (MSSA) и S. epidermidis (MSSE).

Приобретение стафилококками резистентности к оксациллину сопровождается изменением чувствительности in vitro к другим классам антибактериальных препаратов.

MRSA – это только S. aureus. Почему же мы уделяем ему так много внимания?

Во-первых, обычная эмпирическая терапия становится неэффективной; во-вторых, ванкомицин – не всегда достаточно эффективный препарат; в-третьих, увеличивается летальность; в-четвертых, повышается стоимость лечения.

При выборе препаратов для лечения резистентных стафилококков следует провести исследование чувствительности выделенных штаммов к антибиотикам. До получения данных микробиологического анализа при эмпирическом выборе антибактериального препарата необходимо знать особенности распространения резистентных штаммов в конкретном стационаре или регионе, эффективность предшествующего антибактериального лечения, локализацию инфекции и состояние пациента.

Резистентные к оксациллину стафилококки помимо устойчивости к β-лактамным антибиотикам могут быть резистентными к фторхинолонам, аминогликозидам, макролидам, рифампицину и муропицину. В стационарах, где MRSA приобрели мультирезистентность, эффективность антибактериальной терапии существенно снижается. В этих случаях гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин) становятся препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных резистентными стафилококками. Терапевтическая эффективность гликопептидов существенно снижается в тех случаях, когда требуется высокая пенетрационная способность антибиотика (инфекции ЦНС, остеомиелит, эндокардит). При эндокардите или других ангиогенных инфекциях область поражения миокарда либо инородное тело в кровотоке немедленно покрываются биопленкой, состоящей из фибрина и фибринонектина. В случае бактериемии биопленка быстро колонизируется стафилококками, при этом сами стафилококки принимают участие в ее росте, формируя очаг инфекции и условия для последующего гематогенного распространения. Низкая пенетрация гликопептидов для лечения инфекций ЦНС, костей и суставов, эндокардита требует применения альтернативных препаратов.

Препараты класса оксазолидинонов имеют высокую активность в отношении широкого спектра грамположительной флоры: MRSA, резистентных к пенициллину пневмококков, резистентных к ванкомицину энтерококков (VRE). В клинической практике из этой группы препаратов на сегодняшний день применяется антибиотик линезолид, который назначают для терапии инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными микроорганизмами.

Линезолид оказывает антимикробное действие за счет нарушения синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. В результате такого механизма действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол). В отношении пневмококка и анаэробов линезолид действует бактерицидно; в отношении стафилококков и энтерококков – бактериостатически.

Препарат активен в отношении подавляющего большинства как аэробных, так и анаэробных грамположительных микроорганизмов, включая Staphylococcus spp. (MRSA и MRSE), Enterococcus spp. (в том числе VRE), S. pneumoniae (в том числе АРП – антибиотикорезистентный пневмококк), Streptococcus spp., Nocardia spp., Corynebacterium spp., L. monocytogenes, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.

Линезолид не действует на большинство грамотрицательных микроорганизмов, однако проявляет умеренную активность in vitro в отношении M. catarrhalis, H. influenzae, Legionella spp., N. gonorrhoea, B. pertussis, F. meningosepticum, P. multocida, а также некоторых грамотрицательных анаэробов (Bacteroides spp., Prevotella spp., F. spp.).

При приеме внутрь быстро и хорошо всасывается. Биодоступность составляет 100% и не зависит от пищи. Максимальные концентрации в крови достигаются через 1–2 часа. Распределяется во многих тканях и средах организма, связывание с белками составляет 31%. Препарат неферментативно метаболизируется в печени. Выявлено, что изоформы цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Экскретируется с мочой, период полувыведения – 4–4,5 часа и не зависит от возраста пациента, функции печени и почек.

Показания: для лечения инфекций, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными анаэробными и анаэробными грамположительными микроорганизмами, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

— внебольничная пневмония;

— госпитальная пневмония;

— инфекции кожи и мягких тканей;

— энтерококковые инфекции, в том числе вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и faecium.

При установленной инфекции (или при подозрении на инфекцию), обусловленной сопутствующими грамотрицательными микроорганизмами, может быть показана комбинированная терапия.

Линезолид выпускается в форме для приема внутрь (таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 400 и 600 мг для взрослых; гранулы для приготовления суспензии для детей) и раствора для инфузий 2 мг/мл (одноразовые, готовые к использованию инфузионные пакеты по 100 мл, 200 мл либо 300 мл). Обычная дозировка препарата для взрослых – 400–600 мг два раза в сутки внутрь или внутривенно. Раствор для инфузий следует вводить в течение 30–120 мин. Таблетки, покрытые оболочкой, или суспензию можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи. Пациентов, которые начали лечение с парентеральной формы, по клиническим показаниям можно переключить на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь. В этом случае подбор дозы не требуется, так как биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Для детей (5 лет и старше) рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.

Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Средняя продолжительность применения препарата – 10–14 дней при стафилококковых инфекциях; 14–28 дней – при энтерококковых инфекциях.

Противопоказанием для применения препарата является повышенная чувствительность к линезолиду или к иному компоненту, входящему в состав готовой лекарственной формы.

 При применении линезолида следует учесть то, что препарат является слабым необратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО), поэтому у некоторых пациентов он может вызвать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина гидрохлорида и фенилпропаноламина гидрохлорида. Рекомендуется уменьшить начальные дозы адренергических препаратов, таких как допамин (или его агонисты), и в дальнейшем осуществлять титрование дозы.

Итак, в Беларуси появился очень эффективный и перспективный антибактериальный препарат, позволяющий сделать существенный шаг в разрешении проблемы лечения инфекций, вызванных резистентными грамположительными бактериями.

Литература 

1. Белобородов В.Б., Митрохин С.Д. // Инфекции и антимикробная терапия. – 2003. – Т. 5(1). – С. 18–12.

2. Красильников А.П., Романовская Т.Р. // Микробиологический словарь – справочник. – Мн.: Асар, 1993. – С. 310–311.

3. Медицинская микробиология /Под ред. В.И. Покровского, О.К. Поздеева. – М: ГЭОТАР Медицина, 1998. – С. 183–192.

4. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. – М., 2000.

5. Яковлев С.В. // Инфекции и антимикробная терапия. – 2001. – Т. 3 (6).

6. Marshall S.A., Werner W.W., Pfaller M.A., Jones R.N. //Program. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. – 1998. – V. 30. – P. 205–214.

7. Shopsin B., Mathema B., Martines J. et al. // J. Infect. Dis. – 2000. – V. 182 (1). – P. 12–18.