Тромбоцитоз – это повышение количества тромбоцитов в периферической крови более 400 х 10⁹/л. Нормальный уровень тромбоцитов составляет (150–400) х 10⁹/л [1, 8].В клинико-диагностических лабораториях лечебных учреждений Республики Беларусь подсчет тромбоцитов осуществляется несколькими методами: определение количества тромбоцитов в крови или плазме с помощью фазово-контрастного микроскопирования (ошибка метода ±6,5%), подсчет количества тромбоцитов в мазках крови по Фонио (ошибка метода до 10%), подсчет тромбоцитов в гематологическом анализаторе (ошибка метода менее 3%). Таким образом, оценивая у больного количество тромбоцитов в динамике, следует знать, каким методом производился подсчет.

Тромбоциты (кровяные пластинки) по сути представляют собой участки цитоплазмы мегакариоцитов — гигантских полиплоидных клеток костного мозга, являющихся родоначальниками тромбоцитов. Количественная оценка мегакариоцитов костного мозга важна как при тромбоцитозах, так и при тромбоцитопениях. Изучение мегакариоцитарного ростка проводится в аспиратах костного мозга (цитологическое исследование) и трепанатах костного мозга (гистологическое исследование).   Диаметр тромбоцитов составляет от 2 до 4 мк (так называемые мезоформы), в крови у здорового человека таких тромбоцитов около 90%. На микроформы (менее 2 мк в диаметре) и макроформы (более 4 мк) приходится не более 10%. Длительность жизни тромбоцитов — от 3 до 10 дней (в среднем 6,9 ± 0,3 дня) [2, 4]. Чем моложе кровяные пластинки, тем они крупнее, по мере старения их размеры уменьшаются. Современные гематологические анализаторы   предоставляют величину   среднего объема тромбоцита, которая равна 6,6—12 фл. Колебания количества тромбоцитов у одного и того же человека отмечаются   даже в течение суток и могут быть связаны с физической нагрузкой, приемом пищи, стрессом, курением, поэтому общий анализ крови производится утром, натощак. Кроме того, количество тромбоцитов у женщин опосредовано фазами менструального цикла: наиболее низкий уровень тромбоцитов во второй половине цикла, наиболее высокий после менструации, однако колебания уровня тромбоцитов ограничиваются физиологическими пределами (150—400) х 10⁹/л.

Тромбоцитозы делят на первичные и вторичные (симптоматические).

Первичные тромбоцитозы характерны для всех хронических миелопролиферативных заболеваний (хронический миелолейкоз, первичный идиопатический миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), эритремия).

Вторичные тромбоцитозы встречаются:

- при острых и хронических воспалительных процессах ( ревматоидный артрит, узелковый периартериит, неспецифический язвенный колит, остеомиелит и др.), а также при сепсисе;

- при амилоидозе;

- после острой кровопотери;

- при железодефицитных состояниях на фоне хронической кровопотери;

- при злокачественных новообразованиях как проявление паранеопластической реакции (рак предстательной железы, рак почки, мезентелиома, лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы);

- при гемолитической анемии;

- после спленэктомии;

- в ответ на некоторые препараты (введение витамина В12, андрогенов, эпинефрина, эритропоэтина и др.).

Многообразие причин, приводящих к вторичным тромбоцитозам, обусловлено особенностями регуляции мегакариоцитопоэза и тромбоцитопоэза. 

Факторами, стимулирующими мегакариоцитопоэз, являются   интерлейкины (ИЛ), колониестимулирующие и ростовые факторы. Увеличение количества тромбоцитов при воспалении, по крайней мере частично, связано с повышенной пролиферацией мегакариоцитов в ответ на усиленную продукцию ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6. Так, ИЛ-3 стимулирует мегакариоцитопоэз in vitro, активен в отношении поздних стадий дифференцировки мегакариоцитов [10]. Этим можно объяснить увеличение количества тромбоцитов у больных со злокачественными новообразованиями. ИЛ-6, провоспалительный цитокин, индуцирует увеличение размеров мегакариоцитов и повышает уровень тромбоцитов периферической крови, стимулируя их отшнуровку. Уровень ИЛ-6 в плазме значительно увеличивается у больных с реактивным тромбоцитозом, индуцированным острой инфекцией, злокачественным новообразованием, хроническим воспалительным процессом; в то же время уровень ИЛ-6 в плазме больных с эссенциальной тромбоцитемией низкий [15, 16]. В связи с этим исследование уровня ИЛ-6 может быть использовано для целей дифференциальной диагностики.

ИЛ-11 — синергист ИЛ-3 в стимуляции мегакариоцитопоэза. Рекомбинантный человеческий ИЛ-11 способствует созреванию мегакариоцитов in vitro и стимулирует полиплоидизацию ядер мегакариоцитов. У собак, подвергнутых   гамма - облучению, введение ИЛ-11 увеличивало число тромбоцитов в периферической крови, их размер, а также плоидность мегакариоцитов [9, 12]. При введении ИЛ-13 мышам увеличивается число незрелых молодых форм мегакариоцитов в селезенке без роста количества тромбоцитов в периферической крови [14]. Гранулоцитарно-макрофагальный колиниестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) эффективно стимулирует мегакариоцитопоэз in vivo с последующим увеличением количества тромбоцитов в крови. Этот эффект требует, по мнению некоторых авторов, синергизма с ИЛ-3 [17]. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) не влияет напрямую на мегакариоцитопоэз in vitro, однако трансплантация периферических стволовых кроветворных клеток от донора, стимулированного Г-КСФ и цитостатическими препаратами, приводит к значительно увеличенному выходу тромбоцитов в периферическую кровь. Тромбопоэтин, фактор роста и развития мегакариоцитов, при добавлении в культуру клеток вызывает повышение числа колоний мегакариобластов и мегакариоцитов, а также увеличивает продукцию тромбоцитов. Эритропоэтин, по своему химическому строению имеющий некоторое сходство с тромбопоэтином, также влияет на все стадии созревания мегакариоцитов; установлено, что мегакариоциты несут рецепторы к эритропоэтину, поэтому введение эритропоэтина   увеличивает количество мегакариоцитов в костном мозге и повышает уровень тромбоцитов в крови [ 2 ].

Тестостерон и анаболические гормоны оказывают стимулирующее действие на мегакариоцитопоэз.

Интерфероны альфа и гамма ингибируют мегакариоцитопоэз и приводят к снижению уровня тромбоцитов периферической крови, гомогенаты тромбоцитов также ингибируют тромбоцитопоэз, что может быть обусловлено наличием альфа-гранул, фактора тромбоцитов 4, бета-тромбоглобулина [ 7 ].

Тромбоцитоз характерен для всех хронических   миелопролиферативных заболеваний, однако наиболее сложен дифференциальный диагноз между симптоматическим вторичным тромбоцитозом и дебютом эссенциальной тромбоцитемии. Это связано с тем, что ведущим синдромом ЭТ является, как правило, изолированный гипертромбоцитоз без лейкоцитоза, сдвига лейкоцитарной формулы влево, эритроцитоза, спленомегалии.

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: первичная тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз, идиопатическая тромбоцитемия) – хроническое миелопролиферативное заболевание с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов [3, 6]. Это одно из самых редких миелопролиферативных заболеваний: в Республике Беларусь долгое временя регистрировались единичные случаи. Однако в последние три года отмечается рост этой патологии, так же как и частоты симптоматических тромбоцитозов, которые стали занимать существенное место среди первичных гематологических синдромов у пациентов, направляемых терапевтами в консультативные гематологические кабинеты.

Клиническая картина ЭТ скудная, часто повышенный уровень тромбоцитов в общем анализе крови — единственная причина для направления пациента на консультацию к гематологу. В гемограмме наблюдается существенный тромбоцитоз (более 600,0х10⁹/л), нормальный или незначительно повышенный уровень лейкоцитов ((10—15,0)х10⁹/л) без сдвига лейкоцитарной формулы влево, нормальный уровень гемоглобина. Спленомегалия и гепатомегалия, как правило, отмечаются редко. Часто никаких жалоб в дебюте заболевания пациент не предъявляет. Высокий уровень тромбоцитов — фактор тромбогенного риска. Согласно литературным данным [3, 11], на момент установления диагноза микроциркуляторные сосудистые осложнения составили 37%, тромбозы – 6%, кровотечения – 3%. Микроциркуляторные осложнения проявляются   онемением кончиков пальцев рук и ног, болями в икроножных мышцах при быстрой ходьбе, что обусловлено агрегацией тромбоцитов в сосудах микроциркуляции. Реже отмечается клиника эритромелалгии, которая проявляется острыми болями и чувством жара в пальцах рук, ног, их резким покраснением и отеком. В основе эритромелалгии — не только агрегация тромбоцитов в артериолах, но и опосредованное ею воспаление стенок артериол и обструкция венул. Микроциркуляторные осложнения эффективно купируются приемом ацетилсалициловой кислоты в дозе 0,3—0,5 г. Гиперагрегация тромбоцитов в микроциркуляторном русле головного мозга сопровождается мигренеподобными головными болями, головокружением, преходящими нарушениями слуха и зрения, иногда имеют место микроинсульты. Осложнение ЭТ стенокардией   встречается у больных пожилого возраста. Тромботические осложнения более характерны для лиц старше 60 лет, особенно если у них до возникновения ЭТ отмечались тромбозы [3]. Прямой связи между количеством тромбоцитов и микроциркуляторными, тромботическими осложнениями нет: нередки случаи, когда при уровне тромбоцитов более 1500,0х10⁹/л не выявляется никакой клинической симптоматики. В связи с этим мы исследовали агрегативную функцию тромбоцитов при тромбоцитозах, обусловленных миелопролиферативными заболеваниями (хроническом миелолейкозе, истинной полицитемии, ЭТ, идиопатическом миелофиброзе) [5, 13 ]. Агрегацию тромбоцитов проводили с индукторами: раствором натриевой соли АДФ в трех концентрациях (1,5; 2,5; 5,0)х10–6 М/л)), гидрохлоридом адреналина в конечной концентрации 5,0х10 –6 М/л и раствором коллагена в концентрации 2,0 мг/мл. Количество тромбоцитов приводилось к стандартному значению путем разведения. Это позволяло исключить спонтанную агрегацию тромбоцитов. При исследованных формах хронических миелопролиферативных заболеваний выявлены разнонаправленные изменения функции тромбоцитов: как снижение агрегации на АДФ и адреналин, так и (реже) усиление. Необходимо отметить, что ответ тромбоцитов на коллаген полностью сохранялся. Это может быть связано с дефектом механизма передачи сигнала на тромбоциты. Нарушения функции тромбоцитов — возможно, следствие происхождения тромбоцитов из неопластического клона мегакариоцитов. При реактивных тромбоцитозах агрегативная функция тромбоцитов   не нарушена.

Диагностические критерии ЭТ предложены Американской научной группой по изучению истинной полицитемии [11] :

-        число тромбоцитов более 600,0х10⁹ /л;

-        количество гемоглобина менее 130,0 г/л или нормальная масса циркулирующих эритроцитов;

-        нормальное содержание железа в костном мозге;

-        при гистоморфологическом исследовании препарата костного мозга не выявляется коллагеновый фиброз;

-        нет причин для развития вторичного тромбоцитоза.

При впервые выявленном повышенном уровне тромбоцитов мы рекомендуем следующие исследования:

-        общий анализ крови с тромбоцитами троекратно с интервалом 3—5 дней;

-        исследование уровней сывороточного ферритина и сывороточного железа; при уровне сывороточного ферритина менее 40,0 мкг/л провести курс «пробной ферротерапии» в   дозе 100–160 мг двухвалентного железа ежедневно в течение месяца; поиск источника кровопотери;

-        исследование С-реактивного белка количественно;

-        общий анализ мочи;

-        термометрия в течение 7 дней;

-        УЗИ органов брюшной полости;

-        осмотр гинеколога, уролога;

-        УЗИ органов малого таза;

-        колоноскопия.

После этого больной направляется в консультативный гематологический кабинет.

При оценке динамики показателей тромбоцитов следует иметь в виду, что значения уровня тромбоцитов при реактивных тромбоцитозах обычно лежат в пределах ( 500,0 – 700,0)х10⁹/л, не превышая, как правило, уровня 800,0х10⁹/л, и сочетаются с высокими показателями СОЭ и С- реактивного белка, для них не характерна спленомегалия, и на фоне адекватной терапии воспалительного процесса уровень тромбоцитов нормализуется.   В то же время содержание   тромбоцитов более 1000,0х10⁹/л при постоянном росте их значений, наличие спленомегалии практически исключают симптоматический тромбоцитоз.

Поскольку тробоцитоз как гематологический синдром стал достаточно часто встречаться   в клинической практике, предложенный алгоритм исследований позволит врачу правильно сориентироваться в клинической ситуации и своевременно направить пациента к гематологу.

Литература 

1. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. — М.: Ньюдиамед, 1999.

2. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Дементьева И.А., Нелаева А.А. Тромбоциты. — Тюмень: ТГМА, 1996.

3. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. — М.: Медицина, 2001.

4. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. – Мн.,1991

5. Костко Н.А., Костин Г.М., Семенихин А.В., Смирнова Л.А. // Клин. лабор. диагностика. — 2004. — N 9. — С. 72.

6. Руководство по гематологии / Под ред. А.И.Воробьева. – М.: Ньюдиамед, 2002. — Т. 2.

7. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г Лечение рекомбинантным интерфероном– альфа-2b хронического миелолейкоза: Руководство для врачей. — М., 2002.

8. Шарабчиев Ю.Т., Дудина Т.В. Показатели здоровья в цифрах и фактах: Справочник. – Мн., 2001.

9. Burstein S.A., Mei RL., Henthorn J. et al.// J.Cell Physiol. — 1992. — V. 153. — P. 305—312.

10. D,,Hondt V., Weynants P., Нumblet Y. еt al. // J.Clin. Oncol. — 1993. — V.11. — P. 2063—2071.

11. Degos L., Linch D., Lovenberg B. Textbook of malignant hematology. — 1999.

12. Gordon M.S. // Cancer Chemother. — 1996. — V. 38. — P. S96—98.

13. Kostin G.M., Kostko N.А., Smirnova L.A. //16th European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. — Glasgow, 2005. — TP 4.11. — P. 287.

14. Lai Y.H., Нeslen J.M., Poppema S. // J. Immunol. — 1996. — V. 156. — P. 3166—3173.

15. McDonald T.P., Cottrell M.B., Swearingen C.J. // Blood. — 1994. — V. 2326. — Р. 2338.

16. Teferri A., Silverstein M.N., Hoagland A. // Semin. Oncology. — 1995. — V. 22. — P. 334—340.

17. Tomer A., Stahl C.P., МcClurе H.M. // Exp. Hematol. — 1993. — V. 21. — P. 1577—1588.