Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Prystrom A.M.

Belarusian State Medical University, Minsk

From fixed combinations – to polypills. A new conceptual solution

for controlling key risk factors (arterial hypertension and hypercholesterolemia)

Резюме. Рассматриваются современные принципы контроля ключевых факторов риска (артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии) у пациентов с артериальной гипертензией. Приведены основные положения клинических рекомендаций по медикаментозной терапии артериальной гипертензии, подготовленные экспертами ВОЗ в 2022 году. Показаны преимущества, недостатки и экономическая эффективность основных положений рекомендаций по целям медикаментозного лечения, оценке риска, проведению лабораторных исследований, выбору ключевых классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций. Сделан акцент на доказанных преимуществах фиксированных комбинаций по сравнению с монотерапией. Показана целесообразность переключения пациентов с фиксированных антигипертензивных комбинаций на полипиллы, содержащие два антигипертензивных и холестеринснижающий препарат, а также приведены клинические исследования, продемонстрировавшие их преимущества.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, полипилл, сердечно-сосудистые заболевания, статины.

Медицинские новости. – 2024. – N8. – С. 4–10.

Summary. The article discusses modern principles of control key risk factors (arterial hypertension and hypercholesterolemia) in patients with arterial hypertension. The main provisions of clinical recommendations for drug therapy of arterial hypertension, prepared by WHO experts in 2022, are presented. The advantages, disadvantages and cost-effectiveness of the main provisions of the recommendations on the goals of drug treatment, risk assessment, laboratory tests, selection of key classes of antihypertensive drugs and their combinations are shown. Emphasis is placed on the proven advantages of fixed combinations compared to monotherapy. The article shows the feasibility of switching patients from fixed antihypertensive combinations to polypills containing two antihypertensive drugs and a cholesterol-lowering drug, and also provides clinical studies demonstrating their advantages.

Keywords: arterial hypertension, hypercholesterolemia, polypill, cardiovascular disease, statins.

Meditsinskie novosti. – 2024. – N8. – P. 4–10.

 

В настоящее время хорошо известно, что артериальная гипертензия (АГ), являясь одним из ключевых сердечно-сосудистых (СС) факторов риска, значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), головного мозга, почек и других болезней. Во всем мире АГ страдает примерно 1,4 миллиарда человек.

АГ и нарушения липидного обмена являются одними из самых распространенных, но контролируемых факторов риска ССЗ [13]. Такие крупные эпидемиологические исследования, как MRFIT (MultipleRiskFactorInterventionTrial) [36] и INTERHEART (Effectofpotentiallymodifiableriskfactorsassociatedwithmyocardialinfarctionin 52 countries) [29] убедительно доказали, что сочетание АГ с нарушениями липидного обмена увеличивает риск развития неблагоприятных СС исходов в 3–15 раз. По данным российского исследования ЭССЕ, почти у 70% пациентов с АГ повышен уровень холестерина (ХС) [14].

Сегодня доказано, что достижение целевых уровней артериального давления (АД) и ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) – наиболее эффективные меры первичной профилактики ССЗ. Патогенетической основой профилактического эффекта антигипертензивной и липидснижающей терапии является торможение ремоделирования поврежденных органов-мишеней, в первую очередь, сосудов [17]. Морфофункциональные изменения сосудов включают эндотелиальную дисфункцию, гипертрофию гладкой мускулатуры сосудов, увеличение коллагена во внеклеточном матриксе, повышение ригидности сосудистой стенки и ускоренное формирование атеросклероза [6].

Одновременное применение антигипертензивных и гиполипидемических препаратов сопровождается более выраженным снижением АД за счет самостоятельного гипотензивного эффекта статинов, который реализуется посредством нескольких механизмов, включающих в себя стимуляцию продукции вазодилатирующего фактора NO эндотелием, снижением уровня эндотелина-1, блокадой экспрессии рецепторов 1-го типа к ангиотензину II, ингибированием образования активных форм кислорода, уменьшением уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов, а также снижением жесткости сосудистой стенки [26]. В клиническом исследовании ASCOT [39] добавление аторвастатина к антигипертензивным препаратам сопровождалось дополнительным гипотензивным действием, не зависящим от его дозы.

Итак, необходимость коррекции таких важнейших СС факторов риска, как АГ и гиперхолестеринемия, является бесспорной. Однако ключевым остается вопрос: как это сделать?

Современными Европейскими рекомендациями [46] выделено пять основных антигипертензивных классов лекарственных препаратов, которые показали способность не только снижать уровень АД, но и уменьшать СС заболеваемость и смертность, а также имеют благоприятный профиль переносимости и безопасности: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), тиазидные или тиазидоподобные диуретики и ?-адреноблокаторы (ББ). Причем предпочтительной стратегией лечения является начальная комбинированная терапия, которая по результатам многих проспективных рандомизированных клинических исследований по изучению антигипертензивной терапии убедительно показала более высокую эффективность в снижении АД по сравнению с монотерапией [22].

Б?льшая польза комбинированной терапии по сравнению с монотерапией обусловлена рядом причин. Во-первых, отмечается рациональное фармакодинамическое действие за счет воздействия на различные звенья патогенеза АГ; во-вторых, сочетаются препараты с различными нежелательными эффектами, что может быть взаимно компенсировано за счет устранения контррегуляторных механизмов действия; в-третьих, обеспечивается максимальная органопротекция и, соответственно, уменьшение риска развития СС осложнений; в-четвертых, использование нескольких препаратов в небольших дозах позволяет избежать развития дозозависимых нежелательных явлений. Более того, комбинированная терапия помогает преодолеть инертность терапии, когда пациенты в течение длительного времени остаются на одном препарате, несмотря на неадекватный контроль АД [12]. Потребность в комбинированной терапии АГ достигает 70,7% [8].

Наряду с хорошо известными рекомендациями основных экспертных сообществ имеются и другие документы, представляющие, на мой взгляд, не меньший интерес. Таковыми являются «Клинические рекомендации по медикаментозной терапии артериальной гипертензии у взрослых» [7], подготовленные в 2022 году экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Особенностью данного рекомендательного документа является то, что в нем представлены наиболее актуальные научно обоснованные глобальные рекомендации в области общественного здравоохранения, посвященные медикаментозному лечению АГ, основанные на последних научных данных. В основу создания настоящих рекомендаций были положены результаты анализа 159 систематических обзоров, соответствующих вопросам в формате «популяция, вмешательство, сравнение, исходы» (PICO), анализа баз данных PubMed, Embase, The Cochrane Library и Epistemonikos по статьям, опубликованным в период с 2015 года.

Рекомендации ВОЗ отличаются от привычных нам классов показаний и уровней убедительности доказательств. Использованный подход GRADE по уровню достоверности доказательств, который определяется как «степень уверенности в том, что представленные оценки эффекта достаточны для обоснования конкретного решения или рекомендации», подразделяет уровни достоверности доказательств на «высокий, «средний», «низкий» и «очень низкий». Суть его заключается в том, что фактические данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований, сначала оцениваются как доказательства с высоким уровнем достоверности, но затем их уровень достоверности может быть понижен ввиду наличия риска систематической ошибки, противоречивости данных, неоднозначности трактовки данных, их косвенного характера или публикационного смещения: высокий уровень достоверности – это уверенность экспертов в том, что истинный эффект близок к полученной оценке эффекта, крайне высока; средний – эксперты относительно уверены в оценке эффекта (скорее всего, истинный эффект близок к его оценке, но существует вероятность их существенного различия); низкий – уверенность экспертов в оценке эффекта ограничена (истинный эффект может существенно отличаться от оценки эффекта); очень низкий – эксперты не уверены в оценке эффекта (скорее всего, истинный эффект существенно отличается от оценки эффекта). Также рекомендации ВОЗ разделяются по силе: сильная рекомендация – это рекомендация, в отношении которой эксперты уверены в том, что желательные эффекты соблюдения этой рекомендации перевешивают нежелательные последствия и слабая или условная рекомендация – это рекомендация, в отношении которой эксперты пришли к заключению, что желательные эффекты соблюдения этой рекомендации, скорее всего, перевешивают неблагоприятные последствия, однако полной уверенности в таком соотношении преимуществ и недостатков нет [31].

Особенностью данных рекомендаций является то, что основные ключевые позиции по лечению АГ представлены на основании оценки как преимуществ, так и недостатков тех или иных вмешательств, а также их экономической эффективности.

Пороговые значения артериального давления для начала медикаментозной терапии

Прогнозируемое преимущество снижения АД до целевого уровня (систолическое АД (САД) менее 140 мм рт. ст. – в общей популяции и менее 130 мм рт. ст. – в группах высокого риска) заключается в сокращении показателей общей смертности и смертности от ССЗ, а также снижении частоты возникновения инсульта, инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной недостаточности (СН). Предполагаемые отрицательные последствия в основном обусловлены развитием несерьезных побочных эффектов и в меньшей степени в регистрации суррогатных исходов, таких как повышение уровня креатинина, которое, как правило, не имеет клинического значения. В среднем, медикаментозное лечение АГ коррелирует со снижением частоты случаев смерти и СС событий в диапазоне от 5 до 10 случаев на 1000 пациентов и появлением отрицательных эффектов с частотой от 20 до 30 случаев на 1000 пациентов. Оценка экономической эффективности по данным исследования D. Kostova и соавт. [44] показала, что лечение АГ (лечение всех пациентов с АД ≥140/90 мм рт. ст.) является экономически целесообразным и «наиболее выгодным» медицинским вмешательством.

Таким образом, эксперты ВОЗ рекомендуют: 1) начинать медикаментозную антигипертензивную терапию у пациентов с подтвержденным диагнозом АГ при уровне САД ≥140 мм рт. ст. или диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт. ст. (сильная рекомендация, средний и высокий уровень достоверности доказательств); 2) начинать медикаментозную антигипертензивную терапию у пациентов с имеющимися ССЗ при значениях САД на уровне 130–139 мм рт. ст. (сильная рекомендация, средний и высокий уровень достоверности доказательств); 3) начинать медикаментозную антигипертензивную терапию у пациентов без ССЗ, но с наличием высокого уровня СС риска, сахарного диабета (СД) или хронической болезни почек (ХБП) при значениях САД на уровне 130–139 мм рт. ст. (условная рекомендация, средний и высокий уровень достоверности доказательств). Медикаментозное лечение АГ необходимо начинать не позднее четырех недель после постановки диагноза АГ, а при исходно высоком уровне АД ≥160/100 мм рт. ст. или наличии признаков поражения органов-мишеней лечение должно быть начато незамедлительно.

Лабораторные исследования, выполняемые до начала медикаментозной терапии и на фоне ее проведения

Основной целью проведения лабораторных исследований является исключение вторичной АГ, распространенность которой составляет 5–10% среди пациентов с диагнозом АГ [32], а также выявление других распространенных заболеваний или поражения органов-мишеней, таких как гиперлипидемия и СД, распространенность которых составляет 56% и 27% соответственно [23]. Кроме того, проведение лабораторных исследований позволяет выявить тех пациентов, у которых на фоне лечения развиваются определенные нежелательные явления (например, гиперкалиемия и острое повреждение почек). Дополнительно, лабораторная диагностика определяет показания к назначению определенного класса антигипертензивных препаратов (например, при СД более предпочтительно применение ИАПФ или БРА).

Нежелательные последствия диагностического обследования: задержка начала лечения, дополнительные затраты и случайное выявление патологических результатов анализов, не входивших в задачу исследования. Причем, наиболее важной проблемой признается задержка начала лечения, поскольку она может привести к потере связи с пациентом в рамках динамического наблюдения и возможному развитию неблагоприятных СС исходов.

Таким образом, эксперты ВОЗ рекомендуют: после принятия решения о начале медикаментозной терапии АГ провести диагностическое обследование пациентов в целях выявления сопутствующей патологии и исключения вторичных форм АГ, но только в том случае, если обследование не будет задерживать или препятствовать началу лечения (условная рекомендация, низкий уровень достоверности доказательств).

К рекомендуемым исследованиям отнесены: определение уровня электролитов и креатинина в сыворотке крови, исследование липидного спектра, определение уровня глюкозы крови натощак или гликированного гемоглобина, анализ мочи с помощью индикаторных тест-полосок и электрокардиография. При невозможности проведения лабораторных исследований для начала антигипертензивной терапии лучше подходят такие препараты, как дигидропиридиновые БКК длительного действия, чем диуретики, ИАПФ или БРА.

Оценка риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в целях определения показаний к назначению антигипертензивных препаратов

По результатам мета-анализа D. Ettehadи соавт. [19] было показано, что поскольку снижение АД приводит к пропорциональному снижению относительного риска развития основных СС осложнений практически независимо от наличия или отсутствия в анамнезе СС событий, ишемической болезни сердца (ИБС) или цереброваскулярных болезней (ЦВБ), то абсолютное преимущество снижения АД будет наибольшим у пациентов с наиболее высоким абсолютным риском ССЗ. Согласно результатам проведенного анализа K.N. Кarmali и соавт. [20], назначение пациентам антигипертензивной терапии на основе стратегии оценки риска ССЗ, по сравнению с назначением препаратов только на основании исходного уровня АД позволяет предотвратить 310 основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 1000 человек в течение пяти лет. Экспертами считается, что преимущества оценки риска могут быть связаны с применением различных методов лечения в отношении факторов риска, выявленных при его оценке. При этом важно, чтобы оценка риска не привела к задержке начала лечения.

Таким образом, эксперты ВОЗ рекомендуют: проводить оценку СС риска при назначении или после начала медикаментозной терапии АГ, но только в тех случаях, когда это практически осуществимо и не приводит к задержке лечения (условная рекомендация, низкий уровень достоверности доказательств). Оценка риска ССЗ имеет наибольшее значение в случае принятия решения о начале медикаментозной терапии АГ у пациентов со значениями САД 130–139 мм рт. ст.

Целевой уровень артериального давления

Результаты пяти систематических обзоров, а также данные исследования SPRINT [42] позволили определить различные целевые уровни АД с учетом возраста и наличия сопутствующих заболеваний пациентов. Желательные эффекты достижения более низкого целевого уровня АД (на 1000 получавших лечение пациентов) включали сокращение показателей смертности на 27 случаев (при достижении САД <120 мм рт. ст. по сравнению с САД <130–139 мм рт. ст.) и на 7 случаев (при достижении АД 140/90 мм рт. ст. по сравнению с АД 150–160/95–105 мм рт. ст.); снижение показателей СС смертности на 40 случаев (при достижении САД <130 мм рт. ст. по сравнению с САД <130–149 мм рт. ст.) и на 6 случаев (при достижении АД 140/90 мм рт. ст. по сравнению с АД 150–160/95–105 мм рт. ст.); а также снижение частоты инсульта на 17 случаев (при достижении САД <130 мм рт. ст. по сравнению с САД <140 мм рт. ст.). При этом повышение частоты возникновения серьезных нежелательных явлений на 1000 получавших лечение пациентов составило 20 случаев (при достижении САД <130 мм рт. ст. по сравнению с САД <140 мм рт. ст.) и 5 случаев (при достижении АД 140/90 мм рт. ст. по сравнению с АД <150–160/95–105 мм рт. ст.).

Достижение более низких уровней АД неизбежно приводит к усилению интенсивности антигипертензивной терапии с увеличением экономической составляющей. Однако результаты ряда исследований показали, что достижение более низких целевых значений АД наиболее экономически целесообразно при высоком СС риске, в частности при СД и ХБП. Тогда как чем ниже уровень СС риска пациентов, тем меньше отдача от достижения более низких целевых значений АД, поскольку степень достигаемых преимуществ будет также неуклонно снижаться.

Таким образом, эксперты ВОЗ рекомендуют: 1) всем пациентам с АГ, не имеющим сопутствующих заболеваний, снижать АД до целевого уровня <140/90 мм рт. ст. (сильная рекомендация, средний уровень достоверности доказательств); 2) пациентам с АГ и наличием ССЗ снижать САД до целевого уровня <130 мм рт. ст. (сильная рекомендация, средний уровень достоверности доказательств); 3) пациентам с АГ из группы высокого риска (пациенты с высоким риском ССЗ, СД, ХБП) снижать САД до целевого уровня <130 мм рт. ст. (условная рекомендация, средний уровень достоверности доказательств).

Основные классы препаратов, рекомендуемые в качестве первой линии антигипертензивной терапии

В настоящее время в медикаментозном лечении АГ имеют наибольшую значимость четыре класса антигипертензивных лекарственных средств: 1) тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 2) ИАПФ; 3) БРА; 4) дигидропиридиновые БКК длительного действия. По эффективности в степени снижения АД эти классы препаратов показали минимальные различия. Поэтому основные различия, способствующие выбору конкретных антигипертензивных классов препаратов, могут заключаться по их влиянию на снижение показателей смертности и развития значимых СС осложнений. Так, например, меньшая смертность при одинаковом достигнутом уровне АД наблюдалась у пациентов с АГ при улучшении у них эластичности артерий [24].

При оценке 32 систематических обзоров были получены данные, которые продемонстрировали существенные различия между классами препаратов по влиянию на снижение показателей СС смертности и частоты развития MACE на 1000 пациентов, получивших лечение: 1) тиазидные диуретики в низкой дозе снизили данные показатели на 3 и 14 случаев соответственно; 2) тиазидные диуретики в высокой дозе – на 12 и 39 случаев соответственно; 3) ИАПФ – на 23 и 48 случаев соответственно; 4) БКК – на 8 и 23 случая соответственно; 5) ?-адреноблокаторы – на 2 и 8 случаев соответственно; и 6) БРА – сокращение на 14 случаев СС смертности при отсутствии данных по MACE. Однако по сравнению с плацебо в группе пациентов, получавших тиазидные диуретики или ?-адреноблокаторы, было зарегистрировано 60 и 100 дополнительных нежелательных явлений на 1000 пациентов соответственно.

Последнее имеет значимое влияние на приверженность к лечению. Так, согласно обзору G. Fragasso и соавт. [38], качество жизни пациентов на фоне антигипертензивной терапии определяет уровень приверженности к лечению. Поэтому предпочтительно назначение тех препаратов, которые не имеют побочных эффектов. Это важно понимать еще и с той точки зрения, что в большинстве случаев пациенты с АГ не имеют никаких симптомов, соответственно, назначенная медикаментозная терапия не должна ухудшать качество жизни пациентов.

С точки зрения затрат и потребностей в ресурсах следует отметить, что тиазидоподобные диуретики, ИАПФ, БРА и дигидропиридиновые БКК длительного действия в настоящее время доступны в виде генерических препаратов.

Таким образом, эксперты ВОЗ рекомендуют: в качестве начального лечения взрослых пациентов с АГ, требующей медикаментозной терапии, использовать препараты, относящиеся к любому из следующих классов антигипертензивных лекарственных средств: тиазидные и тиазидоподобные диуретики; ИАПФ; БРА; дигидропиридиновые БКК длительного действия (сильная рекомендация, высокий уровень достоверности доказательств). При этом предпочтительно использовать антигипертензивные препараты длительного действия, а следующие клинические ситуации или состояния определяют выбор преимущественных показаний к назначению определенных классов препаратов: диуретики или БКК у пациентов старше 65 лет или лиц африканского происхождения, ?-адреноблокаторы при ИБС, ИАПФ и БРА у пациентов с выраженной протеинурией, СД, СН или ХБП.

Комбинированная терапия

По данным многих исследований, применение комбинированной терапии приводило не только к более выраженному снижению САД по сравнению с монотерапией, но и реже сопровождалось развитием нежелательных явлений из-за использования более низких доз каждого препарата. В большом нерандомизированном исследовании из Италии (125 635 пациентов, возраст – 40–85 лет) [28] стартовая комбинированная терапия двумя препаратами в виде фиксированной или свободной комбинации по сравнению с начальной монотерапией приводила к снижению риска летального исхода на 20% и госпитализаций по поводу СС осложнений – на 16%.

Сравнение различных видов комбинированной терапии показало общую эффективность комбинированной терапии на основе сочетания препаратов из фармакологических классов: диуретики, ИАПФ или БРА и БКК. К другим желательным эффектам комбинированной терапии относятся улучшение приверженности терапии и готовности пациента длительно продолжать лечение. В последнее время появились доказательства преимущественно применение фиксированных комбинаций по сравнению со свободными. Так, в исследовании B. Sherrillи соавт. [41] при приеме фиксированной комбинации на 8–14% была выше приверженность к терапии и в два раза выше вероятность длительного продолжения лечения пациентами. Согласно результатам систематического обзора [34], упрощение режима дозирования приводило к значительному улучшению приверженности терапии – от 6% до 20%.

Обоснование для рекомендации по применению комбинированной терапии, в первую очередь стратегии использования фиксированной комбинации препаратов, основано на следующих соображениях [27, 30]:

1. большинству пациентов с АГ для достижения контроля АД в конечном итоге потребуется два или более антигипертензивных препарата;

2. комбинация двух препаратов из разных классов, обладающих взаимодополняющим действием, обеспечивает более высокую эффективность снижения АД (по меньшей мере, равную суммарной эффективности каждого из выбранных препаратов);

3. при комбинированной терапии используются более низкие дозы комбинируемых препаратов, что приводит к уменьшению частоты побочных эффектов, а использование классов препаратов, обладающих взаимодополняющим действием, способствует смягчению побочных эффектов, связанных с каждым компонентом;

4. комбинированная терапия обеспечивает повышение приверженности и готовности пациента длительно продолжать лечение;

5. упрощение логистики препятствует возникновению дефицита препаратов и истощению аптечных запасов.

Таким образом, эксперты ВОЗ рекомендуют: в качестве начального лечения взрослых пациентов с АГ, требующей медикаментозной терапии, использовать комбинированную терапию, предпочтительно в виде фиксированной комбинации препаратов в одной таблетке (для улучшения приверженности терапии и готовности пациента длительно продолжать лечение). Для комбинированной терапии следует выбирать антигипертензивные препараты из следующих классов: диуретики (тиазидные или тиазидоподобные), ИАПФ или БРА и дигидропиридиновые БКК длительного действия (условная рекомендация, средний уровень достоверности доказательств). Комбинированная медикаментозная терапия особенно целесообразна в тех случаях, когда исходное САД превышает целевые уровни АД на 20 мм рт. ст., а исходное ДАД – на 10 мм рт. ст.

Сегодня комбинированная терапия вышла на новый уровень – появилась концепция «polypill», которая рассматривается как способ воздействия на все этапы атеросклеротического сосудистого континуума: от дислипидемии и бессимптомного атеросклероза до клинически значимых проявлений и развития неблагоприятных исходов.

На основе накопленных данных в современных рекомендациях Европейского общества по АГ 2023 года появилась такая позиция: использование полипиллов, содержащих два препарата для снижения АД и статин для снижения уровня ХС-ЛПНП, может быть рассмотрено у пациентов с АГ для первичной профилактики [46].

Появился вопрос: какие препараты предпочтительны для включения в полипилл?

Одним из наиболее известных и изученных является полипилл амлодипин + лизиноприл + розувастатин. Каждый из компонентов препарата является хорошо изученным лекарством с большим опытом использования в клинической практике у разных категорий пациентов [15].

Лизиноприл – ИАПФ с широким спектром действия и доказанными органопротективными свойствами, имеющий длительный период полувыведения. Действие начинается через 1 ч после приема внутрь; максимальный эффект наступает через 4–6 ч, а продолжительность действия достигает 24 ч. Лизиноприл обладает выраженной способностью вызывать регресс гипертрофии левого желудочка, что определяется способностью подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновй системы (РААС), которая играет центральную патогенетическую роль в развитии поражения органов-мишеней, в том числе сердца. В исследовании SAMPLE (StudyonAmbulatoryMonitoringofBloodPressureandLisinoprilEvaluation) назначение лизиноприла в дозе 20 мг/сутки у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка приводило к снижению индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8% [18]. Лизиноприл также доказал способность уменьшать фиброз миокарда за счет ингибирования РААС независимо от регресса гипертрофии левого желудочка и снижать артериальную жесткость [21].

БКК – амлодипин – обладает оптимальным фармакокинетическим профилем: высокой биодоступностью и селективностью в отношении гладкомышечных клеток артериол, продолжительным периодом полувыведения (35–50 ч), что обеспечивает ровный суточный профиль АД [37]. Антиатерогенное действие амлодипина обусловлено их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, что препятствует проникновению и депонированию эфиров ХС в сосудистой стенке. Применение амлодипина у пациентов с АГ приводит к снижению аортальной жесткости [25]. Влияние амлодипина на фиброз было описано в экспериментальной работе B. Kang [33], в которой использовалась сочетанная терапия с розувастатином. Статины замедляют развитие фиброза миокарда за счет ингибирования образования матричной металлопротеиназы [43].

Антиатеросклеротический эффект розувастатина был продемонстрирован в исследовании METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin) [35], где на фоне терапии в течение 2 лет отмечалось замедление роста комплекса «интима – медиа».

Схожие результаты клинической эффективности полипилла амлодипин + лизиноприл + розувастатин у пациентов с АГ и высоким/очень высоким риском СС осложнений были получены в венгерском многоцентровом проспективном исследовании [40], в котором через 6 месяцев терапии у 91% пациентов были достигнуты целевые значения АД, а целевой уровень ХС-ЛПНП снизился до 59% от исходного в группе пациентов, получающих 20 мг розувастатина; при этом частота возникновения побочных эффектов была невысокой (4,4%).

Назначение полипилла амлодипин + лизиноприл + розувастатин сочетается с хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности, что было показано в работах Е.А. Маркеловой [9] и З.М. Галеевой [3]. В исследовании З.Н. Бланковой [2] была продемонстрирована достоверная динамика снижения скорости пульсовой волны и уровней биохимических маркеров фиброза при длительном приеме полипилла амлодипин + лизиноприл + розувастатин у пациентов с АГ.

Улучшение контроля АД при применении полипилла амлодипин + лизиноприл + розувастатин и достижение целевого уровня ХС у 7 из 10 пациентов сопровождалось положительными изменениями показателей эластичности сосудистой стенки также и в исследовании С.В. Недогоды и соавт. [11].

В исследовании «АлРОЗА» (Эффект перевода пациентов с Артериальной гипертензией и высоким сердечно-сосудистым риском с обычной гипотензивной терапии на терапию тройной фиксированной комбинацией с РОЗувАстатином) через 12 месяцев лечения у всех пациентов были достигнуты целевые значения АД и ХС-ЛПНП [1].

В систематическом обзоре С.Р. Гиляревского и соавт. [4] была показана эффективность применения полипилла амлодипин + лизиноприл + розувастатин для снижения уровня АД и концентрации ХС-ЛПНП у широкого круга пациентов с разным исходным риском развития осложнений ССЗ и разными исходными уровнями АД и гиперхолестеринемией. Полученные данные подтверждают целесообразность более частого использования полипилла амлодипин + лизиноприл + розувастатин в клинической практике лечения пациентов с АГ и высоким или средним риском развития СС осложнений.

По данным С.В. Недогоды и соавт. [16], использование полипилла амлодипин + лизиноприл + розувастатин сопровождалось уменьшением инсулинорезистетности и положительным влиянием на углеводный обмен, что снимает все вопросы о диабетогенном потенциале статинов при их использовании в таком варианте терапии.

В.И. Подзолковым и соавт. [10] были определены основные механизмы влияния полипилла амлодипин + лизиноприл + розувастатин на снижение риска развития СС катастроф (рисунок).

Кроме того, в ходе выполнения открытой многоцентровой несравнительной программы ТРИУМВИРАТ с участием 1165 пациентов в возрасте от 22 до 83 лет было доказано, что у пациентов с неконтролируемой АГ подход к оценке риска СС осложнений с учетом целевых уровней АД и липидных показателей в значительной степени помогает врачу принять правильное решение, а комбинированная терапия, особенно в форме полипилла, позволяет достигать поставленных целей [5].

Необходимо отметить, что в 2019 году в Перечень основных лекарственных средств (ПОЛС) ВОЗ для лечения АГ были включены фиксированные комбинации препаратов [45], в том числе комбинация амлодипина и лизиноприла, а также полипиллы с двумя антигипертензивными средствами и статином.

Таким образом, современная концепция медикаментозного лечения пациентов с АГ предполагает использование полипиллов с целью более широкого влияния на ключевые СС факторы риска. Одним из универсальных решений в данном случае благодаря высокой степени доказательств всех компонентов и большому выбору доз может быть полипилл амлодипин + лизиноприл + розувастатин.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Агеев, Ф.Т. Эффект перевода пациентов с Артериальной гипертензией и высоким сердечно-сосудистым риском с обычной гипотензивной терапии на терапию тройной фиксированной комбинацией с РОЗувАстатином: исследование «АлРОЗА» / Ф.Т. Агеев, З.Н. Бланкова, Н.С. Самсонова // Кардиология. – 2018. – Т.58 (S3). – С.46–54.

2. Бланкова, З.Н. Влияние комбинированнои? терапии на состояние сосудистои? стенки у больных высокого сердечно-сосудистого риска / З.Н. Бланкова, А.С. Асланян // Системные гипертензии. – 2017. – Т.14 (2). – С.51–55.

3. Галеева, З.М. Фиксированная комбинация лизиноприла с амлодипином в сочетании с розувастатином у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца / З.М. Галеева, А.С. Галявич // Терапевтический архив. – 2014. – T.86 (9). – C.71–76.

4. Гиляревский, С.Р. Терапевтические возможности применения комбинированного препарата, содержащего лизиноприл, амлодипин и розувастатин: систематический обзор / С.Р. Гиляревский, М.В. Голшмид, Н.Г. Бенделиани // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2022. – Т.18 (4). – С.480-488.

5. Исследование ТРИУМВИРАТ: снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией с помощью трехкомпонентной комбинации антигипертензивных и липидснижающих препаратов/ Ю.А. Карпов [и соавт.] // Кардиология. – 2015. – Т.55 (9). – С.10–15.

6. Кардиология. Национальное руководство. Шляхто Е.В. – М., 2019.

7. Клинические рекомендации по медикаментозной терапии артериальной гипертензии у взрослых [Guideline for the pharmacological treatment of hypertension in adults]. – Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2022.

8. Леонова, М.В. Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии в России: анализ приверженности врачей (по результатам исследования ПИФАГОР IV) / М.В. Леонова [и соавт.] // Системные гипертензии. – 2015. – Т.12 (1). – С.19–25.

9. Маркелова, Е.А. Новая трехкомпонентная фиксированная комбинация амлодипина, лизиноприла и розувастатина в лечении пожилых пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией и ее безопасность / Е.А. Маркелова // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. – 2020. – T.1. – C.44–51.

10. Нарушения липидного обмена у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом: механизмы развития и современные возможности лечения / В.И. Подзолков [и соавт.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2023. – Т.22 (8). – С.58–67.

11. Оптимизация контроля артериального давления, органопротекции и метаболических нарушений с помощью фиксированной комбинации лизиноприл+амлодипин+ розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией / С.В. Недогода [и соавт.] // Российский кардиологический журнал. – 2018. – Т.4 (156). – С.7–13.

12. Пристром, А.М. Тройная фиксированная антигипертензивная и гиполипидемичесая комбинация – роскошь или необходимость / А.М. Пристром // Кардиология в Беларуси. – 2023. – №4. – С.580–591.

13. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012–2013 гг. результаты исследования ЭССЕ-РФ / Г.А. Муромцева [и соавт.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2014. – Т.13 (6). – С.4–11.

14. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных АГ / Е.И. Чазова [и соавт.] // Кардиология. – 2014. – Т.10. – С.4–12.

15. Современные возможности антигипертензивной и гиполипидемической терапии в лечении коморбидных пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений / В.И. Подзолков [и соавт.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2023ю – Т.22 (6). – С.61–68.

16. Улучшение контроля артериального давления, органопротекции и коррекция метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией при переводе с двойных комбинаций, включающих диуретик, на комбинацию лизиноприл + амлодипин + розувастатин / С.В. Недогода [и соавт.] // Системные гипертензии. – 2018. – Т.15 (2). – С.12–19.

17. Федоришина, О.В. Лекарственная коррекция сосудистого ремоделирования у больных артериальной гипертензией: результаты 52-недельного проспективного исследования АРТЕРИЯ-АГ / О.В. Федоришина, К.В. Протасов, А.М. Торунова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2020. – Т.16 (2). – С.213–220.

18. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation / G. Mancia [et al.] // Circulation. – 1997. – Vol.95, N6. – P.1464–1470.

19. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis / D. Ettehad [et al.] // Lancet. – 2016. – Vol.387 (10022). – P.957–967.

20. Blood pressure-lowering treatment strategies based on cardiovascular risk versus BP: a meta-analysis of individual participant data / K.N. Karmali [et al.] // PLoS Med. – 2018. – Vol.15, N3. – e1002538.

21. Brilla, C.G. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease / C.G. Brilla, R.C. Funck, H. Rupp // Circulation. – 2000. – Vol.102. – P.1388–1393.

22. British Hypertension Society Programme of Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based Therapy (PATHWAY). Combination Therapy Is Superior to Sequential Monotherapy for the Initial Treatment of Hypertension: A Double-Blind Randomized Controlled Trial / T.M. MacDonald [et al.] // J Am Heart Assoc. – 2017. – Vol.6. – e006986.

23. Comorbidity status and annual total medical expenditures in US hypertensive adults / C. Park [et al.] // Am J Prev Med. – 2017. – Vol.53 (6s2). – S172–S81.

24. Differences in the magnitude of wave reflection account for differential effects of amlodipine- versus atenolol-based regimens on central blood pressure: an Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial substudy / C.H. Manisty [et al.] // Hypertension. – 2009. – Vol.54. – P.724–730.

25. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study / B. Williams [et al.] // Circulation. – 2006. – Vol.113. – P.1213–1225.

26. Do statins reduce blood pressure?: a meta-analysis of randomized, controlled trials / P. Strazzullo [et al.] // Hypertension. – 2007. – Vol.49, N4. – P.792–798.

27. Effectiveness of two-drug therapy versus monotherapy as initial regimen in hypertension: a propensity score-matched cohort study in the UK Clinical Practice Research Datalink / K. Marinier [et al.] // Pharmacoepidemiol Drug Saf. – 2019. – Vol.28, N12. – P.1572–1582.

28. Initial antihypertensive treatment strategies and therapeutic inertia / F. Rea [et al.] // Hypertension. – 2018. – Vol.72. – P.846–853.

29. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf [et al.] // Lancet. – 2004. – Vol.364 (9438). – P.937–952.

30. Fixed-dose combination pharmacologic therapy to improve hypertension control worldwide: Clinical perspective and policy implications / D.J. DiPette [et al.] // J Clin Hypertens. – 2019. – Vol.21, N1. – P.4–15.

31. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence / H. Balshem [et al.] // J Clin Epidemiol. – 2011. – Vol.64, N4. – P.401–406.

32. Heart disease and stroke statistics – 2020 update: a report from the American Heart Association / S.S. Virani [et al.] // Circulation. – 2020. – Vol.141, N9. – e139–e596.

33. Kang, B.Y. Cardiac hypertrophy during hypercholesterolemia and its amelioration with rosuvastatin and amlodipine / B.Y. Kang // J Cardiovasc Pharmacol. – 2009. – Vol.54, N4. – P.327–334.

34. Medication adherence: a key factor in achieving blood pressure control and good clinical outcomes in hypertensive patients / M. Krousel-Wood [et al.] // Curr Opin Cardiol. – 2004. – Vol.19, N4. – P.357–362.

35. METEOR-China Investigators. Rosuvastatin Slows Progression of Carotid Intima-Media Thickness: The METEOR-China Randomized Controlled Study / H. Zheng [et al.] // Stroke. – 2022. – Vol.53, N10. – P.3004–3013.

36. Neaton, J.D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group / J.D. Neaton, D. Wentworth // Arch Intern Med. – 1992. – Vol.152, N1. – P.56–64.

37. Nold, G. Morning versus evening amlodipine treatment: Effect of circadian blood pressure profile in essential hypertensive patients / G. Nold, G. Strobel, B. Lemmer // Blood Press Monit. – 1998. – Vol.3, N1. – P.17–25.

38. Pathophysiologic therapeutic targets in hypertension: a cardiological point of view / G. Fragasso [et al.] // Expert Opin Ther Targets. – 2012. – Vol.16, N2. – P.179–193.

39. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): A multicentre randomized controlled trial / P.S. Sever [et al.] // Lancet. – 2003. – Vol.361. – P.1149–1158.

40. Safety and effectiveness of combined antihypertensive and cholesterol-lowering therapy in high-/very high-risk patients / A. Konyi [et al.] // J Comp Eff Res. – 2016. – Vol.5, N4. – P.355–364.

41. Single-pill vs free-equivalent combination therapies for hypertension: a meta-analysis of health care costs and adhe-rence / B. Sherrill [et al.] // J Clin Hypertens. – 2011. – Vol.13, N12. – P.898–909.

42. Sprint Research Group. Randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control // N Engl J Med. – 2015. – Vol.373. – P.2103–2116.

43. Statins and postoperative risk of atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting / F. Marin [et al.] // Am J Cardiol. – 2006. – Vol.97, N1. – P.55–60.

44. The cost effectiveness of hypertension management in low-income and middle-income countries: a review / D. Kostova [et al.] // BMJ Public Global Health. – 2020. – e002213.

45. Two-drug fixed-dose combinations of blood-pressure lowering drugs as WHO essential medicines: An overview of efficacy, safety, and cost / A. Salam [et al.] // J Clin Hypertens. – 2020. – Vol.22. – P.1769–1779.

46. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension / G. Mancia [et al.] // J Hypertens. – 2023. – Vol.41.

 

Медицинские новости. – 2024. – №8. – С. 4-10.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.