Облучение с диагностической и лечебной целью применяется в медицинской практике с 1896 г. [12]. Уже в 1902 г. Н.Frieben рассматривал ионизирующее излучение как этиологический фактор плоскоклеточной карциномы кожи кисти рентгенлаборанта [9], а экспериментально эта концепция была подтверждена в 1933 г. А.Lacassagne [18]. Аналогичные данные у людей получены при обследовании пострадавших во время атомных бомбардировок и пациентов, получавших лучевую терапию по поводу опухолевых и иных заболеваний [29]. Первое сообщение о послелучевом новообразовании центральной нервной системы (ЦНС), датированное 1953 г., принадлежит Mann et al. (цит. по М. Salvati et al. [33]). Опухоли ЦНС, обусловленные облучением, являются редким (значительно уступающим по частоте радионекрозам и постлучевой деменции), но весьма серьезным и потенциально фатальным осложнением воздействия ионизирующего излучения [24].

Патогенез

В основе процесса опухолеобразования вследствие лучевых воздействий лежит повреждение структуры ДНК онкогенов и генов-супрессоров с последующим неполным (дефектным) их восстановлением, однако более тонкие патогенетические механизмы, ответственные за реализацию указанных процессов, до настоящего времени являются предметом дискуссии [49]. Специфические хромосомные нарушения, характерные для послелучевых менингиом, были выделены Н. Zattara-Cannoni et al. [50]. Их данные предполагают наличие в этой ситуации комбинированного повреждения генов, локализованных в 1-й и 22-й хромосомах. Подтверждая наличие повреждений в хромосоме 1р, Y. Shoshan et al. [37] значительно реже встречали в индуцированных менингиомах повреждение хромосомы 22q и инактивацию гена NF2 как черту, более характерную для опухолей спорадических.

В отношении вызванных облучением сарком оболочек головного мозга и глиобластом имеются исследования, выявившие наличие в этих случаях мутаций гена р53 [4, 41]. С другой стороны, D. Brat et al. не определили среди индуцированных злокачественных глиом повреждения гена р53 и гена-онкосупрессора PTEN, типичные для «спонтанных» опухолей этого ряда [6]. Объективности ради следует заметить, что в силу редкости анализируемой патологии указанные работы выполнялись на малом либо разнородном клиническом материале [37]. Уникальность рассматриваемой патологии может быть объяснена комбинацией следующих факторов: 1) лишь сочетание дефектов в структуре ДНК нескольких протоонкогенов и/или генов-супрессоров может привести к развитию онкологического процесса; 2) повреждения, наносимые генам при облучении, носят случайный характер, что минимизирует вероятность развития множественных поражений этих генов [40].

Клиническая картина

Клиническая картина новообразований ЦНС, индуцированных облучением, принципиально не отличается от таковой при первичных опухолях. Для опухолей головного мозга она складывается из совокупности общемозговых и очаговых неврологических симптомов (для неоплазий спинного мозга – из корешковых, сегментарных и проводниковых неврологических нарушений) и указаний на имевшее место облучение области головы или позвоночника в анамнезе [8, 10, 13, 23, 33].

Диагностика

Диагностика вызванных облучением опухолей ЦНС основывается на выявлении новообразований, удовлетворяющих следующим критериям [7, 23, 25, 32, 33]: 1) локализация новообразования в пределах границ ранее облученных тканей; 2) существование временного интервала между воздействием излучения и появлением опухоли; 3) наличие гистологических различий между рассматриваемым образованием и любой ранее существовавшей опухолью; 4) отсутствие у пациента заболеваний, предрасполагающих к появлению множественных опухолей. Под такими заболеваниями подразумевают болезнь Реклингхаузена, туберозный склероз, болезнь Ли—Фраумени, пигментную ксеродерму, ретинобластому [7]. Помимо этого упоминаются синдром невоидной базально-клеточной карциномы, иммунодефицитные состояния [32], синдром Хиппеля–Линдау и иные факоматозы [23]. Впрочем, некоторые авторы вообще игнорируют данный критерий [40].

Обсуждается также фактор продолжительности временного интервала между эпизодом облучения и возникновением опухоли. Классическое представление о латентном периоде, измеряемом несколькими десятилетиями, вступает в противоречие с наблюдениями, где последний исчислялся месяцами [2, 28]. С.В.Wilson, основываясь на результатах исследования клеточной кинетики, предполагает, что латентный период может составлять менее одного года [47].

Следует учитывать, что каких-либо специфических паттернов диагностических нейровизуализационных изображений, характерных именно для новообразований, индуцированных ионизирующим излучением, не выделено [15]. Указывается, что магнитно-резонансная томография предпочтительнее рентгеновской компьютерной томографии в диагностике данных опухолей [23]. Подчеркивается необходимость пожизненного наблюдения за пациентами, получавшими лучевую терапию, с целью своевременного выявления индуцированных потенциально курабельных неоплазий [1, 17].

Дифференциальная диагностика. Индуцированные облучением опухоли нервной системы наиболее часто приходится дифференцировать с лучевыми некрозами и рецидивами первичных опухолей [8, 25], что до настоящего времени представляет определенную проблему, так как клинические проявления, равно как КТ и МРТ изображения всех перечисленных патологических процессов, обладают сходными характеристиками [25]. Более того, даже использование таких новейших диагностических нейровизуализационных технологий, как позитронно-эмиссионная томография с 11С-L-метионином и [18F]2-фтор-2-дезокси-d-глюкозой, а также однофотонная эмиссионная компьютерная томография с 201Tl, не всегда позволяет корректно разграничивать данные состояния [34].

Классификация

Доза облучения. В зависимости от величины лучевой нагрузки выделяют опухоли нервной системы, индуцированные низкой (до 10 Гр), средней (10—20 Гр) и высокой дозой (свыше 20 Гр) облучения [13, 49]. Некоторые авторы объединяют две последние группы и выделяют, таким образом, больных с постлучевыми новообразованиями, вызванными высокой (свыше 10 Гр) и низкой (менее 10 Гр) дозами [23, 40]. Низкодозовое облучение головного мозга характерно для диагностических процедур [26], лучевого лечения неопухолевых образований (например, в терапии дерматофитии волосистой части головы в 40—60-е годы прошлого века применялось рентгеновское облучение в дозе 1—2 Гр [36]), а также для жертв атомных бомбардировок [31].

Локализация новообразований. Среди новообразований ЦНС, индуцированных ионизирующим излучением, основную массу составляют опухоли головного мозга и его оболочек; образования спинного мозга и его оболочек встречаются значительно реже [10]. 

Морфологическое строение. В морфологическом отношении среди постлучевых опухолей ЦНС наиболее часто встречаются (в порядке убывания) различные гистологические типы менингиом, глиом и сарком [2, 22, 32, 38, 40]. Прочие опухоли ЦНС (PNET, каверномы и др.) наблюдаются редко [3, 11, 14]. 

Наиболее распространенные нозологические формы

Менинготелиальные опухоли. Менингиомы, являясь самыми распространенными индуцированными опухолями ЦНС, по оценке М.Harrison et al., соотносятся с соответствующими опухолями глиального и мезенхимального ряда приблизительно как 5:1 [13]. Общая черта всех индуцированных облучением менингиом – вероятность возникновения тем чаще, чем в более юном возрасте проводилась лучевая терапия (рисунок, см. бумажную версию журнала). Индуцированные менингиомы чаще имеют множественный характер роста (8% у экспонированных лиц в сравнении с 1,5% у неэкспонированных, по данным В. Musa et al. [23]).

Традиционно выделяют менингиомы, вызванные облучением в низкой и высокой дозах [23, 36]. Имеется ряд различий между постлучевыми менингиомами, индуцированными облучением с высокой и низкой суммарной очаговой дозой (СОД). «Высокодозовые» опухоли возникают реже и характеризуются некоторыми особенностями биологического поведения. Обзор литературы Р. Strojan et al., датированный 2003 г., насчитывает лишь 126 случаев этих новообразований [40]. Для сравнения: количество опухолей, индуцированных низкодозовым облучением, в метаанализе 1991 г. составило 255 случаев [13], и данные продолжают накапливаться [21]. Этот феномен обусловлен тем, что лучевая терапия в высокой дозе проводится преимущественно по поводу злокачественных новообразований, в отличие от низкодозовой, ранее осуществлявшейся при неопухолевых заболеваниях. Соответственно пациенты первой группы имеют значительно худший прогноз, меньшую продолжительность жизни и низкую вероятность преодолеть временной интервал, необходимый для возникновения ассоциированных с облучением неоплазий.

Другой особенностью индуцированных лучевой терапией опухолей является увеличение доли атипичных и анапластических форм. Так, соотношение последних среди спорадических, «низкодозовых» и «высокодозовых» менингиом составляет 3,6%; 14,3% и 23% соответственно [23, 38]. Еще одна характерная черта менингиом, вызванных облучением с высокой СОД, – уменьшение латентного периода от экспозиции до образования опухоли. Среднее его значение составило 20 лет (от 7 до 37 лет), что статистически достоверно (Mann–Whitney U-тест; Р<0,001) превышало аналогичные показатели для менингиом, индуцированных низкодозовым облучением (среднее значение – 32 года, промежуток от 12 до 58 лет) [23]. Среди пациентов с «низкодозовыми» менингиомами доминируют мужчины (64%), в отличие от «высокодозовых» (35%) и спорадических (»33%), что объясняется преобладанием мужчин (86% случаев) в группе больных, подвергавшихся облучению волосистой части головы по поводу дерматофитии [23]. Кумулятивный риск развития новообразований головного мозга (большинство из них были менингиомы) по А.Walter et al. составил 1,39% за 20-летний период в группе из 1612 детей, получавших лучевую терапию в рамках программы лечения острого лимфобластного лейкоза [45]. Р.Strojan et al. определили кумулятивный актуарный (вероятностный) риск развития индуцированных менинготелиальных опухолей в группе из 445 детей, получивших высокодозовое облучение головного мозга, в 0,53% за 10 лет, 1,2% за 20 лет и 8,18% за 25 лет [40].

Вследствие малого количества наблюдений, в которых выявлялось наличие в индуцированных опухолях рецепторов к эстрогену/прогестерону, окончательные выводы сделать невозможно. Тем не менее подчеркивается необходимость определения гормонального статуса, так как соответствующая терапия в некоторых случаях может быть единственно доступной по причине исчерпанности всех прочих методов [40].

Глиальные опухоли. К настоящему времени в литературе [33] сообщается о 116 случаях индуцированных облучением глиальных опухолей преимущественно астроцитарного ряда, 5 из них располагались в спинном мозге (в 2 случаях диагноз послелучевой опухоли сомнителен, так как первичной опухолью являлась ретинобластома). Кумулятивный риск возникновения глиальных опухолей при послеоперационном облучении аденом гипофиза составил, по данным R. Tsang, 2,7% в течение 15 лет [43]. В исследовании, обобщающем результаты лучевой терапии по поводу стригущего лишая более 10 тыс. детей, относительный риск возникновения глиальных опухолей в 2,6 раза превышал таковой для неэкспонированной популяции [30]. В половом отношении отмечается незначительный перевес в сторону лиц мужского пола (1,38:1 [32] или 3:2 [33]), как и в случае «спорадических» глиом. При сравнении спорадических и индуцированных менингиом выделяют следующие отличия: 1) начало процесса в более юном возрасте; 2) локализация его в нетипичных для первичных глиом областях, таких как супраселлярная область и мозжечок; 3) явное доминирование низкодифференцированных форм [33].

Установлено, что средний латентный период возникновения индуцированных глиальных опухолей меньше, чем таковой для аналогичных менинготелиальных, и варьирует от 9,2 до 11 лет; средний возраст больных также меньше и составляет 19,2 года [16]. В отличие от индуцированных менингиом, число глиальных опухолей, ассоциированных с облучением в низкой СОД (например, при лечении дерматофитии головы), значительно уступает таковому с высокой, составляя 1:10. Кроме того, имеется тенденция, предполагающая удлинение латентного периода развития вызванных облучением глиом при применении меньших СОД [25]. Достаточно частое развитие подобных опухолей у пациентов, получавших лечение по поводу острого лимфобластного лейкоза, может быть объяснено как синергизмом воздействия интратекальной химиотерапии и облучения, так и предполагаемой генетической предрасположенностью пациентов с гемобластозами к нейроэктодермальным опухолям [25].

Саркомы. Саркомы костей и мягких тканей – наиболее частые опухоли   человека, обусловленные предшешствующим облучением.  Они развиваются у 0,017–0,22% пациентов, ранее прошедших курс лучевой терапии по тем или иным показаниям. В то же время в метаанализе S. Chang et al. [8] сообщается лишь о 41 удовлетворительно документированном случае возникновения подобных опухолей при облучении черепа и головного мозга. Чаще всего описывается возникновение опухоли в непосредственной близости от турецкого седла при предшествовавшей лучевой терапии по поводу опухолей гипофиза. Развитие их в других частях нервной системы встречается значительно реже [2, 4, 8]. Наиболее частым морфологическим вариантом злокачественных неменинготелиальных мезенхимальных опухолей, встречающихся интракраниально, является фибросаркома. Реже наблюдаются хондросаркома, мезенхимальная хондросаркома, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома [8]. Подчеркивается необходимость проведения иммуногистохимических и ультраструктурных исследований биопсийного материала для корректного установления гистологического типа злокачественной мезенхимальной неменинготелиальной опухоли [2].

Некоторые проблемные вопросы

Корректное определение поглощенной дозы. При выполнении ретроспективных исследований по ряду причин (особенности используемых диагностических и лечебных техник, ведения медицинской документации и др.) подчас нелегко определить точную дозу, подведенную к области, где образовалась индуцированная опухоль [40]. Наибольшие проблемы возникают в случае проведения эпидемиологических исследований, посвященных оценке риска низкодозовых воздействий (например, диагностических рентгеновских исследований). При этом информация, собираемая путем опросов пациентов или их родственников лично, по телефону или с помощью письменных запросов, может быть необъективной в силу отсутствия медицинской документации, фиксирующей вид исследования и методику его проведения, забывчивости пациентов или, наоборот, предвзятого отношения к своему медицинскому анамнезу, что характерно для больных с онкологической патологией [29].

Диагностические рентгенографии. О повышении риска возникновения субтенториальных менингиом при выполнении различных диагностических рентгенографий в области головы (в том числе дентальных) сообщали S. Preston-Martin и S. White [27]. W. Longstreth et al. [20] определили, что проведение обзорных ортопантомографий верхней и нижней челюсти связано со статистически достоверным увеличением риска развития внутричерепных менингиом (отношение шансов 2,06; 95% доверительный интервал 1,03–4,17), особенно при выполнении шести и более исследований в течение жизни. Осуществление других видов дентальных рентгенографий, по их данным, не вызывает развития послелучевых менингиом.

Переходя к вопросу об ионизирующих воздействиях, обусловленных применением ядерного оружия и аварией на Чернобыльской АЭС, уместно привести данные, позволяющие соотнести вклад различных источников излучения (как естественных, так и искусственных) в формирование ежегодной поглощенной дозы (таблица, см. бумажную версию журнала).

Атомные бомбардировки. При анализе возникновения индуцированных менингиом головного мозга у пациентов, перенесших атомную бомбардировку в Хиросиме, определена заболеваемость в 8,7 случая на 100 тыс. населения в сравнении с 3,0 случая на 100 тыс. в контрольной группе. В той же работе отмечен четкий паттерн увеличения заболеваемости в зависимости от увеличения поглощенной дозы (уменьшения расстояния до эпицентра). Эти показатели составили 7,7; 9,2 и 18,2 на 10 тыс. в группах пациентов, облученных в дозах 0–0,099, 0,1–0,99 и свыше 1,0 мЗв соответственно [35]. По данным других авторов, относительный риск возникновения менингиом среди жителей Хиросимы и Нагасаки составил 2,9 [31, 35].

Авария на Чернобыльской АЭС. Имеющий особую значимость для Беларуси вопрос о возможности образования опухолей, вызванных облучением, как следствие радиоактивного загрязнения при аварии на Чернобыльской АЭС рассматривался в ряде публикаций применительно к новообразованиям ЦНС. И хотя четких корреляций до настоящего времени не установлено, подчеркивается необходимость дальнейших исследований в связи с недостаточным периодом обсервации [42, 44, 46]. Так, рост заболеваемости индуцированными менингиомами головного мозга после атомных бомбардировок Японии отмечен в Хиросиме начиная с 1975 г., в Нагасаки – с 1981 г. [35]. Здесь, однако, следует учитывать, что речь идет о малом (в абсолютных числах) количестве больных: например, в уже упомянутой работе Т.Shintani et al. [35] за период с 1975 по 1992 г. выявлено 68 постлучевых новообразований.

Новые методики лучевой терапии. В связи с широким внедрением в клиническую практику новых методик проведения лучевой терапии, таких как стереотаксическая лучевая терапия, стереотаксическая радиохирургия и др., обсуждается вопрос о безопасности долговременного их использования. По мнению некоторых авторов, возможный риск, ассоциированный с применением этих методик, недооценивается в связи с относительно малым периодом их использования [47]. Количество опухолей ЦНС, индуцированных проведением стереотаксической радиохирургии, в настоящее время крайне мало. К 2003 г. в литературе сообщалось лишь о 6 таких наблюдениях, поэтому J. Loeffler et al., анализируя этот вопрос, предложили использовать как аналог радиохирургического воздействия облучение аденом гипофиза, проводимое малыми полями в средней дозе 45 Гр (цит. по [5]). За суммарный период наблюдения в 3760 человеко-лет возникновение опухолей головного мозга отмечено у 5 пациентов (менингиомы и астроцитомы – по 2 случая, саркома оболочек мозга – в 1 случае). Латентный период варьировал от 6 до 21 года, будучи продолжительнее в случае доброкачественных опухолей. Кумулятивный риск развития индуцированной облучением опухоли составил 1,3% в течение 10 лет и 1,9% за 20 лет, а относительный риск в сравнении с обычной популяцией – 9,8 [5]. Комментируя эту работу и основываясь на собственных (радиохирургическое лечение) наблюдениях, J. Loeffler et al. [19] заключают, что риск возникновения постлучевых опухолей головного мозга снижается с уменьшением объема облученной ткани мозга. Соответственно, несмотря на ожидаемое в будущем увеличение количества случаев опухолей, индуцированных применением радиохирургического метода, общая их встречаемость прогнозируется как весьма низкая, не способная помешать применению стереотаксической радиохирургии в клинике при условии проведения должного наблюдения за экспонированными пациентами.

Лечение

Наиболее эффективным видом лечения индуцированных облучением опухолей нервной системы является, как и в случае первичных опухолей, микрохирургическое удаление в сочетании с последующей лучевой терапией. Проведение стандартной лучевой терапии при предшествовавшем высокодозовом облучении может быть ограничено. В этих случаях рекомендуется применение конформных стереотаксических методов облучения [25].

Для индуцированных менингиом вообще (вследствие воздействия как низких доз облучения, так и высоких) характерен более агрессивный в сравнении со спорадическими менингиомами рост. В клиническом отношении это выражается в большей частоте рецидивирования и сопутствующих технических трудностях при оперативном лечении как первичных (в узком смысле), так и рецидивных опухолей. С учетом данных положений рекомендуется более агрессивная хирургическая тактика, а именно расширение границ резекции прилежащей твердой мозговой оболочки с 4—5 мм (при спорадических менингиомах) до 20 мм при конвекситальных и 1 см при базальных послелучевых новообразованиях [49]. При невозможности выполнить радикальное хирургическое удаление подобных менингиом определенную роль в сдерживании дальнейшего роста опухоли может сыграть химиотерапия тамоксифеном при условии экспрессии соответствующих гормональных рецепторов в ткани опухоли [40].

Прогноз для пациентов с послелучевыми менингиомами в целом значительно более благоприятный (продолжительность их жизни исчисляется годами при условии, что возможно проведение специального, преимущественно хирургического лечения), чем в отношении пациентов с новообразованиями глиального ряда и мезенхимальными злокачественными опухолями. В последнем случае продолжительность жизни больных, как правило, не превышает нескольких месяцев [2, 8, 25].

Профилактика

В клинической практике профилактическая стратегия реализуется в: 1) отчетливой тенденции к отказу от проведения лучевой терапии в тех случаях, где это возможно; 2) ограничении проведения лучевой терапии у взрослых при доброкачественных новообразованиях и неопухолевых заболеваниях [47]; 3) оптимизации проведения диагностических исследований [27].

Итак, терапевтическое, диагностическое и иное облучение структур центральной нервной системы сопряжено с риском возникновения такого редкого, но потенциально фатального осложнения, как образование индуцированных излучением опухолей. Среди морфологических вариантов последних наиболее часто встречаются менингиомы, глиомы и саркомы. Характерное для данных опухолей более агрессивное биологическое поведение (в сравнении с первичными) предполагает выбор активной лечебной тактики, в том числе хирургической. Предотвращение или уменьшение риска развития индуцированных опухолей достигается за счет ограничения показаний для проведения лучевой терапии у детей, пациентов с доброкачественными новообразованиями и неопухолевыми заболеваниями, снижения лучевой нагрузки при выполнении соответствующих диагностических исследований. С целью своевременного выявления потенциально курабельных индуцированных новообразований рекомендуется пожизненное наблюдение за пациентами, перенесшими облучение по тем или иным показаниям.

Литература 

1. Amirjamshidi A., Abbassioun K. // Childs Nerv. Syst. – 2000. – V. 16, N 7. – P. 390–397.

2. Aydin F., Ghatak N.R., Leshner R.T. // Neurosurgery. – 1995. – V. 36, N 3. – P. 591–594.

3. Benbassat C.A., Olchovsky D. // South Med. J. – 2003. – V. 96, N 2. – P. 209–211.

4. Brachman D.G., Hallahan D.E., Beckett M.A. et al. // Cancer Res. – 1991. – V. 51, N 23, рt 1. – P. 6393–6396.

5. Brada M., Ford D., Ashley S. et al. // BMJ. – 1992. – V. 304, N 6838. – P. 1343–1346.

6. Brat D.J., James C.D., Jedlicka A.E. et al. // Amеr. J. Pathol. – 1999. – V. 154, N 5. – P. 1431–1438.

7. Cahan W.G., Woodard H.Q., Higinbotham N.L. et al. // Cancer. – 1948. – V. 1. – P. 3–29.

8. Chang S.M., Barker F.G. II, Larson D.A. et al. // Neurosurgery. – 1995. – V. 36, N 4. – P. 685–690.

9. Frieben H. // Fortschr. Geb. Rontgenstr. – 1902. – V. 6. – P. 106–111.

10. Grabb P.A., Kelly D.R., Fulmer B.B., Palmer C. // Pediatr. Neurosurg. – 1996. – V. 25, N 4. – P. 214–219.

11. Hader W.J., Drovini-Zis K., Maguire J.A. // Cancer. – 2003. – V. 97, N 4. – P. 1072–1076.

12. Hall E.J. Radiobiology for the radiologist. – Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

13. Harrison M.J., Wolfe D.E., Lau T.S. et al. // J. Neurosurg. – 1991. – V. 75, N 4. – P. 564–574.

14. Heckl S., Aschoff A., Kunze S. // Cancer. – 2002. – V. 94, N 12. – P. 3285–3291.

15. Kado H., Ogawa T., Hatazawa J. et al. // AJNR. – 1996. – V. 17, N 5. – P. 937–938.

16. Kaschten B., Flandroy P., Reznik M. et al. // J. Neurosurg. – 1995. – V. 83, N 1. – P. 154–162.

17. Kranzinger M., Jones N., Rittinger O. et al. // Onkologie. – 2001. – V. 24, N 1. – P. 66–72.

18. Lacassagne A. // C. R. Soc. Biol. – 1933. – V. 67. – P. 244–251.

19. Loeffler J.S., Niemierko A., Chapman P.H. // Neurosurgery. – 2003. – V. 52. – P. 1436–1440.

20. Longstreth W.T. Jr., Phillips L.E., Drangsholt M. et al. // Cancer. – 2004. – V. 100, N 5. – Р. 1026–1034.

21. Marconi F., Parenti G. // J. Neurosurg. Sci. – 1997. – V. 41, N 4. – P. 413–417.

22. Modan B., Baidatz D., Mart H. et al. // Lancet. – 1974. – V. 1, N 7852. – P. 277–279.

23. Musa B.S., Pople I.K., Cummins B.H. // Brit. J. Neurosurg. – 1995. – V. 9, N 5. – P. 629–637.

24. New P. // Curr. Opin. Neurol. – 2001. – V. 14, N 6. – P. 725–734.

25. Nishio S., Morioka T., Inamura T. et al. // Acta Neurochir. – 1998. – V. 140, N 8. – P. 763–770.

26. Preston-Martin S., Paganini-Hill A., Henderson B.E. et al. // J. Natl. Cancer Inst. – 1980. – V. 65, N 1. – P. 67–73.

27. Preston-Martin S., White S.C. // J. Amеr. Dent. Assoc. – 1990. – V. 120, N 2. – P. 151–158.

28. Quest D.O., Salcman M. // J. Neurosurg. – 1976. – V. 44, N 2. – P. 237–240.

29. Ron E. // Health Phys. – 2003. – V. 85, N 1. – P. 47–59.

30. Ron E., Modan B., Boice J.D. Jr. et al. // New Engl. J. Med. – 1988. – V. 319, N 16. – P. 1033–1039.

31. Sadamori N., Shibata S., Mine M. et al. // Intern. J. Cancer. – 1996. – V. 67, N 3. – P. 318–322.

32. Salvati M., Artico M., Caruso R. et al. // Cancer. – 1991. – V. 67, N 2. – P. 392–397.

33. Salvati M., Frati A., Russo N. et al. // Surg. Neurol. – 2003. – V. 60, N 1. – P. 60–67.

34. Sasaki M., Ichiya Y., Kuwabara Y. et al. // J. Nucl. Med. – 1996. – V. 37, N 7. – P. 1174–1176.

35. Shintani T., Hayakawa N., Kamada N. // Lancet. – 1997. – V. 349, N 9062. – P. 1369.

36. Shore R.E., Moseson M., Harley N., Pasternack B.S. // Health Phys. – 2003. – V. 85, N 4. – P. 404–408.

37. Shoshan Y., Chernova O., Juen S.S. et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. – 2000. – V. 59, N 7. – P. 614–620.

38. Soffer D., Gomori J.M., Siegal T., Shalit M.N. // Cancer. – 1989. – V. 63, N 8. – P. 1514–1519.

39. Sources and Effects of Ionizing Radiation: UNSCEAR 2000 Report to the General Assembly, with Scientific Annexes. – V. 1: Sources. – New York: UN, 2000.

40. Strojan P., Popovic M., Jereb B. // Intern. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2000. – V. 48, N 1. – P. 65–73.

41. Tada M., Sawamura Y., Abe H., Iggo R. // Neurosurgery. – 1997. – V. 40, N 2. – P. 393–396.

42. Tondel M., Carlsson G., Hardell L. et al. // Health Phys. – 1996. – V. 71, N 6. – P. 947–950.

43. Tsang R.W., Laperriere N.J., Simpson W.J. et al. // Cancer. – 1993. – V. 72, N 7. – P. 2227–2233.

44. Van Hoff J., Averkin Y.I., Hilchenko E.I., Prudyvus I.S. // Stem Cells. – 1997. – V. 15, Suppl. 2. – P. 231–241.

45. Walter A.W., Hancock M.L., Pui C.H. et al. // J. Clin. Oncol. – 1998. – V. 16, N 12. – P. 3761–3767.

46. Weinberg A.D., Kripalani S., McCarthy P.L., Schull W.J. // JAMA. – 1995. – V. 274, N 5. – P. 408–412.

47. Wilson C.B. // J. Neurosurg. – 1994. – V 81, N 5. – P. 666–675.

 48. Yu J.S, Yong W.H, Wilson D., Black K.L. // Lancet. – 2000. – V. 356, N 9241. – P. 1576–1577.

49. Yousaf I., Byrnes D.P., Choudhari K.A. // Brit. J. Neurosurg. – 2003. – V. 17, N 3. – P. 219–225.

50. Zattara-Cannoni H., Roll P., Figarella-Branger D. et al. // Cancer Genet. Cytogenet. – 2001. – V. 126, N 2. – P. 81–84.