Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Gasimova A.Sh., Ahmadzade U.I., Huseynova Sh.M., Niftalieva S.F.

Azerbaijan Medical University, Baku

The role of oxidative stress in the pathogenesis of neurodegenerative diseases

Резюме. Изучение маркеров оксидативного стресса (ОС) у больных с нейродегенеративными заболеваниями (НДЗ) в динамике. В исследование включено 42 пациента с НДЗ в возрасте 27–63 лет (средний возраст – 48,6±11,8 года). Группу сравнения составили 20 здоровых людей соответствующего возраста (средний возраст – 46,2±10,5 года). Всем обследованным наряду с общеклиническими исследованиями и консультацией специалистов определяли маркеры оксидативного стресса: оксида азота (NO) и малонового диальдегида (МДА) в момент обследования и спустя 6 месяцев. Согласно полученным результатам, средний уровень NO превышал таковые показатели у здоровых пациентов на 67% (р<0,001), а средний уровень МДА в группе больных с НДЗ был достоверно выше, чем у здоровых обследованных (на 53%, р<0,01). Исследование показателей спустя 6 месяцев продемонстрировало, что у пациентов с НДЗ наблюдалось нарастание концентрации показателей ОС в плазме: среднее значение NO повысилось на 21,5% (р<0,05) в сравнении с таковым при первичном обследовании, а МДА – на 17,2% (р<0,05).

Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о признаках ОС у больных с НДЗ и нарастания их по мере прогрессирования заболевания, что позволяет рекомендовать определение NO и МДА для мониторинга и прогнозирования хода заболевания.

Ключевые слова: оксидативный стресс, нейродегенеративные заболевания, оксид азота, малоновый диальдегид.

Медицинские новости. – 2024. – №2. – С. 84–86.

Summary. The aim of the study was to assess the levels of markers of oxidative stress (OS) in patients with neurodegenerative diseases (NDD) over time. The study involved 42 patients with NDD aged 27–63 years (mean age 48.6±11.8 years). The comparison group consisted of 20 healthy people of the same age (mean age 46.2±10.5 years). All those examined, along with general clinical examinations and consultation with specialists, were assessed for markers of OS: nitric oxide (NO) and malondialdehyde (MDA) at the time of examination and 6 months later. According to the results obtained, the average NO level exceeded those in healthy patients by 67% (p<0.001), and the average MDA level in the group of patients with NDD was significantly higher than in healthy subjects (by 53%, p<0.01). A study of indicators after 6 months demonstrated that in patients with NDD there was an increase in concentrations of OC indicators in plasma: the average NO value increased by 21.5% (p<0.05) compared to the initial examination, and MDA – by 17.2% (p<0.05). Thus, the data we obtained during the study indicate signs of OS in patients with NDD and their increase as the disease progresses, which allows us to recommend determinations of NO and MDA for monitoring and predicting the course of the disease.

Keywords: oxidative stress, neurodegenerative diseases, nitric oxide, malondialdehyde.

Meditsinskie novosti. – 2024. – N2. – P. 84–86.

Выявление факторов, способствующих развитию нейродегенеративных процессов в головном мозге, является одной из важнейших задач современной медицины. В настоящее время существует несколько гипотез относительно механизмов, приводящих к повреждению и гибели клеток головного мозга при нейродегенеративных заболеваниях: эксайтотоксическое действие аминокислот, нарушение клеточного энергетического обмена и окислительный (оксидативный) стресс (ОС), вызываемый свободными радикалами или другими реакционноспособными молекулами [1].

Считается, что биологические окислители, вызывающие оксидативное повреждение, включают продукты эндогенных и экзогенных процессов, в которых участвуют кислород и азот. Реактивные виды, содержащие кислород, образуются в ходе аэробного дыхания, клеточного метаболизма и защиты от патогенов [2]. Среди них наиболее известны синглетный кислород, супероксидные анионы-радикалы, гидроксильные радикалы, перекись водорода (H2O2), оксид азота и пероксинитрит-анионы [3].

В физиологических концентрациях активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФА), которые являются главными биологическими окислителями, выполняют важные регуляторные и медиаторные функции. Однако неконтролируемое повышение их концентрации приводит к цепочке радикальных реакций, повышающих риск повреждения биологических молекул в живом организме. В основе данного эффекта лежит высокая реактивность АФК и АФА по отношению к липидам, белкам, углеводам и нуклеиновым кислотам. Противодействие повреждающему действию обеспечивается за счет антиоксидантного барьера. В случае избыточного образования оксидантов, превышающего максимальную мощность антиоксидантного барьера, происходит нарушение про-/антиоксидантного равновесия и, в конечном итоге, развитие ОС [4].

Чрезмерное производство реактивных форм и недостаточная активность механизмов антиоксидантной защиты вовлечены в патогенез многих нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), включая боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Гентингтона (БГ) [1, 5].

Из-за высокого потребления кислорода и высокого содержания липидов мозг особенно уязвим к повреждениям, вызванным АФК и АФА. Степень ущерба варьирует в зависимости, среди прочего, от источника и типа реактивных частиц. Наиболее часто окислительные процессы сопровождаются образованием такие активных соединений, как оксид азота (NO) и малоновый диальдегид (МДА) [6, 7]. NO участвует во многих важных процессах центральной нервной системы, особенно в регуляции мозгового кровотока и обеспечении процессов, связанных с памятью. Кроме того, он играет значительную роль в регуляции иммунной системы, включая модуляцию продукции цитокинов. Высвободившийся NO действует на соседние клетки, приводя к соматическим мутациям и влияя на белки, регулирующие клеточный цикл, апоптоз и репарацию ДНК [8]. Малоновый диальдегид является продуктом превращения перекисного окисления липидов, которое приводит к разложению полиненасыщенных жирных кислот и образованию конечных продуктов – реакционноспособных альдегидов [4].

Поскольку указанные выше показатели являются одними из наиболее информативных и доступных в лабораторной диагностике ОС, большая часть исследователей сходится во мнении, что установление концентраций NO и МДА в различных биологических жидкостях может служить важными критериями диагностики и прогнозирования различных патологий.

Цель исследования – изучение маркеров оксидативного стресса у больных с нейродегенеративными заболеваниями в динамике.

Материалы и методы

В исследование было вовлечено 42 пациента с НДЗ в возрасте 27–63 лет (средний возраст – 48,6±11,8 года). Группу сравнения составили 20 здоровых людей соответствующего возраста (средний возраст – 46,2±10,5 года). Всем обследованным наряду с общеклиническими исследованиями и консультацией специалистов определили маркеры оксидативного стресса: оксида азота и малонового диальдегида в момент обследования и спустя 6 месяцев. Количественная оценка оксида азота в сыворотке крови проводилась методом иммуноферментного анализа, малонового диальдегида (МДА) – по методу M. Uchiyama, M. Mihara [9].

Все числовые показатели, полученные в ходе исследования, были проанализированы статистически. Показатели в группах располагались в порядке вариации и для каждого порядка вариации рассчитывались средний показатель (М), стандартная ошибка (m), минимальное (min) и максимальное (max) значения этого показателя. Для определения разницы показателей в группах использовали непараметрический метод – критерий Уилкоксона (Манна – Уитни) (U). Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Среди пациентов с НДЗ 23 (54,8%) составили лица с болезнью Альцгеймера, 14 (33,3%) – больные с БП, 5 (11,9%) – больные с БАС.

Согласно полученным результатам определения маркеров оксидативного стресса, средний уровень оксида азота превышал таковые показатели у здоровых пациентов на 67% (р<0,001). При этом данные у пациентов с различными диагнозами характеризовались различной степенью выраженности. Так, наибольшее отклонение от показателей контрольной группы отмечалось у больных с БАС (на 72% выше). Наименьшую разницу в уровне оксида азота между группой сравнения продемонстрировали пациенты с диагнозом БА (на 47% выше).

В отношении МДА различия между группами имели аналогичный характер. Средний уровень малонового диальдегида в группе больных с НДЗ был достоверно выше, чем у здоровых обследованных (на 53%, р<0,01). Данные представлены в таблице.

Таблица. Показатели оксидативного стресса (NO и МДА) у больных с НДЗ

Примечание: коэффициент достоверности по сравнению с таковым в контрольной группе * – р<0,01; ** – р<0,001.

При анализе различий по нозологиям было установлено, что наибольшее отклонение в показателях МДА продемонстрировали пациенты с БА (на 36% выше), наименьшее – больные с БП (на 18% выше).

Исследование показателей спустя 6 месяцев продемонстрировало, что у пациентов с НДЗ наблюдалось нарастание концентраций показателей ОС в плазме крови. В основной группе среднее значение оксида азота повысилось на 21,5% (р<0,05) в сравнении с первичным обследованием, а МДА – на 17,2% (р<0,05). Необходимо отметить, что индивидуальный анализ изменений концентраций изучаемых параметров выявил увеличение значений у больных с отсутствием положительной клинической динамики либо с ее ухудшением.

Полученные в ходе нашего исследования результаты говорят в пользу выраженных нарушений процессов свободнорадикального окисления, что проявляется повышением уровней оксида азота и малонового диальдегида и нарастанием их в динамике, несмотря на проводимое лечение.

Полученные данные согласуются с результатами ряда исследователей, занимающихся изучением проблемы НДЗ. Так, считается, что присутствие биомаркеров ОС в областях центральной нервной системы, критических для БАС, позволяет предположить, что они причастны к дегенерации двигательных нейронов. Этот факт подтверждается недавними данными позитронно-эмиссионной томографии у людей, которые подтвердили, что показатели ОС в моторной коре головного мозга у пациентов с БАС были повышены по сравнению с таковыми в контрольной группе. Более того, наблюдаемое увеличение ОС на легкой стадии заболевания позволило авторам сделать вывод, что ОС может быть важным фактором, связанным с развитием нейродегенерации у больных БАС [10]. Более раннее исследование продемонстрировало увеличение NO в спинномозговой жидкости пациентов с НДЗ [11].

Изменения окислительных биомаркеров были обнаружены на моделях БАС у грызунов. Например, уровни свободных радикалов были повышены в спинном мозге мышей после смерти, а также обнаружены в спинном мозге этих мышей in vivo. В соответствии с этим последним наблюдением отмечается, что при указанной патологии следует ожидать повышенные уровни МДА в головном мозге и спинномозговой жидкости [12]. В нашей работе уровни МДА в головном мозге и ликворе не определялись, однако повышение МДА было обнаружено в периферической крови. Нужно отметить, что перечисленные выше исследования были посвящены только пациентам с БАС.

Многие исследования продемонстрировали наличие ОС и ее маркеров в мозге и спинномозговой жидкости у пациентов с болезнью Паркинсона. Было обнаружено, что гидроперекись липидов холестерина и МДА в мозге пациентов с БП, определенные посмертно, в 10 раз выше по сравнению с другими областями мозга и контрольной группой того же возраста [13]. В нашей работе изменения маркеров ОС при БП выявлялись в сыворотке крови. Это согласуется с данными других исследователей, которые определяли их также в крови и в моче. Однако эти авторы не рекомендовали использование их в качестве индикаторов течения заболевания, поскольку данные могут быть противоречивы. M.B. Mbangata и соавт. (2014) высказали предположение, что эти различия могут быть связаны с вариабельностью методов измерения маркеров ОС [14]. Тем не менее, изменения изученных нами показателей в динамике противоречат указанному выше тезису, что диктует необходимость дальнейших углубленных исследований.

Таким образом, полученные нами в ходе исследования данные свидетельствуют о признаках оксидативного стресса у больных с НДЗ и нарастания их по мере прогрессирования заболевания, что позволяет рекомендовать определение оксида азота и малонового диальдегида для мониторинга и прогнозирования хода заболевания.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Li J., O W., Li W., Jiang Z., Ghanbari H.A. // Int J Mol Sci. – 2013. – Vol.14. – P.24438–24475. doi: 10.3390/ijms141224438

2. Paiva C.N., Bozza M.T. Are reactive oxygen species always detrimental to pathogens? // Antioxid Redox Signal. – 2014. – Vol.20. – P.1000–1037. doi: 10.1089/ars.2013.5447

3. Popa-Wagner A., Mitran S., Sivanesan S., Chang E., Buga A.M. ROS and brain diseases: the good, the bad, and the ugly // Oxid Med Cell Longev. – 2013. – Vol.2013. – P.963520. doi: 10.1155/2013/963520

4. Fritz K.S., Petersen D.R. An overview of the chemistry and biology of reactive aldehydes // Free Radic Biol Med. – 2013. – Vol.59. – P.85–91. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.025

5. Miller E., Morel A., Saso L., Saluk J. Isoprostanes and neuroprostanes as biomarkers of oxidative stress in neurodegenerative diseases // Oxid Med Cell Longev. – 2014. – Vol.2014. – P.572491. doi: 10.1155/2014/572491

6. Patel M. Targeting Oxidative Stress in Central Nervous System Disorders // Trends Pharmacol. Sci. – 2016. – Vol.37. – P.768–778. doi: 10.1016/j.tips.2016.06.007

7. Albano G.D., Gagliardo R.P., Montalbano A.M., Profita M. Overview of the Mechanisms of Oxidative Stress: Impact in Inflammation of the Airway Diseases // Antioxidants (Basel). – 2022. – Vol.11, N11. – P.2237. doi: 10.3390/antiox11112237

8. Forstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function // Eur Heart J. – 2012. – Vol.33. – P.829–837. doi: 10.1093/eurheartj/ehr304

9. Uchiyama M., Mihara M. Determination of malonalde-hyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test // Anal. Biochem. – 1978. – Vol.86, N1. – P.271–278.

10. Ikawa M., Okazawa H., Tsujikawa T., et al. Increased oxidative stress is related to disease severity in the ALS motor cortex: A PET study // Neurology. – 2015. – Vol.84, N20. – P.2033–2039. doi: 10.1212/WNL.0000000000001588

11. Tohgi H., Abe T., Yamazaki K., Murata T., Ishizaki E., Isobe C. Increase in oxidized NO products and reduction in oxidized glutathione in cerebrospinal fluid from patients with sporadic form of amyotrophic lateral sclerosis // Neurosci Lett. – 1999. – Vol.260. – P.204–206. doi: 10.1016/S0304-3940(98)00986-0

12. Towner R.A., Smith N., Saunders D., et al. In vivo detection of free radicals using molecular MRI and immuno-spin trapping in a mouse model for amyotrophic lateral sclerosis // Free Radic Biol Med. – 2013. – Vol.63. – P.351–360. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.026

13. Mythri R.B., Venkateshappa C., Harish G., et al. Evaluation of markers of oxidative stress, antioxidant function and astrocytic proliferation in the striatum and frontal cortex of Parkinson’s disease brains // Neurochem Res. – 2011. – Vol.36. – P.1452–1463. doi: 10.1007/s11064-011-0471-9

14. Sanders L.H., Timothy Greenamyre J. Oxidative damage to macromolecules in human Parkinson disease and the rotenone model // Free Radic Biol Med. – 2013. – Vol.62. – P.111–120. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.01.003

15. Mbangata M.B., Kartha R.V., Mishra U., Coles L.D., Tuite P.J., Cloyd J.C. Oxidative stress status in patients with Parkinson’s disease on and off medication // Mov Disord. – 2014. – Vol.29. – S143. doi: 10.1002/mds.25715

Медицинские новости. – 2024. – №2. – С. 84-86.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.