Внимание! Статья адресована врачам-специалистам       

                 

Dokukina T.V., Khlebokazov F.P., Misyuk N.N., Golubeva T.S., Grigorieva I.V., Usovik K.V., Skrotsky A.Yu.

Republican Scientific and Practical Center for Mental Health, Minsk, Belarus

Efficacy of mirtazapine therapy in patients

with depression. Results of post-marketing research

Резюме. Проведено открытое наблюдательное постмаркетинговое неинтервенционное несравнительное исследование по оценке эффективности миртазапина* у пациентов с верифицированным диагнозом депрессивный эпизод средней степени (F32.1 по МКБ-10) и депрессивный эпизод тяжелой степени без психотических симптомов (F32.2 по МКБ-10). Исследование проведено на базе Республиканского научно-практического центра психического здоровья, в которое включено 42 человека: из них 14 мужчин, 28 женщин; средний возраст – 36,5±1,1 года. С верифицированным диагнозом депрессивный эпизод средней степени (F32.1) включены в исследование 22 человека, получавших лечение амбулаторно, и 18 человек, получавших лечение в стационаре, с диагнозом депрессивный эпизод тяжелой степени без психотических симптомов (F32.2).

Выявлена положительная динамика показателей оценки тяжести депрессии по шкале Гамильтона для оценки депрессии (21-пунктовая шкала депрессии Гамильтона НАМ-D-21) в баллах от первого визита ко второму (р<0,001, критерий Вилкоксона), от первого к третьему (р<0,001, критерий Вилкоксона). К третьему визиту имело место выраженное урежение частоты встречаемости симптомов физиологической тревоги: 0,33±0,08 (?²=45,287; р<0,001). Отмечено статистически значимое (р<0.001) уменьшение количества баллов через 3 месяца (90 дней) после начала приема лекарственного средства по шкале Гамильтона. Выявлено достоверно снижение суицидальных тенденций за время приема миртазапина: средний балл – 0,68±0,16; 0,13±0,05; 0,05±0,03 (c²=28,778 р<0,001). Продолжительность терапии – 12 недель.

За период проведения исследования значимых нежелательных побочных реакций, связанных с приемом миртазапина, требующих отмены приема, выявлено не было, что свидетельствует о хорошей переносимости и благоприятном профиле безопасности.

Ключевые слова: депрессия, терапия, миртазапин.

Медицинские новости. – 2024. – №1. – С. 58–65.

Summary. An open, observational, post-marketing, non-interventional, non-comparative study was conducted to evaluate the effectiveness of mirtazapine in patients with a verified diagnosis of a moderate depressive episode (F32.1 according to ICD-10) and a severe depressive episode without psychotic symptoms (F32.2 according to ICD-10). The study was conducted on the basis of the Republican Scientific and Practical Center for Mental Health. The study included 42 people: 14 men, 28 women; mean age 36.5±1.1 years. With a verified diagnosis of a moderate depressive episode (F32.1), 22 people receiving outpatient treatment and 18 people receiving inpatient treatment were included in the study, diagnosed with a severe depressive episode without psychotic symptoms (F32.2).

Positive dynamics of indicators assessing the severity of depression according to the 21-item Hamilton Depression Scale HAM-D-21 in points from the 1st visit to the 2nd (p<0.001, Wilcoxon test), from the 1st to the 3rd visit (p<0.001, Wilcoxon test) was revealed. By the third visit, there was a pronounced decrease in the frequency of occurrence of symptoms of physiological anxiety: 0.33±0.08 (?²=45.287; p<0.001).

There was a statistically significant (p<0.001) decrease in the number of points 3 months (90 days) after starting the drug on the Hamilton scale. A significant decrease in suicidal tendencies was revealed while taking mirtazapine: average score 0.68±0.16; 0.13±0.05; 0.05±0.03 (?²=28.778, p<0.001). Duration of therapy is 12 weeks.

During the period of the study, no significant adverse reactions associated with taking mirtazapine requiring discontinuation were identified, which indicates good tolerability and a favorable safety profile.

Keywords: depression, therapy, mirtazapine.

Meditsinskie novosti. – 2024. – N1. – P. 58–65.

 

Депрессия относится к распространенным психическим расстройствам. Частота встречаемости монополярной депрессии в течение жизни колеблется от 4% до 18%. В лечении депрессии используются разные терапевтические подходы. Центральная роль отводится фармакологическим препаратам – антидепрессантам. Задача терапии антидепрессантами состоит в достижении ремиссии в остром периоде, предупреждении обострений в ходе продолжающейся терапии и профилактике возврата депрессии в течение длительного поддерживающего периода. Обострения и рецидивы депрессии значительно ухудшают состояние пациента, снижают уровень функционирования и повышают риск суицида [7].

Миртазапин – антидепрессант двойного действия, он является активным антагонистом пресинаптических альфа2-рецепторов в центральной нервной системе, который увеличивает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. Усиление серотонинергической передачи нервных импульсов реализуется только через серотониновые 5-НТ1-рецепторы, поскольку 5-НТ2- и 5-НТЗ-рецепторы блокируются миртазапином [2, 7].

Препарат имеет уникальный среди других антидепрессантов фармакологический профиль. Антидепрессивный эффект проявляется при умеренной и тяжелой депрессии. Обнаруживает анксиолитический эффект. Миртазапин практически не обладает антихолинергической активностью и в терапевтических дозах практически не влияет на сердечно-сосудистую систему [2, 7].

Антагонизм к 5-HT2-рецепторам обусловливает показания к назначению препарата при тревоге, беспокойстве и нарушениях сна. Отсутствуют лекарственные взаимодействия и серотониновый синдром. Миртазапин может назначаться в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами [2, 7].

Материалы и методы

В исследование включено 42 человека: из них 14 мужчин и 28 женщин; средний возраст – 36,5±1,1 года. С верифицированным диагнозом депрессивный эпизод средней степени (F32.1 по МКБ-10) были включены в исследование 22 человека, получавших лечение амбулаторно, и 18 человек, получавших лечение в стационаре, с диагнозом депрессивный эпизод тяжелой степени без психотических симптомов (F32.2 по МКБ-10) в реальной клинической практике, соответствующих критериям включения, которые были определены утвержденной программой испытания [5, 6, 16].

Дизайн исследования: открытое наблюдательное постмаркетинговое неинтервенционное несравнительное исследование по оценке эффективности миртазапина.

Это наблюдательное исследование нацелено на сбор демографических данных; сведений, связанных с симптомами депрессии, включенных в 21-пунктовую шкалу депрессии Гамильтона (HAM-D-21) [5, 15]; данных, связанных с приемом сопутствующих лекарственных препаратов по любым показаниям, всех реакциях и нежелательных явлениях, а также приверженности пациентов. Протокол исследования не влиял на решение лечащего врача относительно ведения пациента. Любой диагностический метод или терапевтическое решение, принятое врачом, было независимым от включения пациента в исследование в соответствии с его неинтервенционным дизайном. Не было никаких ограничений в отношении выбора других методов лечения и никакого влияния на рекомендуемые режимы дозирования.

Данное наблюдательное исследование было перспективным, так как были собраны данные о визитах пациента к его лечащему врачу, в соответствии с медицинской практикой врача.

Критерии включения субъектов: пациенты в возрасте от 18 до 59 лет; установленный диагноз депрессивный эпизод; пациенты, которые нуждаются в терапии миртазапином в соответствии с показаниями общей характеристики лекарственного средства; пациенты, добровольно подписавшие информированное согласие на участие в данном клиническом исследовании.

Критерии невключения субъектов: повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ: целлактоза (смесь, состоящая из моногидрата альфа-лактозы и целлюлозного порошка), натрия крахмалгликолят, крахмал прежелатинированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; гипромеллоза, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 6000, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172). Применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО); наличие психотической симптоматики; беременность и лактация; непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Определение повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, приема ингибиторов МАО, наличие/отсутствие лактации осуществлялось путем опроса пациентов.

До начала исследования все пациентки репродуктивного возраста были проинструктированы об эффективных методах контрацепции, которые необходимо было применять на протяжении всего исследования. У женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, в соответствии с графиком процедур, был проведен тест на беременность, они были проинструктированы о необходимости обязательного извещения исследователя в любое время при подозрении на наступление беременности. В таком случае в ходе очередного/внепланового визита должен был быть выполнен повторный тест на беременность (с помощью тест-полоски) и при необходимости определиться концентрация бета-хорионического гонадотропина в крови и проведен осмотр гинекологом.

Все субъекты мужского пола должны были соблюдать адекватный метод контрацепции в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение 30 дней после его окончания.

Критерии исключения субъектов: серьезное нежелательное явление (СНЯ); любое нежелательное явление, требующее наблюдения, проведения процедур и/или медикаментозного лечения, не разрешенных протоколом настоящего исследования; положительный тест на беременность (для женщин); отказ пациента в продолжении участия в исследовании или его недисциплинированность.

Продолжительность участия испытуемых в исследовании составила 12 недель.

Набор пациентов проводился по обращаемости. В исследование были включены пациенты, находящиеся на госпитализации в отделениях стационара РНПЦ психического здоровья, и амбулаторные пациенты, обратившиеся за медицинской консультацией к врачу-психиатру-наркологу консультативно-поликлинического отделения РНПЦ психического здоровья.

Для пациентов, находящихся на госпитализации, эффективность миртазапина в соответствии с утвержденным клиническим протоколом оценивалась в условиях стационара в течение 1 месяца и затем при продолжении лечения в амбулаторных условиях и с мониторингом в условиях консультативно-поликлинического приема еще дополнительно в течение 2 месяцев. Протокол данного исследования не влиял на решение лечащего врача относительно ведения пациента. Любой диагностический метод или терапевтическое решение, принятое врачом, было независимым от включения пациента в исследование в соответствии с его неинтервенционным дизайном. Не было никаких ограничений в отношении выбора других методов лечения и никакого влияния на рекомендуемые режимы дозирования.

Мониторинг эффективности приема миртазапина пациентами в амбулаторных условиях осуществлялся после сбора исходных данных (визит 1) через 1 раз в месяц лечения (2 визит), а затем еще через 2 месяца при посещении врача-психиатра-нарколога консультативно-поликлинического отделения РНПЦ психического здоровья (визит 3).

Таким образом, открытое наблюдательное постмаркетинговое неинтервенционное несравнительное исследование включало следующие точки сбора данных:

– 1 точка сбора данных – сбор исходных данных при включении пациента в исследование (визит 1);

– 2 точка сбора данных – через 1 месяц после лечения в условиях стационара или лечения в амбулаторных условиях (визит 2);

– 3 точка сбора данных – через 2 месяца амбулаторного приема после выписки из стационара либо продолжения амбулаторного лечения (визит 3).

Все пациенты, включенные в исследование, первично осматривались врачом-психиатром-наркологом. При включении в исследование пациент подписывал информированное согласие, заполнялась индивидуальная регистрационная карта и проводились диагностические исследования (см. табл. 1).

 

Таблица 1. Схема проведения исследования

 

Пациенты получали миртазапин в дозировке 30 мг в сутки в течение 6 дней, затем 45 мг в сутки до окончания срока исследования при хорошей переносимости.

При оценке переносимости учитывалась информация из общей характеристики лекарственного препарата миртазапин: «у пациентов с депрессией отмечается целый ряд симптомов, которые связаны с самим заболеванием. Именно поэтому иногда трудно определить, какие симптомы являются следствием самого заболевания, а какие являются результатом лечения миртазапином. Наиболее частыми нежелательными реакциями, развивающимися у более чем 5% пациентов, получавших миртазапин в рамках рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний, были сонливость, седативный эффект, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита, головокружение и утомляемость» [2, 7].

В случае появления побочных эффектов пациент обращался к врачу-исследователю, независимо от сроков лечения. Врач после осмотра пациента принимал решение о выбытии пациента из исследования либо продолжении участия в исследовании. При необходимости проводилась коррекция лечения, что отражалось в индивидуальной карте наблюдения.

Пациент мог выбыть из исследования по собственному желанию на любом этапе клинического испытания.

Лечение пациентов проводилось в соответствии с требованиями, нормативными актами и другими документами, определяющими вид лечения, объемы лечебных мероприятий и их последовательность – Клинический протокол оказания медицинской помощи пациентам с психическими и поведенческими расстройствами / Приложение к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 31 декабря 2010 г. №1387 и Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 08.11.2022 г. №108 Об утверждении клинических протоколов – Клинический протокол «Оказание медицинской помощи пациентам с аффективными расстройствами настроения (взрослое и детское население)» [5, 6]. Госпитализация пациентов с аффективными расстройствами настроения в больничные организации здравоохранения осуществляется в порядке, установленном Законом Республики Беларусь «О здравоохранении», Законом Республики Беларусь «Об оказании психиатрической помощи».

Критерии оценки эффективности и безопасности лекарственных средств

Эффективность препарата оценивалась с помощью пато- и нейропсихологического тестирования, скорости наступления ремиссии. Параметры эффективности: реакция пациента – улучшение на 50% по шкале Гамильтона, частота ремиссии – доля пациентов, достигших ≤7 баллов по шкале Гамильтона HAM-D-21.

В качестве первичного критерия учитывались:

1. доля пациентов, получивших ответ на лечение в конце исследования,

2. доля пациентов, достигших ремиссии в конце исследования.

Оценка безопасности

У пациентов с депрессией отмечается целый ряд симптомов, которые связаны с самим заболеванием. Именно поэтому иногда трудно определить, какие симптомы являются следствием самого заболевания, а какие являются результатом лечения миртазапином. Врач-исследователь сообщал о нежелательных побочных явлениях (НЯ), серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата путем оформления соответствующей формы.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась в программах StatSoft STATISTICA 10,0 (лицензионный номер SN-BXXR207F383402FA-V; StatSoft Inc., USA). Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартная ошибка среднего при нормальном распределении признака, медианы (Me) (1-й–З-й квартиль) при распределении признака, отличного от нормального.

В зависимости от типа распределения выборки использовались параметрические и непараметрические методы. Сравнение независимых выборок оценивалось по критерию Стьюдента или Манна – Уитни, сравнение зависимых выборок – по парному критерию Стьюдента или критерию Вилкоксона в зависимости от распределения признака. Различия считались достоверными при р<0,05.

Статистическая обработка данных динамического наблюдения проводилась с использованием критерия Фридмана (непараметрический критерий для исследования нескольких зависимых выборок).

Результаты

Исследование закончили 40 человек, средний возраст – 36,5±1,1 года, с верифицированным диагнозом депрессивный эпизод средней степени (F32.1) и с диагнозом депрессивный эпизод тяжелой степени без психотических симптомов (F32.2), соответствующих критериям включения в исследования. 2 пациента (4,7%) выбыли из исследования в связи с ухудшением существующего заболевания во время исследования, которое потребовало использования лекарственных препаратов, не разрешенных в сочетании с общей характеристикой миртазапина, прилагаемой к протоколу неинтервенционного исследования и ухудшения общего соматического состояния. В обоих случаях были оформлены Формы-извещение «Серьезная нежелательная реакция/явление на лекарственное средство» в соответствии с законодательством Республики Беларусь.

Медикаментозную терапию антидепрессантами до начала лечения миртазапином получали 21 пациент (52,5%). Из них 14 человек (35%) оценивали ее как неэффективную, как слабо эффективную – 3 (7,5%), эффективную – 0 (0%), что в целом и стало решающим фактором принятия решения об участии в клинической апробации нового для них лекарственного препарата (миртазапин). Опыт применения одного антидепрессанта имели 11 (27,5%) пациентов, двух и трех лекарственных средств антидепрессивного действия – 10 (25%), не принимали ранее – 19 (47,5%).

Сбор сведений о сопутствующей терапии, которую получали включенные в исследование, на первом визите показал следующее. Лекарственные средства нейролептического действия принимали 15 (37,5%), нормотимического действия – 3 (7,5%), снотворные – 4 (10%), противовоспалительные, регулирующие деятельность желудочно-кишечного тракта и др. – 16 (40%), всего сопутствующая терапия имела место у 25 (62,5%) пациентов. На втором визите сопутствующая терапия сохранялась в том же количестве и наборе лекарственных средств. К третьему визиту придерживались приема сопутствующей терапии 19 (47%) человек, то есть 24% из принимавших сопутствующую терапию в начале исследования сами отказались от приема снотворных и нейролептических средств. С врачом-исследователем на третьем визите обсуждался вопрос об отмене в дальнейшем лекарственных средств нейролептического действия, противовоспалительных, регулирующих деятельность желудочно-кишечного тракта и др. – 7 (28%) случаев.

Во время визитов пациентов проводилось полное физикальное обследование и оценка общего состояния. В ходе динамического визита все новые клинически значимые явления или ухудшение состояния какой-либо системы органов вносились в ИРК в качестве побочной реакции. Оценка безопасности проводилась при помощи непрямых вопросов, не подводящих пациента к какому-либо определенному ответу; постоянного отслеживания побочных реакций на протяжении всего испытания.

По результатам статистической обработки результатов исследования получены следующие данные (табл. 2). Приведенная в таблице динамика показателей симптомов депрессии в группе пациентов, принимавших миртазапин, с высокой достоверностью свидетельствует о наступлении клинической ремиссии. Отмечено статистически значимое (р<0,001) уменьшение количества баллов через 3 месяца (90 дней) после начала приема лекарственного средства по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D-21). Выявлена положительная динамика показателей оценки тяжести депрессии по шкале депрессии Гамильтона в баллах от первого визита ко второму (р<0,001, критерий Вилкоксона), от первого визита к третьему (р<0,001, критерий Вилкоксона).

 

Таблица 2. Динамика показателей оценки тяжести депрессии по шкале депрессии Гамильтона в баллах

Примечание: Ме – медиана, [       ] – интерквартильный интервал, р – уровень значимости.

 

По жалобам на пониженное настроение с переживанием печали, чувством безнадежности, собственной беспомощности и малоценности в начале исследования средний балл составил 2,35±0,16, а ко второму и третьему визиту 0,88±0,11 и 0,45±0,09 соответственно (x²=75,02; р<0,001).

Средний балл по признакам, включающим чувство вины, в процессе лечения претерпел уменьшение с 1,25±0,13 до 0,48±0,11 и затем до 0,23±0,09 (x²=39,312; р<0,001). Суицидальные тенденции достоверно снижены за время приема миртазапина: средний балл – 0,68±0,16; 0,13±0,05; 0,05±0,03 (x²=28,778; р<0,001).

Все 40 человек группы исследования на первом визите предъявляли жалобы на нарушение сна разной степени выраженности от 1 до 6 баллов по пунктам 4–6 шкалы Гамильтона (HAM-D-21). По показателю ранней бессонницы получена достоверная разница между визитами 1 и 3 (1,50±0,11 и 0,28±0,07, р<0,001). По показателю средней бессонницы также разница между визитами 1 и 3 была достоверной (1,33±0,12 и 0,05±0,03, р<0,001). Поздняя бессонница (ранние пробуждения) регрессировали в процессе лечения миртазапином (4,48±0,25 и 0,50±0,11, р<0,001).

По расстройству работоспособности и активности средний балл уменьшался от визита к визиту: 2,23±0,18; 0,80±0,14; 0,23±0,07 (x²=64,137, р<0,001).

Заторможенность, замедленность мышления и речи, нарушение способности концентрировать внимание, снижение двигательной активности нивелировались и по показателю средний балл составил на первом визите 1,10±0,13, на втором – 0,43±0,09, на третьем – 0,30±0,07 (x²=33,438, р<0,001).

Признаки ажитации выявлялись в исследуемой группе достоверно реже, при этом отмечено достоверное снижение показателя средний балл: 1,38±0,17; 0,48±0,09; 0,13±0,05 (x²=43,236, р<0,001).

Отмечено достоверное снижение тревоги психической у пациентов группы исследования: 1,38±0,20; 0,45±0,13; 0,23±0,08 (x²=40,254, р<0,001).

Физиологические признаки тревоги: гастроинтестинальные – сухость во рту, боли в желудке, метеоризм x²=45,287; р<0,001)., диарея, диспепсия, спазмы, отрыжка; сердечно-сосудистые – сердцебиение, головные боли; дыхательные – гипервентиляция, задержка дыхания, одышка; частое мочеиспускание, повышенное потоотделение были свойственны пациентам при первом и втором визитах (1,60±0,16; 0,60±0,11). К третьему визиту имело место выраженное урежение частоты встречаемости симптомов физиологической тревоги –  0,33±0,08 (x²=45,287; р<0,001).По желудочно-кишечным и общесоматическим симптомам отмечена положительная динамика: 0,70±0,09; 0,33±0,08; 0,23±0,07 (x²=24,623, р<0,001) и 0,95±0,09; 0,45±0,08; 0,20±0,06 (x²=42,000, р<0,001).

 

Расстройства сексуальной сферы не являлись доминирующим симптомом и выявлялись только при заполнении шкалы Гамильтона. Тем не менее, к третьему визиту пациенты сами охотно указывали на оживление сексуальной функции. Средний балл от визита к визиту составил 0,80±0,13; 0,35±0,09; 0,50±0,03 (x²=35,343, р<0,001).

Ипохондрическое расстройство в группе было представлено следующими значениями среднего балла: 1,30±0,16; 0,43±0,11; 0,08±0,04 (x²=40,505, р<0,001).

Влияние на вес нивелировалось в процессе лечения: 0,78±0,14; 0,23±0,08; 0,15±0,06 (x²=22,842, р<0,001). Потери веса выявлено не было.

Достоверная разница в результатах динамического наблюдения отсутствовала только по показателю «критичность отношения к своему заболеванию»: 0,55±0,11; 0,40±0,09; 0,35±0,11 (x²=2,775, р=0,25).

Суточные колебания состояния были выражены и составляли по показателю средний балл: 0,78±0,14; 0,45±0,09; 0,18±0,06 (x²=17,797, р<0,001).

Деперсонализация, дереализация, бредовые расстройства, обсессивные и компульсивные симптомы не были свойственны пациентам исследуемой группы по пунктам 18–21 шкалы Гамильтона HAM-D-21.

Таким образом, имеется положительная динамика показателей оценки тяжести депрессии по всем исследуемым параметрам, за исключением степени критичности к своему заболеванию.

Удовлетворенность лечением по данным опроса пациентов была высокой у 27 (67,5%) участников исследования.

Статистическая обработка данных динамического наблюдения с использованием критерия Фридмана (непараметрический критерий для исследования нескольких зависимых выборок) показала достоверные различия.

НЯ легкой степени в виде набора веса, не влияющее на повседневную активность субъекта исследования; не требующее медицинского вмешательства/терапии, наблюдалось в 1 случае; выявлено на визите 3. Рекомендовано контролировать вес.

НЯ средней тяжести, сопровождающиеся легкими/умеренными ограничениями активности, когда требуется посторонняя помощь либо минимальное медицинское вмешательство/терапия, не выявлялись.

Обсуждение

В настоящее время отмечается увеличение распространенности расстройств психического здоровья среди населения стран Европы. Было показано, что лица, страдающие различными расстройствами в психоэмоциональной (ПЭМ) сфере, умирают, в среднем, на 20 лет раньше, чем население в целом, и в подавляющем большинстве случаев причиной смерти становятся сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Распространенность ПЭМ нарушений у пациентов с ССЗ составляет ~40%, что приводит к значительному ухудшению прогноза вследствие сердечно-сосудистых событий и других причин смерти, включая суицид. Самыми частыми ПЭМ в клинической практике врачей-терапевтов являются расстройства настроения (аффективные расстройства – АР) – депрессия и/или тревога.

Исследование глобального бремени болезней, травм и факторов риска в 2017 году (The Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2017) продемонстрировало увеличение распространенности АР во всем мире, которые вошли в тройку ведущих причин инвалидизации, наряду с такими распространенными причинами, как головная боль и боль в нижней части спины у лиц обоих полов. В Российской Федерации распространенность АР среди населения в целом составляет: 8,8% – депрессия и 18,1% – тревожные расстройства, а среди обращающихся за первичной медицинской помощью ~50% пациентов с ССЗ. Проведенные крупные исследования и мета-анализы показали, что АР увеличивают риск развития как ССЗ, так и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов [3].

Расстройства настроения у онкологических больных приводят к многочисленным негативным последствиям, среди которых чаще всего выделяют: а) повышенные показатели смертности от рака; б) плохой комплаенс; в) более высокий риск суицида; г) ухудшение качества жизни; д) увеличение времени пребывания в стационаре и использования ресурсов здравоохранения. Онкологические пациенты, страдающие от депрессии, могут не придерживаться предписанных схем приема лекарств или пропускать посещения онколога.

Нужно отметить, что подобная связь большого депрессивного расстройства с худшей выживаемостью была обнаружена не только среди онкологических больных, но и среди пациентов с другими соматическими заболеваниями, в особенности, с сердечно-сосудистыми.

От 30 до 60% онкологических пациентов испытывают симптомы бессонницы во время лечения рака. Бессонница имеет тенденцию сохраняться с течением времени (от 29 до 64% пациентов) при отсутствии соответствующего лечения. У 40–45% пациентов, проходящих химиотерапию, возникают изменения в структуре сна, кошмары, ночные панические атаки. Высокую частоту хронической инсомнии отмечают при раке легких (73%), молочной железы (до 80%), мочеполовых путей (54%). При оценке субъективных жалоб на сон женщины с раком груди, как правило, имеют самый высокий уровень общих жалоб на сон – более 80% во время химиотерапии [11, 18].

В ходе специальных исследований было выявлено, что возникновение и течение некоторых кардиологических заболеваний (гипертония, стенокардия, инфаркт миокарда) непосредственно связаны с нарушением сна. 20% инфарктов миокарда и 15% случаев внезапной смерти приходится на время ночного сна, при этом инфаркты миокарда, развившиеся в ночные часы, имеют более тяжелое течение и неблагоприятный прогноз.

Приступы стенокардии также часто возникают в вечерние и ночные часы и вызывают инсомнию. Эмоциональное напряжение больных стенокардией усиливается из-за страха возникновения очередного приступа и смерти во сне.

Лекарственная инсомния является следствием бесконтрольного назначения снотворных препаратов. Характерным признаком выступает наличие жалоб на трудности засыпания и поддержания сна, несмотря на продолжающийся прием снотворных средств. При попытке отмены препаратов развиваются проявления абстинентного синдрома – усугубление нарушений сна, проявления тревоги, ажитации, желудочно-кишечных, кардиальных нарушений [15].

Антидепрессантами первой линии при любой тяжести депрессии являются ЛС группы СИОЗС [5, 6].

При неэффективности антидепрессантов первой линии Общество клинической нейропсихофармакологии Японии (2020) рекомендует проводить переход на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) или миртазапин. Такая тактика рекомендована при неэффективности, например, СИОЗС. При неудовлетворительной эффективности СИОЗСН обоснован переход на миртазапин и наоборот [8, 20]. Миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин были значительно более эффективными, чем дулоксетин, а также чем флувоксамин, пароксетин [4].

Специфика фармакологического профиля миртазапина подкрепляет клиническую обоснованность его выбора при наличии симптомов инсомнии, утраты аппетита, ажитации и выраженной раздражительности, суицидальных мыслей. Это связано со способностью препарата блокировать гистаминовые рецепторы первого подтипа, что преимущественно обеспечивает эффекты седации, сонливости и набора веса. В то же время блокада серотониновых рецепторов 2с-подтипа (5-HT2c) приводит к повышению аппетита, набору веса и улучшению сна, а блокада 5-HT2а-рецепторов ответственна за улучшение сна [1]. Исследования эффективности применения миртазапина при лечении инсомнии на фоне депрессии показали, что препарат обладает желаемыми чертами фармакологического средства для лечения бессонницы, поскольку способствовал существенному улучшению показателей длительности сна, его латентности без нежелательного подавления фазы быстрого движения глазных яблок (которое наблюдается у многих других антидепрессантов, включая флуоксетин) [8]. Важно отметить, что исследования на здоровых добровольцах дополнительно показали, что миртазапин оказывает дополнительный желаемый эффект – пролонгирование медленноволнового сна, что опосредуется с его антагонистическим влиянием на 5-НТ2А/C-рецепторы. Этот антагонизм не связан с такими нежелательными побочными эффектами, как, например, излишняя седация [8].

Миртазапин демонстрирует быстрое уменьшение симптомов депрессии с минимальными антихолинергическими эффектами и без серотонинергических эффектов, к которым относятся тошнота, головная боль, тревога, беспокойство, сексуальная дисфункция. Антагонизм в отношении 5-HT3-рецепторов определяет противорвотный эффект при терапии нейропатической боли и при назначении онкологическим пациентам. Агонизм в отношении H1 гистаминовых рецепторов обусловливает седативный и снотворный эффекты миртазапина даже в минимальной дозировке 15 мг. Антигистаминный эффект определяет противоаллергическую активность препарата. Следует отметить, что в процессе терапии происходит десенситизация гистаминовых рецепторов и седативный эффект миртазапина уменьшается [2].

Миртазапин – препарат первого выбора при лечении депрессии у пожилых наряду с сертралином и эсциталопрамом [8, 10, 14]. Исследования, выполненные у гериатрических пациентов с сопутствующими соматическими проблемами и находящихся в домах сестринского ухода, подтвердили эффективность и хорошую переносимость миртазапина у этого контингента. Была показана эффективность препарата в отношении симптомов депрессии, инсомнии, тревоги, соматических симптомов и ряда показателей качества жизни [8]. При этом важно, что в сопоставлении с препаратами сравнения (пароксетином, амитриптилином) при более быстром ответе на терапию отмечалась большая степень редукции симптомов тревоги/соматизации и нарушений сна [8]. Препарат показал эффективность при купировании выраженной ажитации на фоне деменции при болезни Альцгеймера, способствовал улучшению аппетита без нежелательного сопутствующего ухудшения когнитивного функционирования [13].

Cравнительное исследование безопасности применения 13 антидепрессантов у пожилых людей в возрасте 65 лет и старше, выполненное на 376 846 пациентах, констатировало более низкую вероятность смерти, связанной с приемом антидепрессанта, в сопоставлении с циталопрамом (в качестве стандарта) у следующих препаратов: миртазапин, венлафаксин, флуоксетин, пароксетин, дулоксетин [10, 19]. Применение миртазапина по соматическим показаниям (снижение аппетита, тошнота, болевой синдром, расстройства сна), включая состояния отсутствия психиатрической коморбидности, показало, что препарат в диапазоне средних терапевтических доз не вызывает удлинения интервала QT на ЭКГ и, таким образом, не склонен индуцировать опасные сердечные аритмии [9].

Еще одной важной отличительной особенностью миртазапина является его относительно быстрое (по сравнению, например, с СИОЗС) наступление клинического эффекта, начиная с четвертого дня терапии [11].

Миртазапин, в отличие от СИОЗС повышает доступность серотонина непрямым путем. Следствием этого является снижение вероятности сексуальных побочных эффектов при его приеме. Существуют доказательства целесообразности перевода пациентов при наличии нежелательных сексуальных побочных эффектов на фоне приема СИОЗС на миртазапин. Это происходило при условии сохраняющегося клинического антидепрессивного эффекта [8, 12, 21].

В целом, частота сексуальной дисфункции у пациентов, принимающих миртазапин, составляет 24,4% по сравнению с СИОЗС – 59,1% [8, 12]. Причем в проспективных исследованиях было показано, что максимальная частота индукции сексуальной дисфункции отмечается при приеме пароксетина, далее следуют флувоксамин, сертралин и флуоксетин, причем у последнего она сопоставима с эсциталопрамом [8].

Заключение

Проведено открытое наблюдательное постмаркетинговое неинтервенционное несравнительное исследование по оценке эффективности препарата миртазапин у пациентов с верифицированным диагнозом депрессивный эпизод средней степени (F32.1 по МКБ-10) и диагнозом депрессивный эпизод тяжелой степени без психотических симптомов (F32.2 по МКБ-10) в реальной клинической практике, соответствующих критериям включения, которые были определены утвержденной программой испытания, клиническое исследование завершили 40 пациентов.

Полученные данные по изменениям патопсихологического статуса пациентов подтверждают положительное влияние на уровень повседневной активности, нарушения сна, редукцию тревоги, соматических жалоб. За период проведения исследования, связанные с приемом лекарственного препарата миртазапин, было выявлено нежелательное явление легкой степени в виде набора веса, не влияющее на повседневную активность субъекта исследования и не требующее медицинского вмешательства/терапии в 1 случае. Нежелательные явления средней тяжести, сопровождающиеся легкими/умеренными ограничениями активности, когда требуется посторонняя помощь либо минимальное медицинское вмешательство/терапия, не выявлялись, что свидетельствует о хорошей переносимости и благоприятном профиле безопасности.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Артюхова М.Г., Шанаева И.А. Структура и особенности лечения нарушений сна у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // РМЖ. – 2010. – №26. – С.1573.

2. Ассанович М.А. Рецепторные эффекты и терапевтический спектр миртазапина // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. – 2021. – №3. – С.450–459.

3. Драпкина О.М., Шишкова В.Н., Котова М.Б. Психоэмоциональные факторы риска хронических неинфекционных заболеваний в амбулаторной практике // Методические рекомендации для терапевтов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2022. – №21(10). – С.3438.

4. Захарова К.В., Ахапкин Р.В. Место эсциталопрама в лечении депрессивных и тревожных расстройств // РМЖ. – 2010. – №26. – С.1556.

5. Клинический протокол «Оказание медицинской помощи пациентам с психическими и поведенческими расстройствами» / Приложение к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 31 декабря 2010 г. №1387.

6. Клинический протокол «Оказание медицинской помощи пациентам с аффективными расстройствами настроения (взрослое и детское население)» / Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 08.11.2022 г. №108.

7. Oбщая характеристика лекарственного препарата Мирзатен.

8. Скугаревский О.А. Нерутинная психофармакотерапия депрессии // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. – 2020. – Т.11, №2. – С.346–352.

9. Allen N.D., Leung J.G., Palmer B.A. Mirtazapine’s effect on the QT interval in medically hospitalized patients // Ment Health Clin [Internet]. – 2020. – Vol.10, N1. – P.30–33. doi: 10.9740/mhc.2020.01.030

10. Antidepressants and the risk of death in older patients with depression: A population-based cohort study / B. Kollhorst, et al. // PLoS ONE. – 2019. – Vol.14, N4. – e0215289. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0215289

11. Anttila S.A.K., Leinonen E.V.J. A Review of the Pharmacological and Clinical Profile of Mirtazapine // CNS Drug Reviews. – 2001. – Vol.7, N3. – P.249–264.

12. Bean H.R., Stafford L., Little R. Light-enhanced cognitive behavioural therapy for sleep and fatigue: study protocol for a randomized controlled trial during chemotherapy for breast cancer // Trials. – 2020. – Vol.21, N1. – P.295–318.

13. Cakir S., Kulaksizoglu I.B. The efficacy of mirtazapine in agitated patients with Alzheimer’s disease: a 12-week open-label pilot study // Neuropsychiatr Dis Treat. – 2008. – Vol.4, N5. – P.963–966.

14. Effect of mirtazapine orally disintegrating tablets on health-related quality of life in elderly depressed patients with comorbid medical disorders: a pilot study / I. Varia, et al. // Psychopharmacol Bull. – 2007. – Vol.40, N1. – P.47–56.

15. Hamilton M. A rating scale for depression // J of Neurol, Neurosurg and Psychiat. – 1960. – №23. – С.56–62.

16. International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10). Classification of Mental and Behavioral Disorders. Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. Geneva, WHO 1992; 419.

17. Itani O. Sleep disorders in cancer patients // Sleep Biol. Rhythms. – 2021. – Vol.19, N1. – P.341–354.

18. Mirtazapine substitution in SSRI-induced sexual dysfunction / A.J. Gelenberg, et al. // J Clin Psychiatry. – 2000. – Vol.61, N5. – P.356–360.

19. Mirtazapine vs Paroxetine Study Group. Double-blind, randomized comparison of mirtazapine and paroxetine in elderly depressed patients / A.F. Schatzberg, et al. // Am J Geriatr Psychiatry. – 2002. – Vol.10, N5. – P.541–550.

20. Pharmacological Management of Depression: Japanese Expert Consensus / H. Sakurai, et al. // Journal of Affective Disorders. – 2020. – doi: https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.01.149

21. Waldinger M.D. Psychiatric disorders and sexual dysfunction // Hand. Clin Neurol. – 2015. – Vol.130. – P.469–489.

 

 

* В Беларуси зарегистрирован Мирзатен – действующее вещество миртазапин – в дозировках 30 и 45 мг №30 (Представитель держателя регистрационного удостоверения в Республике Беларусь Представительство Акционерного Общества «KRKA, TOVARNA ZDRAVIL, D.D., NOVO MESTO» (Республика Словения) в Республике Беларусь).

 

Медицинские новости. – 2024. – №1. – С. 58-65.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.