Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
Sadokha K.A.1, Makarov A.P.2, Makarova A.N.3
1Institute of Advanced Training and Retraining of Healthcare Personnel of the Belarusian State Medical University, Minsk
2Republican Hospital of the Department of Finance and Rear of the Ministry of Internal Affairs of the Republic of Belarus, Minsk
335th City Polyclinic, Minsk, Belarus
Chronic cerebral ischemia: the current state of the problem
Резюме. Представлен современный обзор литературы по такой проблеме, как хроническая ишемия мозга, обоснована актуальность проблемы, изложены классификация, диагностика, роль асимптомных «немых» инсультов в патогенезе заболеванияи и основные принципы терапии.
Ключевые слова: ишемия, сосудистые когнитивные расстройства, асимптомные инсульты.
Медицинские новости. – 2024. – №1. – С. 23–28.
Summary. The article presents a modern review of the literature on such a problem as chronic cerebral ischemia, substantiates the relevance of the problem, outlines the classification, diagnosis, role of asymptomatic “mute” strokes in the pathogenesis of the disease and the basic principles of therapy.
Keywords: ischemia, vascular cognitive disorders, asymptomatic strokes.
Meditsinskie novosti. – 2024. – N1. – P. 23–28.
В большинстве стран хронические цереброваскулярные болезни занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности. При этом смертность от цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) в развитых странах составляет 11–12% и уступает лишь смертности от болезней сердца и опухолей всех локализаций. Сегодня около 9 миллионов человек в мире страдают ЦВЗ. Это одна из самых распространенных причин инсультов, деменции и инвалидности [6, 12]. В последние годы отмечен существенный рост ЦВЗ, обусловленный, с одной стороны, постарением населения, прежде всего за счет снижения рождаемости, с другой – неуклонным увеличением количества таких факторов риска, как артериальная гипертензия, атеротромбоз, сахарный диабет, метаболический синдром, кардиальная патология, венозная дисциркуляция, депрессия, курение, гиподинамия и др. Если в 2000 году во всем мире в возрасте старше 65 лет было 400 млн человек, то к 2025 ожидается увеличение этой возрастной группы до 800 млн [12]. В отечественной литературе для обозначения хронической недостаточности кровоснабжения мозга наиболее часто используется термин «дисциркуляторная энцефалопатия», который предложен Г.А. Максудовым в 1957 году, включен в отечественную классификацию сосудистых поражений головного и спинного мозга Е.В. Шмидтом в 1985 году. Этот диагноз является самым частым в повседневной клинической практике в нашей стране и не вызывает сомнений гипердиагностика дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) у пожилых лиц. Любые церебральные и даже периферические неврологические симптомы на фоне сердечно-сосудистых болезней рассматриваются как проявление ДЭ [6]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) хронические формы ЦВЗ изложены в главе «Патология органов кровообращения». Термину «дисциркуляторная энцефалопатия» соответствует синдром хронической ишемии мозга (ХИМ). ХИМ относится к рубрике I67 «Другие цереброваскулярные болезни», подрубрикам «Другие уточненные поражения сосудов мозга» (I67.8) и «Прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия» (I67.3). При сосудистой деменции кодирование по МКБ-10 возможно в рубриках «Подкорковая сосудистая деменция» (F01.2) и «Смешанная корковая и подкорковая сосудистая деменция» (F01.3). Вместо диагноза «дисциркуляторная энцефалопатия» в МКБ-10 используют следующие шифры: 167.2 – Церебральный атеросклероз; 167.3 – Прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия; 167.4 – Гипертензивная энцефалопатия; 167.8 – Другие уточненные поражения сосудов мозга. Наиболее частыми причинами ХИМ являются артериальная гипертензия, атеросклероз или их сочетание. Заболевания сердца с нарушениями сердечного ритма или с признаками недостаточности кровообращения, наследственные ангиопатии, артериальная гипотензия, васкулиты, церебральный амилоидоз, болезни крови рассматриваются как дополнительные причины [3, 6, 7, 18]. С возрастом происходит снижение резерва церебральной компенсации к патологическим воздействиям, поэтому спецификой сосудистых нейрогериатрических нарушений является большая уязвимость головного мозга даже к минимальным повреждениям. В условиях хронической гипоперфузии мозга механизмы компенсации истощаются, энергетическое обеспечение недостаточно, в связи с чем сначала развиваются функциональные, а затем и морфологические изменения мозга [3, 6, 7, 16]. Степень структурных нарушений при дисциркуляции может колебаться от изменений в отдельных нейронах, глиоцитах и волокнах белого вещества до формирования инфарктов различной величины и локализации. Так, для атеросклеротической формы характерно поражение крупных магистральных и внутричерепных сосудов (стеноз), при этом важную роль играет сохранность коллатеральных путей кровообращения. Снижение кровотока при гемодинамически значимом стенозе (сужении 70–75% площади просвета артерии) нарастает пропорционально степени сужения [3, 16]. Атеросклероз перфорирующих артерий иногда провоцирует мелкие инфаркты мозга. При гипертензивной энцефалопатии патологические процессы наблюдаются в более мелких ветвях сосудистой системы головного мозга (перфорирующих артериях) в виде липогиалиноза и фибриноидного некроза.
Основные морфологические изменения при ДЭ следующие: 1) очаговые изменения мозга (постишемические кисты вследствие перенесенного лакунарного инсульта); 2) диффузные изменения белого вещества (лейко-ареоз); 3) церебральная атрофия – коры больших полушарий и гиппокампа [3]. Нейропсихологические и неврологические синдромы на фоне диффузных и/или многоочаговых изменений мозга являются следствием прогрессирующей вазоцеребральной недостаточности, что соответствует понятию ДЭ в отечественной классификации Е.В. Шмидта (1985).
Критерии диагностики хронической ишемии мозга следующие [11]:
1) наличие значимого сосудистого заболевания в анамнезе;
2) ядро клинической картины – сочетание когнитивных и двигательных нарушений разной степени выраженности в зависимости от стадии заболевания;
3) объективные нейропсихологические и/или неврологические симптомы;
4) психологическое тестирование позволяет объективно подтвердить снижение памяти, внимания и других когнитивных функций;
5) признаки цереброваскулярного заболевания, включающие факторы риска и/или инструментально подтвержденные признаки поражения сосудов (например, данные УЗИ) и/или вещества мозга (данные КТ/МРТ);
6) причинно-следственная связь между сосудистым поражением мозга и клинической картиной;
7) отсутствие признаков других заболеваний, способных объяснить клиническую картину.
О.С. Левиным (2006) разработаны критерии различных стадий на основе данных КТ и МРТ. В 1-й (начальной) стадии ХИМ головная боль, головокружение, снижение памяти беспокоят не менее 3 месяцев, не исчезают после отдыха. Превалируют жалобы неврозоподобного характера. Наиболее частые жалобы: головные боли с чувством «тяжести в голове» и по типу головной боли напряжения, головокружение, снижение внимания и памяти, эмоциональная неустойчивость (смена настроения), бессонница или сонливость. В 1-й стадии наблюдается резкая диссоциация между многочисленными жалобами и объективной субклинической микросимптоматикой. Страдает кратковременная память, профессиональная – сохранна. Отличительная особенность этой стадии – сохранность критики, которая позволяет компенсировать возникшие симптомы: пациенты используют в своей работе зафиксированные стереотипы, записные книжки, «узелки на память», руководители – секретарей, что делает нарушения незаметными для окружающих, хотя сам пациент понимает, что есть соответствующие проблемы. При адекватной терапии возможно уменьшение выраженности или даже устранение отдельных симптомов [11, 12].
Во 2-й стадии симптомы прогрессируют, изменяется тип личности, развивается апатия, эгоцентризм, возможна стойкая депрессия, снижена критика, теряются профессиональные навыки, но остается способность к самообслуживанию, появляются признаки, четко указывающие на заинтересованность вертебрально-базилярной и каротидной системы артерий. На этой стадии уже возможно вычленить доминирующий синдром, который может существенно снизить профессиональную и социальную адаптацию пациентов. Если в 1-й стадии трудоспособность в основном сохранена, то во 2-й она существенно снижена. Во 2-й стадии выделяют пирамидный и вестибулярно-атактический, псевдобульбарный и амиостатический синдромы, а также эмоционально-аффективные и когнитивные нарушения. Пирамидный синдром характеризуется диффузным оживлением глубоких и наличием патологических рефлексов, анизорефлексии, в то время как парезы, параличи, если пациент не перенес ранее инсульт, не выражены. Возможно нарушение произвольного контроля тазовых функций (недержание мочи). Для вестибулярно-атактического синдрома характерны жалобы на головокружение и неустойчивость при ходьбе. Первыми симптомами амиостатического симптомокомплекса являются обеднение мимики и изменение походки. Позже развивается более выраженный синдром паркинсонизма с изменением позы, почерка, скованностью, двусторонним нарушением мышечного тонуса в конечностях. Для псевдобульбарного синдрома характерны дисфония (голос становится гнусавым, монотонным), в выраженных случаях – дизартрия и дисфагия. Объективно выявляются псевдобульбарные рефлексы. Эмоционально-аффективные расстройства наблюдаются в 3 стадиях ХИМ. Для ранних стадий характерны астенические и астено-депрессивные нарушения. Депрессия отмечается у 25% пациентов, чаще возникает при субкортикальной локализации ишемических очагов, чем при поражении корковых отделов [3, 6, 7, 11, 12].
В 3-й стадии жалобы практически отсутствуют, что обусловлено снижением критики пациентов к своему состоянию. Тяжелые двигательные расстройства обычно связаны с перенесенным инсультом, тяжелым паркинсонизмом, атаксией. В 3-й стадии чаще наблюдаются пароксизмальные состояния – падения, обмороки, эпилептические приступы [11]. Диагнозы в историях болезни и в амбулаторных картах должны формулироваться на основании МКБ-10. Примеры диагнозов следующие: «Хроническая ишемия мозга (167.8). I стадия. Астенический синдром»; «Гипертензивная энцефалопатия (167.4). II стадия. Умеренные псевдобульбарные и когнитивные нарушения» [3, 15]. Многолетняя клиническая практика и многочисленные работы указывают на раннее развитие когнитивных нарушений при ХИМ. Особенности церебрального кровообращения таковы, что в наиболее неблагоприятном положении в отношении кровоснабжения находятся глубинные отделы белого вещества головного мозга и подкорковые серые узлы. Результатом поражения белого вещества становится дезинтеграция разных отделов коры головного мозга, что в первую очередь сказывается на темпе познавательной деятельности и концентрации внимания [3, 6, 11, 18]. Поэтому есть все основания считать наличие сосудистых когнитивных нарушений наиболее важным для диагностики и наиболее ранним признаком ХИМ, в 100% случаев присутствуют уже в начальной (первой) стадии. К когнитивным (познавательным) функциям относятся наиболее сложные функции головного мозга, такие как память, речь, интеллект, мышление, целенаправленная двигательная активность (праксис), восприятие, гнозис (узнавание). Когнитивные нарушения – ухудшение по сравнению с индивидуальной исходной нормой одной или нескольких познавательных функций. Термин «сосудистые когнитивные расстройства» (СКР) был введен V. Hachinsky в 1994 году для обозначения нарушений познавательных функций вследствие цереброваскулярных болезней [11, 21].
Многие исследователи большое внимание уделяют нарушениям равновесия, походки и другим двигательным расстройствам, которые, вероятно, являются вторым по значению после когнитивных нарушений (КН) клиническим проявлением ХИМ. В работах Н.Н. Яхно и соавт. было показано, что степень нарушений походки у пациентов с ДЭ соответствует тяжести сосудистой лейкоэнцефалопатии [11, 18]. Предполагается, что патофизиологической основой лобной постуральной неустойчивости является разобщение между моторной корой и стволово-спинальными структурами, которые в норме обеспечивают генетически детерминированный автоматизм ходьбы [21]. СКР всегда сопровождаются неврологическими симптомами. Отсутствие очаговой неврологической симптоматики исключает сосудистую природу деменции [11].
В современной зарубежной литературе большинством исследователей клинические и радиологические признаки, приписываемые отечественными учеными ХИМ, обозначаются терминами «церебральная микроангиопатия» или «болезнь малых сосудов» (БМС). Основной причиной церебральной микроангиопатии считается артериальная гипертензия (АГ), реже – церебральная амилоидная ангиопатия и церебральная аутосомно-доминантная артериопатия, которые в МКБ-10 имеют собственную рубрификацию в подразделах I67.3; I68.0 [13, 14, 21]. Поскольку перед врачом стоит не столько статистическая, сколько клиническая задача оценки состояния пациента, диагноз правильно основывать на сочетании клинических проявлений с нейровизуализационными признаками (гиперинтенсивностью белого вещества, лакунарными инфарктами, расширением периваскулярных пространств Вирхова – Робина, микрокровоизлияниями), то есть с морфологическими изменениями, формирующими патологию вещества мозга – энцефалопатию. С этой точки зрения ранее активно используемый термин «дисциркуляторная энцефалопатия» сохраняет свою актуальность и, к удовольствию отечественных неврологов, включен в проект МКБ-11 в раздел 8В26 как «гипоксически-ишемическая энцефалопатия» [14].
Под мелкими сосудами понимают мелкие перфорирующие артерии, артериолы, капилляры, венулы и мелкие вены размером от 5 мкм до 2 мм в веществе головного мозга (паренхиматозные) и субарахноидальном пространстве (лептоменингеальные). Знание о патогенезе БМС перешло на новый уровень с внедрением в методологию исследований диффузионно-тензорной МР-последовательности, которая позволяет количественно оценивать структуру белого вещества головного мозга на воксельном уровне в зонах, изменение которых не отражается на FLAIR [13, 14]. Новейшие исследования доказали, что БМС приводит к нарушению структурных и функциональных связей головного мозга. Основными патогенетическими механизмами, лежащими в основе БМС, являются: эндотелиальная дисфункция, гипоперфузия, апоптоз олигодендроцитов, воспаление и нарушение функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В зависимости от комбинации данных процессов, которая обусловлена сочетанным влиянием сердечно-сосудистых факторов риска и генетических механизмов, преобладают ишемические или геморрагические проявления [13, 14, 21]. БМС являются основной причиной возникновения когнитивных нарушений, постуральных и тазовых расстройств, депрессии, в 2 раза повышают риск развития сосудистой мозговой катастрофы (полушарного инсульта). Церебральная микроангиопатия протекает менее драматично, чем острое нарушение мозгового кровообращения в крупных сосудах, но также часто приводит к выраженной потере качества жизни у возрастной популяции людей. Поражение малых сосудов – распространенная причина «немых» (асимптомных) инсультов, в том числе и в структуре хронической ишемии мозга [13, 21].
Асимптомные инфаркты (АИ) мозга клинически не проявляются, пациент обычно не осознает, что перенес инсульт. Тем не менее они вызывают такие же органические повреждения церебральных структур, как и классический симптомный инсульт. К тому же АИ повышают вероятность развития обширных сосудистых катастроф в дальнейшем. Установлена связь развития асимптомных лакунарных очагов и прогрессирующего сосудистого поражения мозга в рамках ХИМ (дисциркуляторной энцефалопатии). Хью Маркус на 4-м Конгрессе Европейской академии неврологии (Португалия, 2018) отметил, что болезни малых сосудов – причина 25% инсультов, 45% деменций. Частота АИ нарастает с возрастом – от 5–8% среди лиц в возрасте 45–50 лет, до 20% среди лиц в возрасте старше 50 лет. В качестве вероятных причин асимптомного «немого» течения инсульта предполагаются малые размеры очагов, лакунарные инфаркты, их локализация вдалеке от значимых в функциональном плане нейрональных центров, проводящих путей, высокий уровень компенсаторных возможностей сосудов головного мозга [11, 13–15].
Основные причины развития АИ – артерио-артериальные эмболии и микроангиопатии (страдают артерии диаметром 40–200 мкм), ведущим фактором развития которой является артериальная гипертензия (АГ). Локализация АИ: 90% случаев – подкорковые серые узлы или глубинные отделы белого вещества, могут быть ствол, таламус, мозжечок, кровоснабжаемые конечными мелкими артериями. При АГ «немые» инфаркты мозга выявляются более чем у половины пациентов. Важный фактор риска возникновения АИ – резкие колебания систолического и диастолического АД. Утренний подъем АД на 40 мм рт. ст. повышает вероятность развития множественных АИ в 2 раза. Обнаружение «немого» инфаркта мозга ассоциировано с увеличением риска симптомного инсульта в 2 раза. Риск возникновения АИ возрастает при резком снижении системного АД вследствие неадекватной гипотензивной терапии [13, 14].
Одна из возможных причин развития микроангиопатии – церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) – хронический дегенеративный процесс с отложением в средней оболочке артериол ?-амилоида, что вызывает дисфункцию эндотелия, нарушение ауторегуляции мозгового кровотока и ГЭБ. Нейровизуализация при ЦАА выявляет поражение белого вещества мозга (77% случаев), 56–74% лобарных геморрагий, множественные подкорковые кровоизлияния разной давности. Частота асимптомных инсультов по данным нейровизуализации при ЦАА составляет 15%, по данным аутопсии – от 21–37% до 57%. При этом ЦАА – одна из наиболее частых причин возникновения когнитивных нарушений в старшей возрастной группе [5].
Фактором риска развития асимптомных инсультов является метаболический синдром (МС), и чем больше его компонентов имеется у конкретного больного, тем больше очагов АИ выявляется. Выраженная взаимосвязь отмечена не только для АГ, но и для снижения уровня в крови липопротеидов высокой плотности, повышения уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, индекса массы тела Кетле, сахарного диабета 2-го типа, атеросклеротических стенозов сонных артерий. Показано, что в группе асимптомных инсультов концентрации СРБ и интерлейкина-6 в крови выше, чем в группе без АИ. Отмечено, что в воспалительный процесс вовлекаются мелкие артерии с развитием микроангиопатии, ишемии. Систематический обзор и мета-анализ популяционных исследований определил два главных фактора высокого риска возникновения асимптомных инсультов – артериальную гипертензию и пожилой возраст [14].
Таким образом, асимптомные инфаркты в структуре хронической ишемии мозга, ассоциированные с сосудистыми факторами риска, являются предвестниками деменции и симптомных инсультов, играют немаловажную роль в прогрессировании цереброваскулярных болезней. Эти пациенты требуют наблюдения, комплексного обследования и эффективных лечебно-профилактических мероприятий [11, 13–15].
Лечение пациентов с ХИМ должно быть комплексным, включающим средства, воздействующие на разные звенья патологического процесса: гиполипидемические, гипотензивные, антиагреганты, нейрометаболические, нейропротекторные [11–16].
Эффективной мерой по предупреждению прогрессирования ХИМ является адекватная гипотензивная терапия. Риск развития асимптомного инсульта возрастает при резком снижении системного АД. Поэтому при проведении гипотензивной терапии важно избегать чрезмерного снижения артериального давления, особенно у пожилых лиц с нарушениями в системе ауторегуляции и реактивности мозговых артерий, с обширным поражением белого вещества, двухсторонними стенозами магистральных артерий. Результативность рамиприла подтвердили многочисленные исследования, отвечающие требованиям доказательной медицины. Снижение САД в начале лечения не должно превышать 15%, диастолического 10% от исходного уровня [15].
Способность статинов, используемых для коррекции гиперлипидемии, улучшать функцию эндотелия и реактивность мелких сосудов, препятствовать воспалительным изменениям, отложению амилоида в веществе мозга, нарушению ГЭБ делает эту группу препаратов перспективной для лечения ХИМ. В недавних исследованиях показана способность статинов не только снижать риск повторного инсульта, но и тормозить прогрессирование диффузного поражения белого вещества мозга [7, 13]. Безусловными показаниями для назначения статинов являются гиперхолестеринемия в сочетании с высоким атерогенным коэффициентом и гемодинамически значимым стенозом сонной или другой артерии, атеросклерозом периферических артерий, аневризмой брюшной аорты, сахарным диабетом 1 типа, перенесенным атеротромботическим инсультом [3, 6, 7, 11–15, 18].
Учитывая обоснованные показания к гиполипидемической, а также гипотензивной и антиагрегантной терапии хронической ишемии мозга, прежде всего при АГ, гиперхолестеринемии с высоким атерогенным коэффициентом, «немых» инфарктах и атеротромботическом инсульте в анамнезе, особенно актуален препарат Триномия® (Производитель: Феррер Интернасьональ, Испания). Капсула препарата содержит: 100 мг ацетилсалициловой кислоты – 2 таблетки по 50 мг – доза рекомендована European Society Cardiology (ESC) для длительной профилактики сердечно-сосудистых событий и 20 мг аторвастатина – 2 таблетки по 10 мг (эквивалентно общей дозе аторвастатина), а также рамиприл – таблетки по 2,5; 5 и 10 мг (дозу выбирают в зависимости от уровня артериального давления, функции почек и т.д.). 1 упаковка содержит 28 капсул [9]. У пациентов, которые перенесли инсульт, транзиторную ишемическую атаку, с выраженным атеросклеротическим стенозом магистральных артерий, сосудистыми очагами при нейровизуализации целесообразен длительный прием ацетилсалициловой кислоты (АСК), которая снижает риск развития ишемических событий (инфаркта миокарда, инсульта, периферических тромбозов) на 20–25% [7, 11, 15]. Применение однократной низкой суточной дозы ацетилсалициловой кислоты в составе комбинации Триномия® приводит к ингибированию тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина, что является оптимальным для пациентов с цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями [9, 10, 19]. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина (30–46%), холестерина липопротеидов низкой плотности – ЛПНП (41–61%), аполипопротеина В (34–50%) и триглицеридов (14–33%), в то время как уровни холестерина липопротеидов высокой плотности – ЛПВП, аполипопротеина А1 вариабельно увеличиваются [10, 15, 19]. Прием рамиприла пациентами с артериальной гипертензией приводит к снижению АД без увеличения частоты сердечных сокращений. Пациентов, контролируемых эквивалентными дозами ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и рамиприла можно переключить на прием капсул Триномия®[9, 10, 19]. Многоцентровое открытое рандомизированное исследование с многократным введением препаратов проводилось на двух параллельных группах (113 центров из 7 европейских стран – Испании, Италии, Германии, Франции, Венгрии, Польши и Чехии). Первичная цель: выполнить сравнительную оценку эффективности стратегии применения политаблеток и стандартного лечения при вторичной профилактике тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ТНССЯ) после инфаркта миокарда (ИМ) у пожилых пациентов (≥65 лет). ТНССЯ – смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, экстренная реваскуляризация [10]. Политаблетки CNIC – это Триномия®, Синкрониум®, Илтрия®, содержащие аспирин (100 мг), рамиприл (2,5, 5 или 10 мг) и аторвастатин (40 или 20 мг). Стандартное лечение соответствовало местной клинической практике в каждой участвующей стране. Ключевая вторичная конечная точка (комбинированный показатель смерти от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт) возникла у 101 (8,2%) участника в группе стратегии применения политаблеток CNIC и у 144 (11,7%) участников в группе стандартного лечения. Большее относительное снижение риска (ОСР) по комбинированному конечному результату смерти от сердечно-сосудистых осложнений, нефатального ИМ и инсульта отмечено в группе политаблеток CNIC (30%) по сравнению с группой стандартного лечения. На наблюдаемый эффект лечения влияли все компоненты первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых осложнений, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, экстренная реваскуляризация) [9, 10]. Степень соблюдения режима терапии через 24 месяца была выше в группе политаблеток CNIC, чем в группе стандартного лечения. Общая удовлетворенность пациентов лечением через 6 и 24 месяца последующего наблюдения была выше в группе политаблеток CNIC по сравнению с группой стандартного лечения. Балл по шкале TSQM (опросник степени удовлетворенности медикаментозной терапией) через 6 месяцев в группе политаблеток составил 71,5, в группе стандартного лечения – 67,7. Балл по шкале TSQM через 24 месяца в группе политаблеток составил 74,4, в группе стандартного лечения – 67,8. Исследование NEPTUNO отметило динамику приверженности пациентов к различным схемам терапии: комбинация CNIC Polypill – 72,1%; мoнокомпоненты – 62,2%; равнозначные монокомпоненты – 60,0%; другое лечение – 54,2%, p<0,001 vs CNIC Polypill cohort. CNIC Polypill значительно увеличивает долю пациентов с контролируемым ЛПНП (<1,8 ммоль/л мг) по сравнению с каждой из других когорт исследования после 2 лет наблюдения. Отмечена более высокая приверженность к лечению в группе политаблеток [20]. При сравнительном анализе влияния различных схем лечения на смертность от всех причин (случай – контроль) в Великобритании у 13 029 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) установлено следующее: в первой группе (получали только статины) снижение риска – 47%; во второй группе, которые применяли статины с АСК, снижение риска – 61%; в группе, которая использовала ингибитор АПФ, статин и АСК, снижение риска – 71% [19]. Таким образом, три ключевых компонента базовой терапии в одной капсуле позволили снизить риск смертности от всех причин у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями на 71%. Когнитивный дефицит при гипертензивной энцефалопатии и после инсульта остается основной причиной низкой приверженности пациентов к медикаментозной терапии. Применение препарата Триномия® решает эту проблему, так как комбинация 3 групп базисных средств, эффективно действующих на 3 разных звена патологического процесса, значительно повышает уровень доверия пациентов к данному лечению [10, 19, 20].
Мономодальная фармакотерапия связана с воздействием на определенные нейромедиаторные системы: серотонинергические средства – при депрессии, при тревожном расстройстве – норадренергические препараты и бензодиазепины, при паркинсонизме – дофаминергические средства, при головокружении – блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов. Для улучшения когнитивных функций показаны ингибиторы ацетилхолинэстеразы, блокаторы глутаматных рецепторов, препараты гинкго билоба, активаторы синтеза ацетилхолина и его выброса – цитиколины, холина альфосцерата, ГАМКергические, пептидергические [6, 7, 15].
В патогенезе хронической ишемии головного мозга ведущие ангионеврологи развитых стран особое значение придают повреждению клеточных мембран и нарушению метаболизма фосфолипидов, что является показанием для применения препаратов с нейропротективными и мембраностабилизирующими свойствами [13, 16]. Цитиколин – представитель этой группы препаратов показал и доказал свои нейропротективные и нейрорепаративные эффекты в клинике и эксперименте. Это естественный эндогенный нуклеозид, состоящий из цитидина и холина, экзогенная форма фосфатидил-5’-дифосфохолина (ЦДФ-холина), которая функционирует как промежуточный продукт в биосинтезе мембранных фосфолипидов, окисляющихся при ишемии головного мозга до жирных кислот и свободных радикалов [17]. На территории Республики Беларусь (РБ) цитиколин доступен под торговым названием Кранио (Производитель: «Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма»), представлен раствором для перорального применения – 30 мл (100 мг цитиколина в 1 мл) и для внутривенного и внутримышечного введения в ампулах по 1000 мг в 4 мл №5. Наличие различных форм выпуска позволяет оптимально комбинировать схемы и режимы приема препарата в зависимости от вида патологии и тяжести состояния пациента. Краниов значительной степени распределяется в структурах головного мозга с быстрым внедрением фракций холина в структурные фосфолипиды и фракций цитидина в цитидиновые нуклеотиды и нуклеиновые кислоты, хорошо проникает в головной мозг и активно встраивается в клеточные, цитоплазматические и митохондриальные мембраны, образуя часть фракций структурных фосфолипидов, метаболизируется в кишечнике и в печени с образованием холина и цитидина [8, 14]. Кранио® вводят внутримышечно (в/м) и внутривенно (в/в). Внутривенно препарат вводится медленно (от 3 до 5 минут в зависимости от вводимой дозы) или капельно (40–60 капель в минуту). Длительность терапии определяется врачом. Рекомендуемая доза для взрослых – от 500 до 2000 мг в сутки в зависимости от тяжести симптоматики. Корректировка дозы у пациентов пожилого возраста не требуется [8].
Особого внимания заслуживает лекарственный препарат Кранио, выпускаемый в виде раствора для приема внутрь по 100 мг/мл во флаконах 30 мл в комплекте с дозирующим шприцем в упаковке №1. Это препарат выбора по активному веществу и форме выпуска у пациентов с бульбарными нарушениями при инсультах, ЧМТ, деменции, болезни Альцгеймера, Паркинсона, обеспечивает непрерывность лечения в дополнение к инъекционной форме выпуска; можно применять в детском возрасте (если ожидаемая польза превышает любой возможный риск).
Более 40 лет цитиколин применяется в США и странах Европы для лечения мозгового инсульта и когнитивных нарушений, так как он не только восстанавливает поврежденные нейрональные мембраны, но и является донором холина для синтеза ацетилхолина [22]. При ишемии мозга установлено снижение содержания фосфолипидов вследствие ослабления их биосинтеза [2]. В настоящее время усиленный катаболизм фосфолипидов рассматривается как один из ведущих нейрохимических механизмов при ишемии мозга [14]. В ряде проведенных исследований установлено, что цитиколин может корректировать КН уже на начальных этапах их проявлений у пациентов с хронической ишемией мозга [17]. В экспериментальных исследованиях показано, что цитиколин ингибирует активацию некоторых фосфолипаз (А1, А2, С и D), уменьшает накопление свободных жирных кислот, восстанавливает функционирование Na+/K+-АТФазы, позитивно влияет на холинергическую передачу, модулирует дофамин- и глутаматергическую нейротрансмиссию, обладает выраженным нейрорепаративным эффектом, стимулирует нейропластичность, процессы нейро- и ангиогенеза [1, 2, 17, 22].
Благоприятное воздействие цитиколина на функции памяти и поведения в краткосрочной и среднесрочной перспективе было показано в многочисленных обзорах. Так, в обзор Fioravanti и Yanagi (2005) были включены 14 исследований. В 7 из них период наблюдения составлял от 20 до 30 дней, в одном – 6 недель, в 5 – более 2 и 3 месяцев, в одном – период наблюдения был продлен до 12 месяцев. Сделан вывод, что защита клеточных мембран, стимуляция нейропластичности, увеличение биосинтеза ацетилхолина, важные нейропротекторные эффекты этого препарата требуют его длительного применения (как минимум шесть месяцев для лучших результатов).X.A. Alvarez, C. Sampedro, R. Lozano и соавт. в 1999 году исследовали переносимость терапии цитиколином у 30 пациентов с сосудистой деменцией в течение 12 недель (1000 мг/сутки). Различия между группой плацебо и группой, принимающих цитиколин, приближались к статистически достоверным значениям. Цитиколин отличался очень хорошей переносимостью и клинической безопасностью. На фоне приема цитиколина не зарегистрировано системных холинергических реакций даже при назначении в больших дозах и в течение длительного времени [1, 8, 17]. Таким образом, Кранио – нейропротектор широкого спектра с мультимодальными эффектами:ноотропным, так как повышает устойчивость мозга к гипоксии, улучшает его энергетический статус, сохраняет нейрональный энергетический резерв и антиоксидантные защитные системы,стимулирует биосинтез структурных фосфолипидов мембран нейронов, что подтверждено в исследованиях с применением магнитно-резонансной спектроскопии.Препарат оказывает свое положительное влияние на все этапы «ишемического каскада», стимулирует обратный захват глутамата. Выявленные эффекты цитиколина в отношении глутаматной эксайтотоксичности приводят к уменьшению размеров очагов ишемии в области головного мозга. Сочетание нейропротективного и нейрометаболического действия препарата способствует снижению отложения бета-амилоида в головном мозге, в связи с чем цитиколин рассматривается как перспективный препарат в лечении сосудистых форм КН. На основании многочисленных экспериментальных исследований было установлено, что нейропротективный эффект цитиколина также обусловлен поддержанием уровня кардиолипина (ключевой компонент внутреннего слоя мембраны митохондрий), сфингомиелина, содержания арахидоновой кислоты в фосфатидилхолине. Доклинические исследования продемонстрировали, что цитиколин подавляет экспрессию белков, участвующих в развитии апоптоза после ишемии. Принимая во внимание данные многочисленных экспериментальных и широкую базу продолжающихся клинических исследований следует отметить, что цитиколин (Кранио) – нейропротектор с высоким уровнем доказательной базы для лечения состояний с повреждением нейронов ишемического характера [2, 8, 17, 22].
Цитиколин потенцирует действие других препаратов, улучшающих функцию эндотелия и нейрометаболизм, особенно при высоком уровне гомоцистеина [1, 2, 17]. На фармацевтическом рынке РБ присутствует Кокарнит® – комбинированный метаболический препарат для лечения заболеваний сердца и нервной системы, активирующий процессы аэробного окисления глюкозы и регулирующий процессы бета-окисления жирных кислот, содержит кокарбоксилазу 50 мг, никотинамид 20 мг, цианокобаламин 500 мкг, динатрия аденозинтрифосфат тригидрат (АТФ) 10 мг и глицин 100 мг [4]. Никотинамид участвует в окислительно-восстановительных процессах в клетке. Кокарбоксилаза играет важную роль в углеводном обмене, в cинтезе нуклеиновых кислот, белков и липидов. Цианокобаламин (витамин В12) необходим для нормального функционирования кроветворных органов, увеличивает способность различных тканей к регенерации, повышает синтез и накопление белка в организме, активирует обмен липидов и углеводов. Главная функция АТФ – улучшение энергетического статуса нервной клетки и обеспечение энергией биохимических реакций. Глицин оказывает нейропротекторный эффект, нормализует сон [4, 15]. Кокарнит®положительно влияет на репаративные процессы, значительно улучшает трофику органов и тканей, активирует аэробное окисление глюкозы, синтез макроэргов, снижает уровень свободных радикалов, улучшает процессы метаболизма в миокарде и нервной системе, повышает защитные свойства этих систем в условиях гипоксии, оказывает антиоксидантный и сосудорасширяющий эффекты. Рекомендуемый курс препарата Кокарнит® – по 1 ампуле 1 раз в сутки внутримышечно в течение 12–15 дней 3–4 раза в год [4]. Таким образом, комплексная терапия, оказывающая положительное влияние на различные звенья патогенеза хронической ишемии мозга (антиагрегантная, гипотензивная, гиполипидемическая, мембраностабилизирующая, антиоксидантная, регенераторная) будет способствовать уменьшению зоны ишемии, улучшению когнитивных и двигательных функций, качества жизни пациентов, а также профилактике инсультов (симптомных и асимптомных) и деменции [1–5, 6, 7, 11, 15].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бездетко, Н.В. Цитиколин: новое об известном / Н.В. Бездетко // Международный неврологический журнал. – 2015. – №4 (74). – С.90–93.
2. Бойко, А.Н. Цитоколин: новые возможности нейропротекции и фармакотерапии при заболеваниях нервной системы / А.Н. Бойко, А.А. Кабанов // Фарматека. – 2007. – №15. – C.42–48.
3. Дамулин, И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: патогенез, клиника, лечение: Методические рекомендации. – М., 2005. – 43 с.
4. Девликамова, Ф.И. Применение препарата кокарнит при лечении пациентов с диабетической полинейропатией / Ф.И. Девликамова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2016. – №11. – С.64–68.
5. Добрынина, Л.А. Церебральная амилоидная ангиопатия / Л.А. Добрынина, Л.А. Калашникова, Р.Н. Коновалов и др. // Клинический разбор. – 2008. – Т.2, №3. – С.38–43.
6. Захаров, В.В. Диагностика и лечение хронической ишемии головного мозга / В.В. Захаров, Н.В. Вахнина, А.Г. Гоголева и др. // Медицинский совет. – 2020. – №8. – С.10–19.
7. Захаров, В.В. Хроническая ишемия мозга: взгляд из ХХI века / В.В. Захаров, К.Б. Слепцова, О.О. Мартынова // РМЖ. – 2021. – №5. – С.45–49.
8. Инструкция по медицинскому применению препарата «Кранио».
9. Инструкция по медицинскому применению препарата «Триномия».
10. Кастеллано, Дж.М. Стратегия применения политаблеток при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний / Дж.М. Кастеллано, С.Дж. Покок, Д.Л. Бхатт и др. // N. Engl. J. Med. – 2022. – 26 августа.
11. Левин, О.С. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты / О.С. Левин, Л.В. Голубева // Consilium medicum. – 2006. – №12. – C.106–110.
12. Мусхаджиева, А.Ш. Хроническая ишемия головного мозга / А.Ш. Мусхаджиева, М.А. Евзельман // Молодой ученый. – 2018. – №27 (213). – С.54–58.
13.Путилина, М.В. Современные представления о болезни мелких сосудов головного мозга / М.В.Путилина // Журн. неврол. и психиатр. им. Корсакова. – 2019. – №119 (11). – С.65–73.
14. Соловьева, Э.Ю. Церебральная микроангиопатия в развитии хронической ишемии мозга: подходы к лечению / Э.Ю. Соловьева, И.П. Амелина // Медицинский совет. – 2020. – №2. – С.16–24.
15. Федин, А.И. Амбулаторная неврология. Избранные лекции для врачей первичного звена здравоохранения / А.И. Федин. – М., 2019. – 464 с.
16. Чуканова, Е.И. Хроническая ишемия мозга – междисциплинарная проблема / Е.И. Чуканова, А.С. Чуканова, С.Д. Багманян // Терапия. – 2021. – №5. – С.149–156.
17. Шавловская, О.А. Цитиколин: новые терапевтические возможности / О.А. Шавловская // Лечащий врач. – 2014. – №10. – С.9–19.
18. Яхно, Н.Н. Дисциркуляторная энцефалопатия / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, В.В. Захаров. – М., 2000. – 32 с.
19. Effect of combinations of drugs on all cause mortality in patients with ischaemic heart disease: nested case-control // BMJ. – 2005. – Vol.330. – P.1059–1063.
20. González, J.R. Reduction of cardiovascular events in patients with cardiovascular disease with the CV-polypill: a retrospective and propensity score matching study / J.R. González, et al. // ESC. – 2021. Abstr.
21. Pantoni, L. Cerebral Small Vessel Disease / L. Pantoni, P.B. Gorelick, et al. – Cambridge, UK. – 2014. – 371 p.
22. Plataras, C. Effect of CDP-choline on brain acetylcholinesterase and Na+/K+-ATPase in adult rats / C. Plataras, S. Taskiris, Р. Angelogianni // Clin. Biochem. – 2000. – Vol.33. – P.351–357.
Медицинские новости. – 2024. – №2. – С. 23-28.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.