Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Mokhort T.V.

Belarusian State Medical University, Minsk

Diabetes mellitus in the therapeutic practice:

traditions and innovations

Резюме. Доказанная связь сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний привела к признанию диабета независимым фактором кардиоваскулярного риска, разработке и регулярному обновлению рекомендаций по ведению этой категории пациентов. В данной публикации приводятся рекомендации Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом в практике терапевта и эндокринолога, врача общей практики. Изложены принципы комплексной вторичной профилактики кардиоваскулярных рисков, которые включают модификацию образа жизни, контроль гликемии, артериального давления и липидов, использование антитромбоцитарных препаратов и прием лекарств. Сделаны акценты на использование глюкозоснижающих препаратов, которые улучшают сердечно-сосудистые исходы (ингибиторы натриевого котранспортера глюкозы 2 и агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1).

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, кардиоваскулярные риски, ингибиторы натриевого котранспортера глюкозы 2 и агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, артериальная гипертензия, дислипидемия.

Медицинские новости. – 2024. – №1. – С. 4–10.

Summary. The proven link between type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases has led to the recognition of diabetes mellitus as an independent factor of cardiovascular risk, the development and regular updating of recommendations for the management of this category of patients. This publication provides recommendations from the European Society of Cardiology on the management of patients with cardiovascular diseases and diabetes in the practice of a general practitioner, internist and endocrinologist. The principles of comprehensive secondary prevention of cardiovascular risks are outlined, which include lifestyle modification, control of glycemia, blood pressure and lipids, the use of antiplatelet drugs, and medication. Emphasis is placed on the use of glucose-lowering drugs that improve cardiovascular outcomes (sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists).

Keywords: type 2 diabetes mellitus, cardiovascular risks, inhibitors of the (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and glucagon-like peptide 1 receptor agonist, arterial hypertension, dyslipidemia.

Meditsinskie novosti. – 2024. – N1. – P. 4–10.

 

Почти треть людей с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) также имеют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), и эти люди как с СД2, так и с атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием (АСКВЗ) сталкиваются со значительно более высоким риском преждевременной смерти и развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с людьми только с любым из этих состояний [1]. Доказанная связь СД2 и ССЗ привела к признанию СД независимым фактором кардиоваскулярного риска (КВР), разработке и регулярному обновлению рекомендаций по ведению этой категории пациентов. Это определяет важность внедрения стратегий, которые предотвращают СД и ССЗ и эффективно лечат их. Комплексная вторичная профилактика включает изменение образа жизни, активный контроль артериального давления и липидов, использование антитромбоцитарных препаратов, контроль гликемии и прием лекарств, которые, как было показано, улучшают сердечно-сосудистые исходы, таких как ингибиторы натриевого котранспортера глюкозы 2 (ИНКТГ-2) и агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1). В данной публикации приводятся рекомендации Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ССЗ и СД в практике эндокринолога и врача общей практики [2].

Диагностика СД

CД2 часто диагностируется с опозданием, что задерживает инициацию лечения не выявленным пациентам. В исследовании J. Beagley и соавт. доказано, что у 25–40% пациентов с ССЗ диагноз СД устанавливается с опозданием [3]. Этот факт определяет целесообразность скрининга СД2 в группах риска, к которым относятся ССЗ.

Для постановки диагноза СД у пациентов с типичными, «большими» симптомами (полидипсия, полиурия, сухость кожи, похудание при сохраненном аппетите и др.) достаточно однократного выявления гипергликемии натощак ≥7,0 ммоль/л. При отсутствии характерных симптомов рекомендуется двукратное исследование, подтверждающее гипергликемию. Традиционно для диагностики СД2 используются 4 подхода, основанные на определении:

– тощаковой гипергликемии;

– рандомного уровня глюкозы в течение дня;

– орального теста на толерантность к глюкозе (ОГТТ);

– гликированного гемоглобина (HbA1c).

Актуальные рекомендации основаны на использовании у бессимптомных или олигосимптомных пациентов 2-кратного определения тощаковой гликемии, или тощаковой гликемии и HbA1c, или тощаковой гликемии и орального теста на толерантность к глюкозе. Такая последовательность продиктована доказательствами того, что тощаковая гипергликемия и HbA1c являются более значимыми предикторами сосудистых осложнений, чем гликемия после приема глюкозной нагрузки [4]. Критерии диагностики СД не отличаются от используемых в Республике Беларусь и приведены на рисунке 1 [2, 5].

Важно помнить, что при госпитализации по экстренным показаниям и развитии стрессовой гипергликемии оптимальным тестом, подтверждающим наличие хронической гипергликемии, то есть СД2, может быть использован только уровень HbA1.

Оценка кардиоваскулярного риска при СД

До настоящего времени для оценки риска ССЗ использовался подход, основанный на наличии у пациента с СД поражения органов-мишеней, таких как протеинурия или почечная недостаточность [расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м²], тип СД и его длительность, 10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE [6]. В последнем документе приведена новая, специально разработанная шкала (SCORE2-Diabetes) для оценки 10-летнего риска фатального и нефатального инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с СД2, на основании которой идентифицируют пациентов с низким, умеренным, высоким или очень высоким риском (калькулятор доступен на официальном сайте ESC https://www.escardio.org/Education/Practice-Tools/CVD-prevention-toolbox/SCORE -Risk-Charts) [1]. При оценке учитываются данные об обычных факторах риска CСЗ (возраст, курение, артериальное давление (АД), уровень холестерина) и информация, специфичная для СД (возраст на момент постановки диагноза, HbA1, рСКФ). Категории сердечно-сосудистых рисков при СД приведены в таблице 1.

Таблица1. Категории КВР при СД

При оценке КВР важно учитывать не только данные анамнеза, но и результаты диагностических тестов, указывающие на наличие ИБС или тяжелого поражения органов-мишеней. Тяжелая форма поражения органов-мишеней определяется при:

– рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² независимо от альбуминурии, или рСКФ 45–59 мл/мин/1,73 м² в сочетании с микроальбуминурией (соотношение А/К в моче 30–300 мг/г; стадия А2), или протеинурией (>300 мг/г; стадия А3);

– наличии микроангиопатий по крайней мере в 3 локализациях (например, микроальбуминурия (стадия А2) плюс ретинопатия, плюс невропатия).

Значимость оценки риска ССЗ представляет важность, так как является основой для выбора глюкозоснижающей терапии и целевых уровней липидов.

Модификация образа жизни

и выбора глюкозоснижающей терапии

Важно употреблять растительные продукты с минимальной обработкой, такие как цельные зерна, овощи, цельные фрукты, бобовые, орехи, семечки и негидрогенизированные нетропические растительные масла при одновременном сведении к минимуму потребления красного и обработанного мяса, соли, подслащенных напитков и рафинированных злаков. Среди разнообразия используемых диет (DASH, флекситарианство, кето-диета, интервальное питание, диета Аткинса и др.), общепризнанным лидером по пользе признается средиземноморская диета.

Вторым, абсолютно необходимым компонентом модификации образа жизни, является физическая активность, которая рассматривается с позиций влияния на метаболизм углеводов и мощный фактор кардиоваскулярной протекции. Оптимальная физическая активность должна составлять 150 мин в неделю при нагрузке средней активности или 75 мин при интенсивной нагрузке. Подчеркивается важность физической активности в течение суток, рекомендуется:

– делать упражнения на сопротивление, которые оптимизируют чувствительность к инсулину и гликемический контроль;

– ограничение сидения (каждые 30 минут должно быть обеспечено кратковременное движение, улучшающее метаболизм глюкозы);

– оптимизация режима сна (>8 часов, так как менее 6 часов негативно влияют на НbА1с) [7].

Целевые показатели гликемического контроля не изменились по показателю НbА1с (рис. 2), но очередной раз сделан акцент на известном факте связи гипогликемий с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В итоге констатируется тот факт, что воздействие гипогликемии на уровне времени ниже целевого по данным постоянного мониторинга гликемии <1% (то есть <15 мин/сутки), связано с повышением риска возникновения сердечно-сосудистых событий, а вариабельность гликемии становится потенциальным фактором КВР [1]. Таким образом, подчеркнута важность недопущения гипогликемий при ведении пациентов с ССЗ, поэтому основа глюкозоснижающей терапии – использование препаратов без риска развития гипогликемий и обеспечивающих снижение риска возникновения кардиоваскулярных событий.

Старт терапии должен зависеть от категории сердечно-сосудистых рисков, определенных по шкале SCORE2-Diabetes (табл. 2).

 

Таблица 2. Старт глюкозоснижающей терапии в зависимости от категории КВР, определенных по шкале SCORE2-Diabetes

Примечание: *– ИНКТГ-2 – ингибиторы натриевого котранспортера глюкозы 2, ** – АР ГПП-1 – агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1.

 

При этом оценка категории КВР соотносится с наличием атеросклеротического кардиоваскулярного заболевания (АСКВЗ). Установленное, клинически документированное АСКВЗ, определяется при наличии:

· инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома или инсульта в анамнезе;

· реваскуляризации коронарных или периферических артерий;

· аневризмы аорты или облитерирующем заболевании периферических артерий.

Кроме того, выделяют визуализационно-установленное АСКВ, при котором выявляются бляшка на коронарографии, коронарной КТ-ангиографии или каротидном ультразвуковом исследовании (толщина комплекса «интима – медиа» сонной артерии не учитывается) [8].

На основании результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) для снижения КВР должны быть использованы АР ГПП-1 или ИНКТГ-2 (рис. 3).

АР ГПП-1 по результатам исследований LEADER (лираглутид), SUSTAIN-6 (семаглутид), REWIND (дулаглутид) обеспечивают кардиопротективные эффекты, включая снижение риска развития инсультов, нефропротекцию, что связано со значимым снижением гликемии, проявлений инсулинорезистентности, снижением массы тела [2]. Снижение массы тела при использовании АР ГПП-1 максимально, в сравнении с любыми другими антигипергликемическими препаратами, поэтому АР ГПП-1 предпочтительно использовать у пациентов с ожирением (препараты разрешены для лечения ожирения у лиц без СД). Ликсисенатид, оральный семаглутид, экзенатид в настоящее время не являются препаратами первого выбора, что обусловлено либо недостижением снижения кардиоваскулярного риска (ликсисенатид, экзенатид), либо продолжающимися исследованиями (оральный семаглутид). Основные лимитации использования АР ГПП-1 включают диспепсии, риск развития панкреатита у пациентов с анамнезом панкреатита или факторов его риска, стоимость и ограниченная доступность (в настоящее время в Республике Беларусь доступен лираглутид).

Класс ИНКТГ-2 продемонстрировал снижение кардиоваскулярного риска (за исключением эртуглифлозин глюкозоснижающей терапии, включая использование агентов: а), причем было зарегистрировано максимальное снижение проявлений (прогрессии) сердечной недостаточности и нефропротективные влияния [2]. Ограничения использования ИНКТГ-2 связаны, в первую очередь, с повышением риска развития урогенитальных инфекций, что определяет необходимость соблюдения гигиенических мероприятий. Также этот класс лекарственных средств может вызвать гиповолемию, особенно у пожилых пациентов, при одновременном использовании диуретиков (требуется коррекция дозы диуретиков) и развитие эугликемическогокетоацидоза при использовании низкоуглеводной диеты. На рисунке 3 приведена схема последовательного рационального использования

– не обеспечивающих кардиопротекцию, но имеющих некоторые кардиоваскулярные преимущества (метформин и пиоглитазон);

– с доказанной КВ безопасностью (ингибиторы дипептидилпептидазы 4, ИНКТГ-2 эртуглифлозин и производные сульфонилмочевины (гликлазид и глимепирид));

– без доказанной КВ безопасностью (инсулины короткого действия, другие производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон)).

Бариартрическая (метаболическая) хирургия при сочетании СД с ожирением также является потенциальным методом лечения СД, обеспечивающим не только снижение массы тела, но также уменьшение потребности в глюкозоснижающей терапии вплоть до отмены и развития ремиссии СД. Несмотря на травматичность этих хирургических вмешательств и интра- и послеоперационные риски, метаболическая хирургия обеспечивает снижение смертности от кардиоваскулярных событий и развития микрососудистых осложнений СД [9].

Практически сходные рекомендации по выбору медикаментозной терапии определены Американской диабетологической ассоциацией в Стандартах медицинский помощи пациентам с СД на 2024 год. Основные различия заключаются в выделении:

– группы риска АКСВЗ, включающей пациентов в возрасте старше 55 лет с 2 или более факторами риска, включая ожирение, АГ, курение, дислипидемию и альбуминурию;

– предпочтительности назначения ИНКТГ-2 при доказанной сердечной недостаточности;

– при ХБП старт терапии с ИНКТГ-2 на фоне максимальных доз блокаторов системе ренин-ангиотензин-альдостерона (РААС);

– потенциала использования терзипатида – двойного агониста рецепторов ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида для достижения гликемических целей и снижения массы тела [10].

Артериальная гипертензия

Повышенное АД выявляется при СД2 достаточно часто: в исследовании M.W. Naseri АГ была выявлена у 70,5% пациентов, что свидетельствует о высокой распространенности этой патологии и требует повышенного внимания к использованию стратегий, включающих модификацию факторов риска и выбор адекватной лечебной тактики [11].

В таблице 3 приведена современная классификация АГ по степени выраженности [11].

 

Таблица 3. Классификация АГ по степени выраженности

 

По мнению экспертов Европейского общества кардиологов, для пациентов с СД целевым уровнем АД является 130–139/85–89 мм рт. ст. [1, 12]. При выборе гипотензивной терапии следует учитывать влияние множества факторов, принимающих участие в формировании АГ (факторы внешней среды, влияние образа жизни, генетические факторы), являющиеся триггером развития АГ, что определяет целесообразность старта с двойной комбинированной терапии у большинства пациентов. Препаратами 1-го выбора являются блокаторы РААС (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), к которым могут быть добавлены блокаторы кальциевых каналов (БКК), тиазидные или тиазидоподобные диуретики. При увеличении доз до максимальных при хорошей переносимости 60% пациентов достигают контроля АГ. При выборе лекарственных средств следует учитывать обоснованность 1-кратного приема в течение дня, так как многократный прием сопровождается снижением приверженности к лечению.

Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют в пользу применения блокаторов РААС, особенно у пациентов с признаками поражения органов-мишеней (альбуминурия и гипертрофия левого желудочка). Однако, единственный мета-анализ, проведенный A. Kunimura, свидетельствует о том, что этот класс препаратов не превосходил другие в отношении снижения общей смертности, сердечно-сосудистых и почечных осложнений [13].

СД характеризуется повышением активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), что имеет значение для развития микрососудистых осложнений. Активация АПФ сопровождается увеличением содержания ангиотензина II в сетчатке, что индуцирует продукцию ряда ростовых факторов (фактор роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов) и является одной из причин гибели перицитов сосудов сетчатки и способствует прогрессии диабетической ретинопатии и может быть ингибировано влиянием иАПФ [14, 15]. В мета-анализе, включающем 21 РКИ с участием 13 823 человек, иАПФ ассоциировались со снижением риска прогрессирования ретинопатии (абсолютная разница в риске – 3%, 95% ДИ от -5 до -1; суммарный ОР 0,87, 95% ДИ 0,80–0,95; р=0,002) и повышением вероятности регрессии диабетической ретинопатии (8%, 1–16; ОР 1,39, 95% ДИ 1,19–1,61; р=0,00002). У нормотензивных пациентов иАПФ также снижали риск прогрессирования диабетической ретинопатии (0,81, 0,69–0,94; р=0,007) и увеличивали вероятность регресса (1,43, 95% ДИ 1,14–1,79; р=0,002). У пациентов с АГ прием иАПФ не был связан с различием в риске прогрессирования диабетической ретинопатии (0,93; 95% ДИ 0,79–1,10; р=0,42) или возможностью регресса диабетической ретинопатии (2,21; 95% ДИ 0,92–5,31; р=0,08).

БРА были связаны с более высокой вероятностью регрессии диабетической ретинопатии (1,32, 95% ДИ 1,07–1,61; р=0,008), но не оказывали влияния на прогрессирование заболевания (0,92, 95% ДИ 0,80–1,06; р=0,25). Связь антигипертензивных препаратов с возможностью регрессии диабетической ретинопатии была самой высокой для иАПФ, за которыми в порядке ранжирования следовали БРА, плацебо и БКК [16].

Считается, что все представители иАПФ и БРА обеспечивают «классовые» клинические эффекты, которые включают аналогичные влияния у пациентов с АГ – влияние на инсулинорезистентность, КВР, включающие снижение смертности, риска развития СД, инсульта. Несмотря на идентичность основных механизмов действия, препараты этих классов имеют доказанные различия по фармакологическим и клиническим эффектам. Ингибиторы АПФ имеют различия по выраженности угнетения активности ангиотензинпревращающего фермента в тканях, липофильности и выраженности побочных эффектов. Важными факторами выбора препарата в конкретной ситуации является стоимость, удобство применения и предшествующий опыт использования в клинике. Например, лизиноприл не метаболизируется в печени, не связывается с другими белками сыворотки крови, что позволяет избежать лекарственных взаимодействий и риска передозировки у пациентов с гипоальбуминемией. Лизиноприл за счет гидрофильности молекулы не распределяется в жировой ткани, поэтому он является препаратом выбора для пациентов с СД2, часто сопровождающегося избыточной массой тела или ожирением. Эффективность использования лизиноприла доказана в РКИ EUCLID, проведенном на когорте пациентов с СД. Результаты продемонстрировали наряду со снижением АД уменьшение выраженности микроальбуминурии и риска развития ретинопатии [17]. Лизиноприл является сравнительно давно используемым препаратом, но остается часто назначаемым, что свидетельствует о его эффективности и безопасности, определяющих выбор врачей. Удобство использования лизиноприла включает 1-кратный прием в течение суток и наличие лекарственных форм комбинаций лизиноприла с БКК амлодипином и лизиноприла с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом.

Широко используемым представителем БРА является лозартан, который продемонстрировал в многоцентровом РКИ RENAAL, проведенном на когорте 1513 пациентов c CД, осложненном диабетической нефропатией. В итоге продемонстрировано комплементарное снижению АД улучшение показателей, характеризующих прогрессию почечного поражения, снижение риска первой госпитализации по причине сердечной недостаточности [18].

При недостижении целевого уровня АД переходят к 3-компонентной терапии. Альтернативные дополнительные препараты включают бета-адреноблокаторы (особенно при сердечной недостаточности, стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда, мерцательной аритмии и у молодых женщин, планирующих беременность), стероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), альфа-адреноблокаторы, препараты центрального действия – вазодилататоры [12].

В последние годы увеличивается частота использования антагонистов рецепторов альдостерона, что связано с развитием вторичного гиперальдостеронизма при резистентной АГ. Для коррекции этого состояния используются АМР, которые могут обеспечивать замедление прогрессии нарушения почечной функции и улучшение состояния сердечно-сосудистой системы. У пациентов с СД2 доказана гиперактивация минералокортикоидных рецепторов, что усугубляет течение патологических процессов, вызывающих повреждение органов-мишеней. Эти процессы включают усиление продукции медиаторов воспаления (TNF -?, MCP-1, IL-6), медиаторов фиброза (TGF -?, PAI-1, коллаген-1, фибронектин) и стимуляцию пролиферации фибробластов с одновременной активацией образования коллагена, оксидативного стресса, развития эндотелиальной дисфункции (ухудшение эндотелий-зависимой вазодилатации, снижение активности NO-синтазы). В результате формируются структурные и функциональные изменения, которые сопровождаются кальцификацией сосудов и увеличением жесткости сосудистой стенки, что усугубляет проявления АГ и фиброзирование органов-мишеней [19–21]. Эти патофизиологические механизмы привели к обоснованию целесообразности использования АМР.

Блокада альдостерона АМР обеспечивает влияние на:

– клубочковый и канальцевый склероз независимо от ангиотензина II (уменьшение продукции коллагена, сывороточного амилоида А, соединительно-тканого фактора роста (CTGF));

– функцию почек посредством влияния на АГ, маркеры воспаления (моноцитарный хемоаттрактантный белок 1, фактор некроза опухоли и интерлейкины) и оксидативный стресс;

– экспрессию трансформирующего фактора роста ?1, ингибитора активатора плазминогена 1, инфильтрацию макрофагов в клубочках и тубулоинтерстициях, вызывая их ингибирование;

– восстановление активности Гл-6-Ф-ДГ и увеличение глутатиона, НАДФ, минимизируя влияние оксидативного стресса [20].

Классические синтетические АМР стероидной природы, в частности спиронолактон, доказали свою значимость в связи с доказанностью антигипертензивного эффекта при резистентных формах АГ, в комбинированной терапии сердечной недостаточности и ХБП при СД [22]. Назначая АМР неселективного действия, к которым относится спиронолактон, следует помнить, что их использование может сопровождаться развитием гиперкалиемии, особенно при ХБП, и, редко, развитием гинекомастии и нарушении потенции у мужчин.

При ведении пациентов с СД следует учитывать потенциальное влияние сахароснижающих препаратов. АР ГПП-1 продемонстрировали незначительное снижение АД, что может быть частичным следствием потери веса. Аналогичные эффекты отмечены при лечении ИНКТГ-2, причем снижение АД было более значимым, чем при лечении АР ГПП-1, и было сопоставимо с эффективностью низких доз гидрохлортиазида [23].

Наконец, важно понимать, что гипотензивная терапия обеспечивает не только снижение КВР, но и риска СД2. Мета-анализ данных наблюдения за 145 939 участниками из 19 РКИ с медианой наблюдения 4,5 года продемонстрировал наряду со снижением САД на 5 мм рт. ст. снижение риска манифестации СД2 на 11% (ОР 0,89; 95% ДИ 0,84–0,95). При этом максимальное снижение было зарегистрировано при использовании иАПФ (ОР 0,84; 95% ДИ 0,76–0,93) и БРА (ОР 0,84, 95% 0,76–0,92). С повышением риска развития СД2 было ассоциировано применение ?-адреноблокаторов (ОР 1,48; 95% ДИ 1,27–1,72) и тиазидных диуретиков (ОР 1,20; 95% ДИ 1,07–1,35). Использование БКК не оказывало влияния на развитие СД2 [24].

Дислипидемия

СД сопровождается целым рядом липидных и аполипопротеиновых нарушений. Основными компонентами дислипидемии являются умеренно повышенный уровень триглицеридов в плазме крови (ТГ), липопротеидов, богатых ТГ, нормальный или слегка повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (Х ЛПНП) и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Х ЛПВП). Эпидемио-логические исследования показали, что высокие уровни Х ЛПНП и Х не-ЛПВП, а также низкие уровни Х ЛПВП связаны с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов [25].РКИ с применением гиполипидемических препаратов у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском продемонстрировали логарифмически линейное пропорциональное снижение сердечно-сосудистых осложнений и смертности на каждый 1 ммоль снижения уровня Х ЛПНП, что определило Х ЛПНП основной мишенью гиполипидемической терапии [25]. В настоящее время пересмотрены целевые показатели Х ЛПНП. Целевые показатели Х ЛПНП в зависимости от категории КВР на основании шкалы SCORE2-Diabetes приведены на рисунке 3 [2].

Статины остаются терапией 1-й линии для снижения уровня Х ЛПНП для пациентов с СД и дислипидемией, что обусловлено их эффективностью в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений и снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [27, 28]. Статины высокой интенсивности (розувастатин и аторвастатин) снижают уровень Х ЛПНП на 40–63% и значительно снижают частоту серьезных церебральных и коронарных осложнений, поэтому они показаны пациентам с CД с высоким или очень высоким риском ССЗ, что подтверждено рекомендациями 2024 года [29]. Не вызывает сомнений, что этот благоприятный эффект перевешивает потенциальный риск увеличения манифестации СД на 9%. Статины безопасны и, как правило, хорошо переносятся. Субъективные побочные эффекты (усталость, миалгии и симптомы со стороны нервной системы) встречаются чаще, чем объективные, из-за эффекта плацебо, причем женщины испытывают побочные эффекты чаще, чем мужчины [30]. В большинстве случаев развития миопатии или рабдомиолиза наблюдается лекарственное взаимодействие при приеме статинов в дозе, превышающей стандартную, или в комбинации с гемфиброзилом [31].

При недостижении целевых уровней Х ЛПНП или нетолерантности в качестве добавки к статинам могут быть рассмот-рены ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9) или эзетимиба, который снижает всасывание холестерина из подвздошной кишки.

Потенциальное применение фибратов для снижения уровня ТГ весьма ограничено из-за риска развития миопатии при одновременном применении со статинами и небольшой пользы, продемонстрированной в РКИ, за исключением лиц с очень высоким уровнем ТГ [32, 33].

Целый ряд исследований был посвящен оценке эффективности розувастатина у пациентов с метаболическим синдромом и СД. Исследование COMETS (Cоmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrom) по сравнению липидснижающей активности розувастатина и аторвастатина продемонстировало, что уже через 6 недель розувастатин в стартовой дозе 10 мг превосходил аторвастатин по степени снижения и частоте достижения целевого уровня Х ЛПНП (41,7% против 35,7%; р<0,001), и это превосходство сохранялось при увеличении дозы до 20 мг через 12 недель (48,9% против 42,5%; р<0,001) при сопоставимом снижении уровня ТГ [34]. В исследовании ANDROMEDA (A raNdomized, Double-blind study to compare Rosuvastatin [10&20 mg] and atOrvastatin [10&20 mg] in patiEnts with type II DiAbetes), проведенном с участием 494 пациентов с СД2 и уровнем ТГ >5,32 ммоль/л, было продемонстрировано более значимое снижение уровня Х ЛПНП на терапии розувастатином, чем при использовании эквивалентных доз аторвастатина (p<0,001). Снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в дополнение к снижению уровня Х ЛПНП может еще больше снизить риск возникновения КВР. Была проведена оценка влияния розувастатина по сравнению с аторвастатином на достижение комбинированного целевого уровня Х ЛПНП <70 мг/дл и СРБ <2 мг/л у 509 пациентов с СД2. Уровень СРБ значительно снизился по сравнению с исходным уровнем в обеих группах лечения, но значительно больше пациентов, получавших розувастатин, достигли комбинированной конечной точки Х ЛПНП <70 мг/дл и СРБ <2 мг/л по сравнению с аторвастатином (58% против 37%; р<0,001). Авторы указывают, что назначение розувастатина привело к достижению целевых уровней Х ЛПНП у большего числа пациентов при снижении уровня С-реактивного белка [36]. Исследования CORALL и URANUS также подтвердили значительную эффективность розувастатина у пациентов с СД и гиперхолестеринемией [36, 37]. Последнее исследование LODESTAR, проведенное в Корее, показало, что у взрослых с ишемической болезнью сердца розувастатин и аторвастатин продемонстрировали сопоставимую эффективность в отношении комбинированного исхода смерти от всех причин, инфаркта миокарда, инсульта или любой коронарной реваскуляризации через 3 года. Средний уровень Х ЛПНП во время лечения составил 1,8 ммоль/л (SD 0,5 ммоль/л) в группе розувастатина и 1,9 (0,5) ммоль/л в группе аторвастатина (р<0,001) [38].

Дополнительным преимуществом использования статинов при СД является влияние на почечные исходы. В мета-анализ 14 исследований с участием 2866 человек по сравнению с плацебо показатели альбуминурии и экскреции альбумина с мочой в группе статинов снизились на 0,46 (95% ДИ от -0,68 до -0,25, р<0,0001) и 1,68 (95% ДИ от -3,23 до -0,12, р=0,03) соответственно. Максимальное снижение альбуминурии было отмечено у пациентов с СД2. Анализ подгрупп показал, что эффекты статинов были более значимыми у пациентов с экскрецией белка более 300 мг/сутки, а их использование не сопровождалось снижением СКФ в течение 3 лет [39].

Опыт использования розувастатина демонстрирует, что препарат имеет оптимальный профиль безопасности среди статинов, так как подвергается минимальному метаболизму в печени, он существенно менее липофилен, в связи с чем миопатия и рабдомиолиз при назначении розувастатина наблюдаются редко. Частота новых случаев миопатии и рабдомиолиза не превышает 0,1% и 0,01% соответственно, а встречаемость прочих нежелательных эффектов розувастатина сопоставима с таковой для других представителей класса статинов [40].

Антитромботическая терапия

у пациентов без анамнеза АСКВЗ

Механизмы, способствующие измененной активации тромбоцитов и атеротромбозу у пациентов с CД, включают активацию воспаления, неэнзиматического гликирования белков, увеличение активных форм кислорода и оборота тромбоцитов с высвобождением тромбина, уменьшение синтеза оксида азота и усугубление эндотелиальной дисфункции приводят к образованию фибриновой сети и играют ключевую роль в повышении риска развития тромбоза. Крупнейший мета-анализ данных о 95 000 участниках из шести РКИ включал 3818 (4%) пациентов с СД. В общей когорте низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) значительно снижали риск развития частоты комбинированного показателя MACE (смерть, тромбоз стента, повторная реваскуляризация, госпитализация по поводу ОКС) по сравнению с контролем (абсолютное снижение риска на 0,06% в год; р=0,0001), что сопровождалось увеличением количества крупных внекраниальных кровотечений (0,10% против 0,07% в год; абсолютное увеличение риска на 0,03% в год; p<0,0001) [41]. Приведенные данные согласуются с результатами ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes) – крупнейшего исследования сердечно-сосудистых событий при СД (n=15 480) без явных ССЗ, в котором тестировались низкие дозы АСК [42]. Наблюдение в течение 7,4 года показало значительное снижение серьезных сосудистых событий по сравнению с плацебо (8,5% против 9,6% соответственно; ОР 0,88; 95% ДИ 0,79–0,90; р=0,01). В то же время прием АСК был ассоциирован с повышением риска развития кровотечений, в основном желудочно-кишечных, без различий в смертельных, внутричерепных и глазных кровотечениях. Уже после публикации рекомендаций Европейского общества кардиологов было опубликовано исследование G.C. Cloud и соавт., которые среди 9525 человек, получавших АСК, и 9589 человек, принимавших плацебо, зарегистрировали значимое увеличение частоты развития внутричерепных кровотечений среди лиц, получавших АСК. Это произошло из-за увеличения частоты сочетания субдуральных, экстрадуральных и субарахноидальных кровотечений при приеме АСК по сравнению с плацебо [43].

Исследование ADAPTABLE, в котором приняли участие >15 000 взрослых, и было разработано для проверки того, приведет ли стратегия приема аспирина в дозе 325 мг/сутки к снижению риска смерти, госпитализации по поводу инфаркта миокарда или инсульта среди пациентов с установленным АСКВЗ по сравнению с дозой 81 мг/сутки. У лиц с СД2 наблюдались повышенные показатели первичного исхода в виде смерти, инфаркта миокарда или инсульта (9,6%) по сравнению с лицами без СД2 (5,9%) в течение 26,2 месяца. Хотя этот риск был снижен после корректировки на исходные различия между двумя группами, риск первичного исхода оставался на 37% выше у пациентов с СД. Примечательно, что частота серьезных кровотечений также была повышена при сравнении эффектов различных доз, не было обнаружено значимой разницы между дозировками аспирина 81 мг и 325 мг для первичной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (скорректированное ОР 0,98, 95% ДИ 0,83–1,16). Приблизительно 45% пациентов, которым была назначена более высокая доза аспирина, либо изменили, либо прекратили прием после рандомизации [44]. Полученные данные подтверждают сохранение текущих рекомендаций по применению АСК в дозе 75–100 мг/сутки с СД и без АСКВЗ для предотвращения первого тяжелого сосудистого события с учетом оценки противопоказаний. Будущие исследования позволят лучше понять оптимальный режим дозирования антитромбоцитарных препаратов, включая дальнейшее сравнение с монотерапией ингибиторами PCY12.

Заключение

В течение последних десятилетий происходит эволюция парадигмы в ведении пациентов с СД2, что обусловлено пониманием недостаточности снижения уровня глюкозы для снижения КВР. Появление новых классов глюкозоснижающих лекарственных средств (ИНКТГ-2 и АР ГПП-1) явилось поворотным моментом для пересмотра тактики терапии. Роль АГ и атерогенной дислипидемии в формировании КВР определяет актуальность коррекции этих неизменных факторов риска, роль которых превышает значимость достижения целевых уровней HbA1c [45].

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Ke C., Lipscombe L.L., Weisman A., et al. // JAMA. – 2022. – Vol.328, N18. – P.1866–1869.

2. Marx N., Federici M., Schütt K., et al. // European Heart Journal. – 2023. – Vol.44, N39. – P.4043–4140.

3. Beagley J., Guariguata L., Weil C., Motala A.A. // Diabetes research and clinical practice. – 2014. – Vol.103, N2. – P.150–160.

4. Di Angelantonio E., Gao P., Khan H., et al. // JAMA. – 2014. – Vol.311, N12. – P.1225–1233.

5. Постановление МЗ РБ от 21 июня 2021 г. №85, клинический протокол «Диагностика и лечение пациентов с сахарным диабетом (взрослое население).

6. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., et al. // European Heart Journal. – 2020. – Vol.41, N2. – P.255–323.

7. Davies M.J., Aroda V.R., Collins B.S., et al. // Diabetes Care. – 2022. – Vol.45, N11. – P.2753-2786.

8. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., et al. // European Heart Journal. – 2012. – Vol.42, N34. – P.3227–3337.

9. Chandrakumar H., Khatun N., Gupta T., et al. // Cureus. – 2023. – Vol.15, N2. – e34723.

10. American Diabetes Association Professional Practice Committee; 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2024 // Diabetes Care 1 January. – 2024. – Vol.47, Suppl.1. – S158–S178.

11. Naseri M.W., Esmat H.A., Bahee M.D. // Ann Med Surg (Lond). – 2022. – Vol.78. – e103758.

12. Mancia G., Kreutz R., Brunström M., et al. // J Hypertens. – 2023. – Vol.41, N12. – P.1874–2071.

13. Kunimura A., Himuro N., Fujiyoshi A., et al. // Hypertension Res. – 2019. – Vol.42. – P.669–680.

14. Moravski C.J., Kelly D.J., Cooper M.E., et al. // Hypertension. – 2000. – Vol.36, N6. – P.1099–1104.

15. Gilbert R.E., Kelly D.J., Cox A.J., et al. // Diabetologia. – 2000. – Vol.43, N11. – P.1360–1367.

16. Wang B., Wang F., Zhang Y., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2015. – Vol.3, N4. – P.263–274.

17. Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M., et al. // Lancet. – 1997. – Vol.349 (9068). – P.1787–1792.

18. Brenner B.M., Coper M.E., de Zeeuw D., et al. // NEJM. – 2001. – Vol.345, N12. – P.861–869.

19. Nakamura T., Girerd S., Jaisser F., Barrera-Chimal J. // Kidney Int. Suppl. – 2022. – Vol.12, N1. – P.12–18.

20. Bauersachs J., Lother A. // Kidney Int. Suppl. – 2022. – Vol.12, N1. – P.19–26.

21. Barrera-Chimal J., Bonnard B., Jaisser F. // Annu. Rev. Physiol. – 2022. – Vol.84. – P.585–610.

22. An J., Niu F., Sim J.J. // Pharmacotherapy. – 2021. – Vol.41, N12. – Vol.998–1008.

23. Panagiotis I. Georgianos, Rajiv Agarwal // Diabetes Care. – 2019. – Vol.42, N4. – P.693–700.

24. Nazarzadeh M., Bidel Z., Canoy D., et al. // Lancet. – 2021. – Vol.13, N398. – P.1803–1810.

25. Fox C.S., Golden S.H., Anderson C., et al. // Circulation. – 2015. – Vol.132. – P.691–718.

26. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials // Lancet. – 2012. – Vol.380. – P.581–590.

27. Kearney P., Blackwell L., Collins R., et al. // Lancet. – 2008. – Vol.371. – P.117–125.

28. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials // Lancet. – 2015. – Vol.385. – P.1397–1405.

29. American Diabetes Association Professional Practice Committee; 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2024 // Diabetes Care 1 January. – 2024. – Vol.47, Suppl.1. – S179–S218.

30. Moon J., Cohen Sedgh R., Jackevicius C.A. // Circ Cardiovasc Quality Outcomes. – 2021. – Vol.14. – e007480.

31. Ginsberg H.N., Elam M.B., Lovato L.C., et al. // N Engl J Med. – 2010. – Vol.362. – P.1563–1574.

32. Scott R., O’Brien R., Fulcher G., et al. // Diabetes Care. – 2009. – Vol.32. – P.493–498.

33. Bruckert E., Labreuche J., Deplanque D., et al. // J Cardiovasc Pharmacol. – 2011. – Vol.57. – P.267–272.

34. Stalenhoef A.F.H., Ballantyne C.M., Sarti C., et al. // Eur Heart J. – 2005. – Vol.26, N24. – P.2664–2672.

35. Betteridge D.J., Gibson J.M., Sager P.T. // Am J Cardiol. – 2007. – Vol.100. – P.1245–1248.

36. Wolffenbuttel B.H.R., Franken A.A.M., Vincent H.H. // J Intern Med. – 2005. – Vol.257, N6. – P.531–539.

37. Berne C., Siewert-Delle A. // Cardiovasc Diabetol. – 2005. – Vol.4. – P.7.

38. Lee Y.J., Hong S.J., Kang W. // BMJ. – 2023. – Vol.383.

39. Shen X., Zhang Z., Zhang X., et al. // Lipids Health Dis. – 2016. – Vol.15, N1. – P.179.

40. Toth P.P., Dayspring T.D. // Expert Opin Drug Saf. – 2011. – Vol.10, N6. – P.969–986.

41. Baigent C., Blackwell L., Collins R., et al. // Lancet. – 2009. – Vol.373, N9678. – P.1849–1860.

42. Bowman L., Mafham M., Wallendszus K., et al. // N Engl J Med. – 2018. – Vol.379, N16. – P.1529–1539.

43. Cloud G.C., Williamson J.D., Thao L.T.P., et al. // JAMA Netw Open. – 2023. – Vol.6, N7. – e2325803.

44. Aguilar D., Davis B.R. // Diabetes Care. – 2024. – Vol.47, N1. – P.52–53.

45. Preiss D., Ray K.K. // BMJ. – 2011. – Vol.343. – d4243.

 

Медицинские новости. – 2024. – №1. – С. 4-10.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.