Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
SyrkinA.L., SalagaevG.I., SyrkinaE.A., LysenkoA.V.
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Petrovsky Russian Research Center for Surgery, Moscow, Russia
Advantages of magnesium orotate for correction
of magnesium deficiency in patients with various heart rhythm disturbances
Резюме. Изучена распространенность дефицита магния, его влияние на нарушения ритма, проанализированы риски, ассоциированные с магний-дефицитными состояниями, а также освещена целесообразность применения оротата магния в составе комплексной терапии нарушений ритма сердца. Приведены данные мета-анализа исследований, демонстрирующие клиническую эффективность препарата в отношении купирования аритмий и иных проявлений гипомагниемии. Показана метаболическая целесообразность использования именно оротовой соли магния ввиду ее кардиопротективного эффекта. Приведен клинический пример эффективной коррекции электролитных нарушений препаратом «Магнерот» у пациента с гипомагниемией.
Ключевые слова: нарушения ритма сердца, магний, фибрилляция предсердий, экстрасистолия, Магнерот, магния оротат.
Медицинские новости. – 2019. – №11. – С. 41–44.
Summary. Prevalence of magnesium deficiency, its role in rhythm disturbances, risks associated with magnesium deficiency and advisability of magnesium orotate intake for heart rhythm disturbances are reviewed in the article. Meta-analyzes data on clinical effectiveness of magnesium orotate for arrhythmias and other manifestations of hypomagnesemia are presented. Metabolic feasibility of orotic magnesium salt due to cardioprotective effect is shown. Case report of effective correction of electrolyte disturbances with the Magnerot in a patient with hypomagnesemia is given.
Keywords: heart rhythm disturbances, magnesium, atrial fibrillation, extrasystole, Magnerot, magnesium orotate.
Meditsinskie novosti. – 2019. – N11. – P. 41–44.
Магний является важным химическим элементом, который естественным образом присутствуюет в организме человека. Он играет важную роль в качестве кофактора примерно в 325 ферментативных реакциях, таких как производство аденозинтрифосфата (АТФ), синтез нуклеотидов и глюкозы, регуляция процессов перекисного окисления липидов [1]. Mg2+ является вторым по важности внутриклеточным катионом после калия (K+) и имеет фундаментальное значение для сокращения мышц, проведения нервного импульса и остеогенеза.
В литературе сообщается о роли Mg2+ как важного регулятора сердечно-сосудистых процессов, участвующего в поддержании электрического, метаболического и сосудистого гомеостаза. Кроме того, Mg2+ модулирует воспалительные и окислительные процессы, которые, как известно, являются триггерами атерогенеза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Гипомагниемия сопровождается повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома, артериальной гипертензии, эндотелиальной дисфункции и ССЗ. Важным проявлением функциональной активности магния является его участие в регуляции сердечного ритма.
Mg2+ участвует в регуляции активности некоторых ионных каналов, включая трансмембранные переносчики натрия, калия и кальция [3, 4]. Магний оказывает антиаритмическое действие, модулируя длительность потенциала действия и возбудимость миокарда, замедляет атриовентрикулярную проводимость, увеличивает интервал PR и длительность QRS [5]. Mg2+ увеличивает рефрактерный период предсердий и желудочков со снижением аритмогенного эффекта при повышенном автоматизме и механизме re-entry [6, 7]. Напротив, дефицит магния коррелирует с увеличением продолжительности электрической систолы желудочков (интервал QT), что сопровождается риском возникновения желудочковых аритмий, в частности желудочковой тахикардии типа пируэт. Благодаря ингибирующему влиянию на Т- и L-типы кальциевых каналов [8] магний оказывает рестриктивное действие в отношении триггерной активности, предотвращает спазм коронарных артерий и повышение системного артериального давления. Кроме того, Mg2+ играет важную роль в К+-Na+-обмене и в профилактике избыточной экскреции калия. Гипомагниемия нарушает эти процессы, а также способствует увеличению внутриклеточных концентраций натрия и кальция. Таким образом, гипомагниемия влияет на физиологическую активность миоцитов в целом и кардиомиоцитов и гладкомышечные клетки сосудов в частности [9]. Исходя из анализа роли магния в регуляции возбудимости и проводимости, можно заключить, что патогенетические механизмы различных видов аритмий напрямую ассоциированы в том числе с магний-дефицитными состояниями. Согласно данным литературы [18], ряд исследователей подчеркивают увеличение риска летального исхода при ишемической болезни сердца (ИБС), внезапной сердечной смерти и аритмогенного риска при гипомагниемии.
Ишемия миокарда сопровождается внутриклеточной перегрузкой кальцием, которая оказывает пагубное влияние на функцию миокарда. Являясь естественным антагонистом кальция, магний способен снижать степень кальциевой нагрузки во время ишемии миокарда и ограничивать размер инфаркта, спазм коронарной артерии, уменьшать постинфарктное окислительное повреждение [10] и улучшать эндотелий-зависимую вазодилатацию [11].
Кардиопротективный эффект магния также включает стимулирование метаболических процессов в миокарде, снижение сосудистого сопротивления и уменьшение агрегации тромбоцитов.
Известно, что сопутствующий дефицит магния усугубляет течение гипокалиемии [12, 13]. Предполагается, что дефицит магния нарушает функцию Na-K-АТФазы со снижением захвата калия клетками и его повышенной экскрецией с мочой [14, 15]. R. Baehler и соавт. [16] показали, что введение магния уменьшает почечную экскрецию калия и повышает его уровень в сыворотке крови. Соответственно коррекция гипомагниемии является целесообразной для эффективного лечения и профилактики осложнений гипокалиемии. Стоит отметить, что в настоящее время у больных с сердечно-сосудистой патологией в составе комплексной терапии широко применяются калийсберегающие диуретики. Исходя из описанного механизма калий-магниевого взаимодействия, именно дотация магния при его дефиците может нормализовать уровень калия без риска возникновения гиперкалиемии и необходимости контроля уровня калия в крови.
Необходимо отметить, что развитию гипомагниемии способствует прием различных препаратов, широко применяющихся больными с сердечно-сосудистой патологией. Эти средства могут затруднять внутриклеточное поступление магния (например, ?-адреноблокаторы) или усиливать его экскрецию (петлевые и тиазидные диуретики). Кроме того, катехоламины характеризуются способностью снижать содержание магния в крови. Предположительный механизм заключается в активации липолиза под действием катехоламинов и образовании большого количества свободных жирных кислот и их магниевых солей. Последние нерастворимы в воде и приводят к внутриклеточной секвестрации магния.
Обсервационные и экспериментальные исследования показали, что магний может оказывать положительное влияние на сердечно-сосудистую систему путем усиления эндотелий-зависимой вазодилатации, улучшения липидного обмена, уменьшения воспаления и ингибирования функции тромбоцитов [17]. Магний необходим для нормального электрофизиологического функционирования сердца в качестве ключевого электролита, участвующего в регуляции потока катионов через мембрану кардиомиоцитов путем прямого связывающего и аллостерического воздействия на калиевые и кальциевые каналы [4]. Низкий уровень магния в сыворотке крови (менее 0,65 ммоль/л) является известным фактором риска внезапной сердечной смерти [18]. Согласно результатам исследования Nurses’ Health Study [47] с участием 86 323 здоровых на момент включения в исследование женщин, потреб-ление недостаточного количества магния повышало относительный риск внезапной сердечной смерти у женщин на 37%.
В мета-анализе L. Del Gobbo и соавт. [19] показана достоверная корреляция снижения плазменной концентрации и алиментарного поступления магния с риском развития ССЗ. Повышение плазменной концентрации магния на каждые 0,2 ммоль/л снижало риск возникновения ССЗ на 30% с тенденцией к снижению риска развития ИБС и ее фатальных осложнений. Кроме того, отмечено снижение риска возникновения фатальных осложнений ИБС при ежедневном потреблении магния в количестве 250 мг. Напротив, ограничение потребления магния с пищей на 50% и более (101–130 мг) индуцировало предсердные аритмии и наджелудочковую экстрасистолию. Эти данные подтверждаются другими обсервационными исследованиями, в которых показано, что магний улучшает сосудистый тонус и эндотелиальную функцию, стабилизирует углеводный обмен [17, 20] и снижает риск развития инсульта [21, 22].
Препараты магния как антиаритмические средства характеризуются сочетанием свойств антиаритмиков I (мембраностабилизирующие) и IV (антагонисты кальция) классов. Принимая участие в процессе деполяризации клетки, магний непосредственно влияет на поддержание ее электрического равновесия, при недостатке магния клетка становится сверхвозбудимой [40–42].
Профилактика и лечение аритмий являются наиболее общепринятыми показаниями к применению Mg2+ в клинической практике. S. Salaminia и соавт. [23] провели мета-анализ 22 рандомизированных клинических исследований, в которых подчеркивалась роль магния в снижении частоты аритмий, включая уменьшение частоты желудочковых аритмий на 32% и наджелудочковых нарушений ритма на 42% [23]. Этот эффект был подтвержден данными других мета-анализов [24–26].
По данным Фремингемского исследования [27], проводившегося в течение 20 лет, 12% всех случаев естественной смертности приходится на внезапную смерть. В 70% случаев причиной развития внезапной сердечной смерти являются фатальные нарушения ритма (аритмогенная смерть) вследствие патологически измененного внутриклеточного электролитного баланса («дефицит магния – калия»). В том же исследовании было показано увеличение частоты фибрилляции предсердий (ФП) при снижении плазменной концентрации магния (увеличение риска ФП на 50%) даже у людей без ССЗ. Кроме того, была продемонстрирована корреляция длительной гипомагниемии с высокой частотой возникновения желудочковых экстрасистол, тахикардии, фибрилляции желудочков. Помимо известной корреляции с ЖТ типа «пируэт», C. Raghu и соавт. [28] продемонстрировали эффективность адъювантного назначения магния вместе с тромболитической терапией у больных с острым инфарктом миокарда для профилактики желудочковых аритмий и снижения краткосрочной смертности. Согласно ряду авторов [29], корреляция между сывороточной концентрацией магния и риском развития ФП не является линейной, но отмечается пороговой уровень магния (нижний квартиль), при котором фиксируется высокий риск развития ФП.
Низкая концентрация магния сопровождается дестабилизацией цитолеммы, в то время как высокие концентрации магния обладают мембраностабилизирующими (антиаритмическими) свойствами. Рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование MAGICA дало основания рассматривать препараты магния как общепринятый европейский стандарт при лечении аритмий на фоне приема сердечных гликозидов, диуретиков, антиаритмиков. Антиаритмический эффект препаратов магния проявлялся спустя 3 недели от начала лечения и позволял снизить число желудочковых экстрасистол на 12%, а общее число экстрасистол – на 60–70% [30]. В результате Европейское общество кардиологов включило препараты магния в рекомендации по профилактике и лечению некоторых видов аритмий, включая фибрилляцию предсердий, суправентрикулярную и желудочковую экстрасистолию [31].
Авторы исследования PROMISE показали достоверно большую частоту желудочковой экстрасистолии и высокую летальность у больных с гипомагниемией в сравнении с пациентами с нормо- и гипермагниемией. Ряд авторов подтвердили протективные свойства магния в отношении ингибирования симпатических влияний на сердце [32, 33]. В связи с этим особенное значение в причинах магниевого дефицита отводится стрессам. Хорошо известно, что адреналин и норадреналин способствуют выведению магния из клеток. Соответственно этому механизму состояние острого и хронического стресса ведет к истощению внутриклеточного пула магния и его экскреторным потерям [34].
Роль магния в функционировании органов сердечно-сосудистой системы трудно переоценить. Первые препараты магния в своем составе имели неорганические соли (сульфат и оксид), из которых магния усваивалось не более 5%. С появлением органических солей (цитрат, лактат) всасываемость в кишечнике стала значительно выше (до 50%). Следующей ступенью стали соли с аминокислотами (глицинат, оротат, аспарагинат). Каждая соль магния обладает собственным метаболическим свойством. Аспарагинат является предшественником оротата в пиримидиновом цикле синтеза нуклеотидов. У магниевой соли молочной кислоты отмечено нежелательное свойство в виде увеличения риска лактатацидоза и снижения pH. Цитрат магния характеризуется низкой способностью проникновения в кардиомиоциты, в то время как оротат отличается именно внутриклеточной диссоциацией благодаря значению константы диссоциации. Кроме того, магниевая соль оротовой кислоты слабо растворима в воде, поэтому практически не обладает послабляющим эффектом и хорошо всасывается. С. Moisa и соавт. [48] в экспериментальном исследовании показали целесообразность перорального использования именно оротовой соли магния, учитывая отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и выраженное повышение плазменной концентрации магния после приема препарата.
Таким образом, использование препаратов на основе органических солей магния представляется более эффективным по сравнению с неорганическими солями ввиду более высокой биодоступности и усвояемости. Оротат магния в отличие от неорганических солей более эффективен при коррекции дефицита магния, особенно у больных с острым коронарным синдромом и сердечной недостаточностью, протекающими с нарушениями ритма.
При экспериментальной перегрузке сердца, сопровождающейся гипертрофией миокарда, оротовая кислота способствовала повышению содержания белков, РНК, гликогена, уридиндифосфатглюкозы и общего количества аденилатов в сочетании с улучшением сократительных свойств миокарда [37–39]. Помимо функции транспортера магния (лиганда), оротовая кислота обладает самостоятельными метаболическими эффектами. Оротат увеличивает синтез АТФ, является стимулятором всех видов обмена (углеводного – путем повышения усвоения глюкозы, белкового, жирового – снижает общий холестерин и повышает ЛПВП), нуклеиновых кислот. Наряду с этим оротат повышает сократительную функцию миокарда и является кардиопротектором: ускоряет регенерацию миокарда, увеличивает устойчивость к ишемии и выживаемость больных при инфаркте миокарда, предупреждает развитие застойной сердечной недостаточности. Таким образом, магния оротат сочетает кардиопротективные свойства магния и оротовой кислоты. Кроме того, оротовая кислота стабилизирует обменные процессы в поврежденных кардиомиоцитах за счет увеличения образования пиримидиновых нуклеотидов, тем самым уменьшая потерю магния.
К настоящему времени накоплены экспериментальные и клинические данные, подтверждающие эффективность применения препаратов магния при различных патологических состояниях системы кровообращения. Одним из представителей препаратов магния в виде оротовой соли магния является препарат «Магнерот». Последний ввиду наличия оротовой кислоты не только принимает участие в магниевом обмене, но и оказывает самостоятельное метаболическое действие [35]. Исключительно внутриклеточная диссоциация оротата магния обеспечивает доставку ионов магния непосредственно в клетку. Оротат магния не усугубляет внутриклеточный ацидоз в отличие от препаратов, содержащих лактат магния. Отчетливый антиаритмический эффект препарата «Магнерот» обусловливает его преимущественное применение именно при нарушениях ритма. Препарат характеризуется способностью предупреждать и купировать наджелудочковую и желудочковую экстрасистолию, а также другие суправентрикулярные нарушения ритма. Магнерот эффективен в рамках терапии по контролю ритма после купирования приступа ФП. Одно из наиболее важных и перспективных показаний к назначению Магнерота – нивелирование проаритмических эффектов антиаритмиков I и III классов. Препарат используется как при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, так и при его удлинении вследствие применения антиаритмиков I класса.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n=102) изучалось влияние магния оротата на потребность в антиаритмической терапии наджелудочковых аритмий после аортокоронарного шунтирования [36]. В опытной группе (n=49) использовался магния оротат в дозе 16,2 ммоль/сутки в течение 8 недель, контрольная группа получала плацебо. При оценке наджелудочковых аритмий, зарегистрированных с помощью 24-часового мониторирования ЭКГ, в основной группе была выявлена значительно меньшая потребность в антиаритмической терапии по сравнению с контрольной группой. В частности, снижалась необходимость в применении дилтиазема (р<0,007).
Важным аспектом препаратов магния является их существенно большая безопасность по сравнению с традиционными антиаритмическими средствами. Это свойство имеет огромное значение в лечении нарушений ритма у беременных, для оказания помощи при симпатоадреналовых кризах у пациентов с вегетативной дисфункцией [42, 43]. Препараты магния могут применяться в качестве препаратов первой линии у соматически не отягощенных больных при симптоматических аритмиях (например, суправентрикулярной экстрасистолии), ассоциированных с электролитным дисбалансом, а также использоваться в терапии и профилактике аритмий при врожденном и приобретенном синдроме удлиненного интервала QT, дигиталисной интоксикации, остром и хроническом алкогольном поражении сердца, симпатикотонии.
Достаточно убедительные данные были получены в мета-анализе 19 рандомизированных исследований с применением препарата «Магнерот». Суммарно в группе «случай» (прием препарата «Магнерот») было 603 пациента, в группе «контроль» (плацебо) – 587 больных. Продемонстрировано снижение риска появления гипомагниемии (р<0,0001), улучшение переносимости физической нагрузки (р=0,0004), уменьшение проявлений ВСД (р<0,0001), головной боли напряжения (р<0,0001) и головокружений (р=0,0004). Также авторы отметили уменьшение регургитации при пролапсе МК (р=0,0075), снижение риска развития наджелудочковых (р<0,0001) и желудочковых (р=0,019) экстрасистол, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (р=0,0002) и степени повышения АД (р=0,0027) [44].
Важным аспектом терапии препаратами магния является повышение устойчивости пациентов к стрессам, положительное влияние на психоэмоциональную сферу (улучшение настроения, уменьшение депрессивный проявлений), улучшение памяти и концентрации внимания [45, 46]. Эти эффекты – весьма значимы, поскольку тяжелое хроническое или остро возникшее заболевание являются значительным стрессом для больного. На фоне приема препарата «Магнерот» пациенты отмечали ощущение прилива сил, бодрости, урежение приступов сердцебиения и слабости, нормализацию ночного сна, уменьшение раздражительности.
Клинический случай
Пациент С., 48 лет, 10.07.2019 г. обратился с жалобами на ощущение перебоев в работе сердца, сердцебиение, периодическую тошноту, тремор пальцев рук и эпизоды непроизвольных сокращений мышц верхних конечностей. Симптомы беспокоят в течение 2 недель. Хронические заболевания, включая ИБС, сахарный диабет, неврологическую патологию, отрицает. Пациент регулярно занимается спортом, не курит.
Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы обычной окраски, влажные. Легкий тремор пальцев рук. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Гемодинамически стабилен, АД 130/80 мм рт. ст. Аускультативно тоны сердца ясные, частая экстрасистолия.
Клинический и биохимический анализ крови без особенностей. При анализе ионного состава выявлена гипомагниемия до 0,2 мг/дл, гипокалиемия до 3,1 ммоль/л. По данным трансторакальной эхокардиографии: локальная и глобальная сократительная функция ЛЖ не нарушена, диастолическая дисфункция ЛЖ 1-го типа, камеры сердца не расширены, значимой регургитации на клапанах нет. Полость перикарда без особенностей. Холтеровское мониторирование ЭКГ: базовый синусовый ритм с частотой от 52 до 128 уд./мин. 2024 суправентрикулярных экстрасистолы.
Пациенту была назначена терапия препаратом «Магнерот» по 2 таблетки 3 раза в день в течение 1 недели, затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение последующих 3 недель.
При контрольном осмотре через 1,5 месяца пациент отмечал улучшение самочувствия с отсутствием перебоев в работе сердца, исчезновением мышечных расстройств и тошноты. Объективно нарушения ритма сердца не регистрировались.
Заключение
Таким образом, препараты магния играют важную роль в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В мировой кардиологической практике препараты магния приобретают все большее значение в качестве терапевтического средства, поскольку они эффективны, практически лишены побочных действий и экономически доступны.
С кардиологической точки зрения, магниевая соль оротовой кислоты выглядит наиболее оптимально среди препаратов магния, так как в большей степени оказывает эффект в кардиомиоцитах. С точки зрения доказательной медицины (по данным мета-анализа), Магнерот имеет оптимальные показатели эффективности и безопасности и может быть рекомендован для коррекции магний-дефицитных состояний у пациентов с нарушениями ритма.
ЛИТЕРАТУРА
1. National Institutes of Health, Magnesium, National Institutes of Health. – Bethesda, Maryland, USA, 2018. https:// ods.od.nih.gov/factsheets/Mg2+-HealthProfessional.
2. Qu X., Jin F., Hao Y., et al. // PLoS One. – 2013. – Vol.8, N3: Article ID e57720.
3. Iseri L.T., Allen B.J., Ginkel M.L., Brodsky M.A. // American Heart Journal. – 1992. – Vol.123, N5. – P.1404–1409.
4. Mubagwa K., Gwanyanya A., Zakharov S., Macianskiene R. // Archives of Biochemistry and Biophy-sics. – 2007. – Vol.458, N1. – P.73–89.
5. Rasmussen H.S., Thomsen P.E.B. // Clinical Cardio-logy. – 1989. – Vol.12, N2. – P.85–90.
6. Stiles M.K., Sanders P., Disney P., et al. // American Journal of Cardiology. – 2007. – Vol.100, N8. – P.1249–1253.
7. Satoh Y., Sugiyama A., Tamura K., Hashimoto K. // Japanese Circulation Journal. – 2000. – Vol.64, N6. – P.445–451.
8. Wu J., Eand S., Lipsius L. // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. – 1990. – Vol.259, N6. – H1842–1850.
9. Sheehan J.P., Seelig M.S. // Magnesium. – 1984. – Vol.3, N4–6. – P.301–314.
10. Leor J., Kloner R.A. // American Journal of Cardio-logy. – 1995. – Vol.75, N17. – P.1292–1293.
11. Paravicini T.M., Chubanov V., Gudermann T. // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. – 2012. – Vol.44, N8. – P.1381–1384.
12. Weiner I.D., Wingo C.S. // J. Am. Soc. Nephrol. – 1997. – Vol.8. – P.1179–1188.
13. Solomon R. // Semin Nephrol. – 1987. – Vol.7. – P.253–262.
14. Whang R., Welt L.A. // J. Clin. Invest. – 1963. – Vol.42. – P.305–313.
15. Wong N.L.M., Sutton R.A., Navichak V., Quame G.A., Dirks J.H. // Clin. Sci. – 1985. – Vol.69. – P.626–639.
16. Baehler R.W., Work J., Kotchen T.A., McMorrow G., Guthrie G. // Am. J. Med. – 1980. – Vol.69. – P.933–938.
17. Shechter M. // Magnes Res. – 2010. – Vol.23. – P.60–72.
18. AHA (ECC Guidelines). Guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Part 8 // Circulation. – 2000. – Vol.102. – P.1217–1222.
19. Del Gobbo L.C., Imamura F., Wu J.H.Y., de Oliveira Otto M.C., Chiuve S.E., Mozaffarian D. // Am. J. Clin. Nutr. – 2013. – Vol.98. – P.160–173.
20. Song Y., He K., Levitan E.B., Manson J.E., Liu S. // Diabet Med. – 2006. – Vol.23. – P.1050–1056.
21. Ohira T., Peacock J.M., Iso H., Chambless L.E., Rosamond W.D., Folsom A.R. // Am. J. Epidemiol. – 2009. – Vol.169. – P.1437–1444.
22. Amighi J., Sabeti S., Schlager O., et al. // Stroke. – 2004. – Vol.35. – P.22–27.
23. Salaminia S., Sayehmiri F., Angha P., Sayehmiri K., Motedayen M. // BMC Cardiovascular Disorders. – 2018. – Vol.18, N1. – P.129.
24. Horner S.H. // Circulation. – 1992. – Vol.86, N3. – P.774–779.
25. Shiga T., Wajima Z.I., Inoue T., Ogawa R. // American Journal of Medicine. – 2004. – Vol.117, N5. – P.325–333.
26. Alghamdi A.A., Al-Radi O.O., Latter D.A. // Journal of Cardiac Surgery. – 2005. – Vol.20, N3. – P.293–299.
27. Khan A.M., Lubitz S.A., Sullivan L.M., et al. // Circulation. – 2013. – Vol.127, N1. – P.33–38.
28. Raghu C., Peddeswara R.R., Seshagiri Rao D. // International Journal of Cardiology. – 1999. – Vol.71, N3. – P.209–215.
29. Zaman A.G., Alamgir F., Richens T., Williams R., Rothman M.T., Mills P.G. // Heart. – 1997. – Vol.77. – P.527–531. PubMed: 9227296
30. ЛазебникЛ.Б., ДроздоваС.Л. // Кардиология. – 1997. – №5. – С.103–104.
31. Priori S.G., Blomstrom-Lundqvist C., Mazzanti A., et al. // Europace. – 2015. – Vol.17, N11. – P.1601–1687.
32. Hoshino K., Ogawa K., Hishitani T., et al. // Pediatr. Int. – 2006. – Vol.48, N2. – P.112–117.
33. РагозинаН.П., ЧуринК.В., ЧуринаС.К. // Вестникаритмологии. – 2000. – Vol.19. – P.23–28.
34. Zehender M., Meinertz T., Just H. // Herz. – 1997. – Vol.22, N1. – P.56–62.
35. Ежов А.В., Пименов Л.Т., Замостьянов М.В. // Российские медицинские вести. – 2001. – №1. – С.71–74.
36. Haase C. Einfluß von Magnesiumorotat auf den antiarrhythmischen Therapiebedarf bei supraventrikulären Arrhythmien nach aortokoronarer Bypassoperation (interne Dokumentation). – Wörwag Pharma, 1995.
37. Торшин И.Ю., Громова О.А., Федотова Л.Э., и др. // Фарматека. – 2013. – №13. – С.95–103. Jellinek H., Takacs E. // Arzneimittelforschung. – 1995. – Vol.45, N8. – P.836–842.
38. Williams J.F., et al. Biochemistry and functional roles of orotic acid for support of the infarcted heart during open heart surgery. Orotic acid in cardiology. – Stuttgart – New York, 1992. – P.1–24.
39. Sueta C., Clarke S., Dunlap S. // Circulation. – 1994. – Vol.89. – P.660–666.
40. Iezhitsa I. // Clin. Calcium. – 2005. – Vol.15, N11. – P.123–133.
41. Etienne Y., Blanc J., Boschat J., et al. // Am. Cardiol. Angeiol. – 1988. – Vol.37, N9. – P.535–538.
42. Camm A., Janse M., Roden D., et al. // Eur. Heart J. – 2000. – Vol.21, N15. – Vol.1232–1237.
43. Торшин И.Ю., Громова О.А., Калачева А.Г., Ощепкова Е.В., Мартынов А.И. // Терапевтический архив. – 2015. – №6. – С.88–97.
44. Ryzen E., Wagers P.W., Singer F.R., Rude R.K. // Crit. Care Med. – 1985. – Vol.13. – P.19–21.
45. Teo K.K., Yusuf S., Collins R., et al. // Brit. Med. J. – 1991. – Vol.303. – P.1499–1503.
46. Chiuve S.E., Korngold E.C., Januzzi J.L., et al. // Am. J. Clin. Nutr. – 2011. – Vol.93, N2. – P.253–260.
47. Moisa C., Vicas L.G., Ganea M., Levei E.A., Cadar O., Berce C. // Farmacia. – 2018. – Vol.66, N1. – P.176–180.
Медицинские новости. – 2019. – №11. – С. 41-44.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.