Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Solovey N.V.

Belarusian State Medical University, Minsk

The actual role of probiotics containing lactobacillus in therapy

and prevention of pediatric infections

Резюме. В данной публикации на основании результатов исследований, соответствующих принципам доказательной медицины, представлены рекомендации по практическому использованию лактосодержащих пробиотиков в педиатрической практике, продемонстрирована их роль как мощных терапевтических средств для коррекции дисбиоза, профилактики и терапии острых респираторных заболеваний, инфекций ЛОР-органов, внебольничных и ассоциированных с приемом антибиотиков диарей. Отдельный акцент сделан на вид лактобактерий с уникальным сочетанием полезных свойств – Lactobacillus plantarum, позволяющих использовать данный микроорганизм для профилактики и терапии респираторных заболеваний.

Ключевые слова: пробиотик, лактобактерии, микробиота, дисбиоз, дети, Lactobacillus plantarum, респираторные заболевания.

Медицинские новости. – 2018. – №9. – С. 41–44.

Summary. In this publication, based on the results of studies that are consistent with the principles of evidence-based medicine, recommendations on the practical use of lactobacteria-containing probiotics in pediatric practice are presented, their role as powerful therapeutic agents for correcting dysbiosis, the prophylaxis and therapy of acute respiratory infections, ENT diseases, community-acquired and associated with the reception of antibiotic diarrhea are discussed. A separate emphasis is placed on the type of lactobacillus with a unique combination of beneficial properties – Lactobacillus plantarum, which allows the use of this microorganism for the prevention and treatment of respiratory diseases.

Keywords: probiotics, lactobacteria, microbiota, dysbiosis, children, Lactobacillus plantarum, the deseases of respiratori system.

Meditsinskie novosti. – 2018. – N9. – P. 41–44.

В настоящее время существуют убедительные доказательства, полученные не только в экспериментальных, но и в клинических исследованиях, о роли модуляции микробиоты различных локусов организма в профилактике и терапии большого спектра инфекционных и не только инфекционных заболеваний [1]. Одним из вариантов общепризнанной терапевтической коррекции дисбиоза является применение пробиотиков [2].

Согласно определению Международной научной ассоциации по пробиотикам и пребиотикам 2014 года, пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватном количестве в организм человека оказывают положительные эффекты на его здоровье [3]. Сегодня в клинической практике широко используются различные группы пробиотических микроорганизмов, однако до сих пор наиболее изученными с позиций доказательной медицины остаются лактобациллы, в частности Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, которые входят в состав зарегистрированной в Республике Беларусь биологически активной добавки «Лактофлор Кидди».

Лактобациллы являются естественными обитателями кишечной и вагинальной микробиоты человека, обладают высокой устойчивостью к защитным факторам верхних отделов желудочно-кишечного тракта (соляная кислота, желчь), способны к сильной адгезии к эпителию кишечника и его продолжительной колонизации. Данная группа микроорганизмов проявляет антимикробную активность против возбудителей острых кишечных и иных инфекций, оказывает благоприятное действие на метаболизм, обладая гипохолестеринемическим эффектом, уменьшая проявления лактазной недостаточности, участвуя в синтезе биологических активных веществ, а также модулирует функцию иммунной системы человека.

В данной публикации будут рассмотрены основные возможности текущего применения лактосодержащих пробиотиков в педиатрической практике с позиций доказательной медицины.

Восстановление нормальной микробиоты после системной антибактериальной терапии

Качественный и количественный состав микробиоты желудочно-кишечного тракта и других локусов организма может существенно нарушаться при назначении пациенту системной антибактериальной терапии. Данный факт объясняется тем, что применяемые в клинической практике антибиотики не обладают селективной активностью только в отношении патогенных микроорганизмов, их подавляющее большинство также негативно влияет на чувствительные к ним сапрофитные микроорганизмы, входящие в состав нормальной микробиоты. Это приводит к тому, что вскоре после начала системной антибактериальной терапии естественное видовое разнообразие микроорганизмов в различных локусах уменьшается, что сопровождается рядом негативных эффектов: от предрасположенности к длительной колонизации патогенной микрофлорой (в том числе с последующим риском развития клинически явных осложнений – C. difficile-ассоциированной инфекции, орофарингеального и вульвовагинального кандидоза) до отдаленных неблагоприятных последствий [4, 5]. У части пациентов по пока неясным окончательно причинам явления дисбиоза могут сохраняться в течение нескольких недель и даже месяцев [4]. В настоящее время экспериментальные и крупные эпидемиологические исследования демонстрируют потенциальные взаимосвязи между длительным нарушением микробиоты желудочно-кишечного тракта и предрасположенностью к развитию таких состояний, как метаболический синдром и алиментарное ожирение, неалкогольный стеатогепатит, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), синдром раздраженной толстой кишки, сахарный диабет 1-го типа, целиакия, аллергические заболевания, рассеянный склероз и др., что указывает на важность профилактики и своевременной коррекции дисбиоза при применении системных антибиотиков [6].

Выделяют два основных механизма действия пробиотиков для коррекции нарушенной структуры микробиоты. Первый механизм – заполнение пробиотическими микроорганизмами вновь образовавшихся функциональных ниш, не занятых эндогенной микробиотой; в данном случае имеется конкуренция за питательные вещества, рецепторные структуры, место обитания и т.д. с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, не характерными в норме для того или иного локуса (явление конкурентного исключения). Второй механизм – прямое антагонистическое действие пробиотических микроорганизмов, снижающее инвазивные свойства патогенов и подавляющее их дальнейшее развитие путем продукции бактериоцинов, органических кислот, активных форм кислорода и т.д. [7]. Таким образом, сочетание двух данных механизмов позволяет пробиотикам не допустить колонизации различных локусов организма патогенной и не характерной для макроорганизма условно-патогенной флорой, что способствует восстановлению нормальной структуры микробиоты.

«Лактофлор Кидди» может применяться не только после, но и одновременно во время курса системных антибиотиков, так как входящие в его состав лактобактерии обладают устойчивостью к широко применяемым в клинической практике антибактериальным лекарственным средствам. Особенно необходимо подчеркнуть роль пробиотиков для профилактики и коррекции дисбиоза во время и после антибактериальной терапии у часто и длительно болеющих детей, которым нередко назначается несколько курсов антибиотиков в течение короткого промежутка времени.

Роль пробиотиков в профилактике острых респираторных заболеваний и терапии инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

В настоящее время многочисленные клинические исследования и выполненные на их основе систематические обзоры и мета-анализы демонстрируют положительную роль длительного приема пробиотиков для профилактики развития острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Так, в Кокрановском систематическом обзоре и мета-анализе 2015 года, включившем 12 рандомизированных контролируемых исследований с 3720 участниками различного возраста, показано, что использование пробиотиков было статистически значимо ассоциировано с меньшим числом случаев ОРЗ, уменьшением средней длительности развившихся эпизодов острых инфекций верхних дыхательных путей, меньшей частотой назначения антибиотиков для острых инфекций верхних дыхательных путей и меньшей частотой пропусков школы у детей в группе, принимавшей пробиотики, по сравнению с группой, принимавшей плацебо [8]. В сетевом мета-анализе 2017 года, включившем 21 рандомизированное клиническое исследование с 6603 участниками, среди которых были только дети и подростки, продемонстрировано значимое уменьшение частоты ОРЗ с 5,72 до 4,81 события на 1000 пациентов-дней (ОР 0,69, 95% ДИ 0,54–0,88), при этом наилучшая способность снижать частоту ОРЗ выявлена для пробиотиков, содержащих Lactobacillus casei, входящую в том числе в состав «Лактофлора Кидди» (ОР 0,38, 95% ДИ 0,19–0,45) [9]. Лактосодержащие пробиотики также могут использоваться для терапии инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Особое значение в данном случае придается Lactobacillus plantarum – виду лактобактерий, свойства и особенности которого широко изучаются в настоящее время. L. plantarum имеет повсеместное распространение, обладает выраженной способностью к быстрой колонизации и адаптации в самых различных локусах организма и экологических нишах, часто выделяется из продуктов питания (мяса, овощей, вина, молочных продуктов) и является составной частью нормальной микробиоты желудочно-кишечного и урогенитального трактов [10]. Данная пробиотическая бактерия способна продуцировать более 10 различных бактериоцинов – биологически активных веществ, оказывающих противомикробное действие в отношении ряда клинически значимых патогенов, в том числе S. aureus, Streptococcus spp., Enterococcus spp., Listeria spp., E. coli, K. pneumoniae, Salmonella spp., Shigella spp., P. aeruginosa и др. [11, 12]. Кроме того, в ряде экспериментальных работ продемонстрировано, что L. plantarum существенно улучшает как местный иммунный ответ слизистых оболочек, так и системный иммунитет в целом [13–15]. В настоящее время доказанным фактом является то, что количественный и качественный состав назофарингеальной микробиоты определяет предрасположенность к инфицированию и тяжести течения острых респираторных заболеваний [16–18]. Нормализуя состав микробиоты носоглотки и ротоглотки, возможно влиять на предрасположенность и тяжесть течения инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, а также ряда неинфекционных процессов. В работе A. Rizzo и соавт. показано, что L. plantarum способна ингибировать рост и снижать вирулентность пиогенного стрептококка, основного возбудителя острого тонзиллофарингита у детей, путем снижения TLR-2/4-зависимой продукции ИЛ-17 и ИЛ-23 [19]. В работах на мышах продемонстрировано влияние даже инактивированных нагреванием бактерий L. plantarum на снижение тяжести и улучшение выживаемости при инфицировании животных летальными дозами гриппа А (H1N1 и H3N2) и по сравнению с плацебо [20]. При пероральном приеме лактобактерии способны адгезироваться и длительно (до 3 недель) сохраняться в микробиоте слизистых и аденоидной ткани, не только нормализуя состав микробиоты, но и напрямую оказывая иммуномодулирующее и противомикробное действия, а также разрушая структуру биопленок, образуемых при хронических инфекциях ЛОР-органов [21, 22]. Опубликованные систематические обзоры и мета-анализы показывают, что прием пробиотиков ассоциирован и с уменьшением частоты и выраженности клинических проявлений неинфекционных аллергических ринитов [23–25].

Таким образом, имеющиеся результаты исследований свидетельствуют о том, что L. plantarum и другие лактобактерии могут применяться для профилактики частых эпизодов ОРЗ (особенно актуально в группах часто и длительно болеющих детей) и использоваться в составе комплексной терапии инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. «Лактофлор Кидди», представляющий собой жевательные таблетки со вкусом смородины, создан специально для детей и идеально подходит на роль пробиотика для терапии инфекций ЛОР-органов, при этом выделяемые при разжевывании или измельчении таблетки лактобактерии быстро колонизируют структуры рото- и носоглотки и способны оказывать противомикробное и иммуномодулирующее действие, не вызывая каких-либо побочных эффектов.

Пробиотики в профилактике и терапии внебольничных и нозокомиальных диарей

Поддержание нормального качественного и количественного состава микробиоты желудочно-кишечного тракта может предотвращать развитие диарей, вызванных бактериальными и вирусными возбудителями [26, 27]. В 2011 году опубликовано крупное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование, включавшее 3758 детей в Индии, получавших в течение 12 недель пробиотик, содержащий Lactobacillus casei [28]. Длительность наблюдения после окончания приема пробиотика составила также 12 недель. В группе пробиотика наблюдалась статистически значимое уменьшение числа инфекционных диарей за период наблюдения по сравнению с группой плацебо. Профилактическое назначение пробиотиков может быть полезным при вспышке острых кишечных заболеваний (например, ротавирусной, норовирусной инфекции) в организованных коллективах и семьях для того, чтобы снизить вероятность развития болезни или тяжесть ее клинических проявлений.

Однако наиболее значительна роль профилактического приема пробиотиков для профилактики антибиотик-ассоции-рованных диарей в целом и C. difficile-ассоциированной инфекции (основной, но не единственной причины возникновения антибиотик-ассоциированных диарей) в частности. Огромная доказательная база, включающая сегодня множество мета-анализов с десятками рандомизированных клинических исследований, явно свидетельствует, что профилактический прием пробиотиков во время системной антибактериальной терапии статистически значимо и на 39–44% уменьшает риск развития антибиотик-ассоциированной диареи и на 63–71% – риск C. difficile-ассоциированной инфекции [29–33]. Аналогичные мета-анализы, включавшие только детей, также подтверждают роль пробиотиков для профилактики нежелательных последствий системной антибиотикотерапии [34, 35]. Группой L. McFarland и соавт. в 2018 году проанализировано 228 исследований за 1970–2017 годы. С целью определения, какие же именно пробиотические микроорганизмы наилучшим образом способны предотвращать развитие антибиотик-ассоциированной диареи и C. difficile-ассоциированной инфекции. Было показано, что данной несомненной профилактической способностью в особенности обладали лактобактерии, в большинстве исследований включавшие виды Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus reuteri [36].

Лактосодержащие пробиотики могут быть использованы и в качестве средства выбора для терапии уже развившихся бактериальных и вирусных диарей. Так, еще в 90-х годах опубликованы исследования, демонстрирующие, что прием пробиотика Lactobacillus rhamnosus в сочетании с регидратационной терапией против плацебо в сочетании с регидратационной терапией при тяжелой диарее у детей сокращал выраженность симптомов заболевания (на второй день болезни симптомы имелись у 31% пациентов в группе пробиотика и у 75% – в группе плацебо, p<0,01), а также длительность диареи в среднем на 14 часов (при ротавирусной инфекции – на 20 часов), общую длительность госпитализации и вероятность затяжного течения инфекции [37, 38]. Опубликованные впоследствии Кокрановский систематический обзор и мета-анализ включали 63 исследования, более 8000 пациентов и показали, что в случае назначения пробиотиков длительность инфекционной диареи уменьшалась в среднем на 24 ч, сокращалась выраженность клинических проявлений и общая продолжительность заболевания, при этом наиболее выраженные позитивные эффекты отмечались при применении Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii [39]. В рекомендациях рабочей группы по пробиотикам и пребиотикам Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания применение Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii в течение 5–7 дней для терапии острого гастроэнтерита у детей получило наиболее высокую силу рекомендаций [40]. Практическими рекомендациями Американского общества инфекционных болезней (IDSA), опубликованными в 2017 году, рекомендовано назначение пробиотиков для снижения тяжести и продолжительности симптомов у взрослых и детей с инфекционными или антибиотик-ассоциированными диареями [41]. Особое внимание врачам-педиатрам следует обратить на то, что если для терапии острых бактериальных кишечных инфекций имеются средства этиотропной терапии (антибиотики, кишечные антисептики), которые, безусловно, не нужны абсолютно каждому ребенку с инфекционной диареей и должны использоваться строго по клиническим показаниям, то в отношении возбудителей наиболее распространенных вирусных диарей такие средства не разработаны. В этом случае содержащий лактобациллы пробиотик можно рассматривать как этио-тропное средство, способное уменьшить выраженность и длительность вирусной диареи. Так, мета-анализ 8 рандомизированных клинических исследований с 988 участниками, сравнивавший Lactobacillus rhamnosus и плацебо, продемонстрировал, что длительность инфекционной диареи уменьшалась в среднем на 1,1 дня вне зависимости от возбудителя, а в случае ротавирусной инфекции – на 2,1 дня [42].

Таким образом, имеющиеся доказательные данные свидетельствуют, что «Лактофлор Кидди», содержащий ключевые виды лактобактерий, может использоваться для профилактики и терапии внебольничных и ассоциированных с приемом системных антибиотиков диарей, в том числе вызванных вирусными возбудителями.

Безопасность использования пробиотиков

Согласно позиции Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), в большинстве стран мира препараты, содержащие пробиотики, относятся к «как правило, безопасным» пищевым добавкам [43, 44]. До настоящего времени нет сообщений о случаях бактериемии или фунгемии при использовании пробиотиков у здоровых людей. Кроме того, пробиотик-ассоциированная бактериемия и фунгемия не отмечены в большинстве проводимых клинических исследований, в том числе включающих пациентов с различным преморбидным фоном и сопутствующими заболеваниями [45]. Национальная программа мониторинга безопасности пробиотиков в Финляндии (1995–2000), отслеживавшая нежелательные эффекты, вызванные Lactobacillus rhamnosus – пробиотическим микроорганизмом, широко использующимся населением страны в качестве пищевой добавки с 1990 года, не выявила статистически значимого увеличения числа случаев бактериемии, вызванной данным штаммом, несмотря на многократное увеличение объемов его потребления [46]. В 2015 году опубликован систематический обзор 57 исследований, включавший 4914 иммунокомпрометированных пациентов с ВИЧ-инфекцией, в критическом состоянии, с политравмой, терминальными заболеваниями печени и почек, онкопатологией, аутоиммунной патологией и т.д.; сравнивалось применение пробиотика и плацебо, средняя длительность лечения составляла 28 дней [47]. Нежелательные реакции в группе пациентов, получавших пробиотики, встречались даже с меньшей частотой, чем в группе пациентов, получавших плацебо, то есть пробиотики не только не вызывали вторичные инфекционные осложнения, но и защищали иммунокомпрометированных пациентов от целого ряда неблагоприятных событий, не ассоциированных с назначенной фармакотерапией. В настоящее время большинство исследователей считают, что пробиотики могут безопасно применяться у самых разнообразных категорий пациентов, включая уязвимые категории иммунокомпрометированных пациентов.

Заключение

Роль пробиотиков для терапии и профилактики новых инфекционных и неинфекционных заболеваний непрерывно изучается, показания, оптимальные штаммы пробиотических микроорганизмов, необходимые дозы и длительность применения уточняются, постепенно укрепляя позиции данной группы средств в ряде клинических ситуаций. Результаты исследований убедительно демонстрируют возможность применения в педиатрической практике «Лактофлора Кидди», содержащего четыре наиболее изученные с позиций доказательной медицины лактобактерии (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum), для профилактики и коррекции дисбиоза вследствие системного применения антибиотиков, для профилактики и терапии острых респираторных заболеваний и инфекций ЛОР-органов, аллергических риносинуситов, для профилактики и терапии инфекционных и ассоциированных с приемом антибиотиков диарей. Современный пробиотический состав, включающий продуцирующую множество «природных антибиотиков» – бактериоцинов Lactobacillus plantarum, строго стандартизированное количество лактобацилл в клинически эффективной дозе, удобная форма выпуска в виде жевательных таблеток с приятным вкусом смородины, возможность измельчать препарат, добавляя его в любые жидкости, отсутствие нежелательных эффектов позволяют эффективно использовать данный пробиотик среди детей любого возраста и в различных клинических ситуациях, в том числе в качестве альтернативы или дополнения к другим местным препаратам и лекарственным средствам.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Daliri E.B.-M., et al. // IJMM. – 2018. – Vol.308, N5. – P.487–497.

2. Gwee K.-A., et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2018.

3. Hill C., et al. // Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology. – 2014. – Vol.11, N8. – P.506–514.

4. Jernberg C., et al. // Microbiology (Reading, England). – 2010. – Vol.156, Pt.11. – P.3216–3223.

5. Dudek-Wicher R.K., Junka A., Bartoszewicz M. // Przeglad Gastroenterologiczny. – 2018. – Vol.13, N2. – P.85–92.

6. Bäckhed F., et al. // Cell Host & Microbe. – 2012. – Vol.12, N5. – P.611–622.

7. Vandenplas Y., Huys G., Daube G. // Jornal De Pediatria. – 2015. – Vol.91, N1. – P.6–21.

8. Hao Q., Dong B.R., Wu T. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2015. – N2. – P.CD006895.

9. Amaral M.A., et al. // Pediatric Pulmonology. – 2017. – Vol.52, N6. – P.833–843.

10. Seddik H.A., et al. // Probiotics and Antimicrobial Proteins. – 2017. – Vol.9, N2. – P.111–122.

11. Lin T.-H., Pan T.-M. // Journal of Microbiology, Immunolo-gy, and Infection = Wei Mian Yu Gan Ran Za Zhi. – 2017.

12. Liu J., et al. // Food & Function. – 2018. – Vol.9, N7. – P.3673–3682.

13. de Vos P., et al. // Frontiers in Immunology. – 2017. – Vol.8. – P.1000.

14. Mujagic Z., et al. // Scientific Reports. – 2017. – Vol.7. – P.40128.

15. Meng Y., et al. // Food & Nutrition Research. – 2018. – Vol.62.

16. Schenck L.P., Surette M.G., Bowdish D.M.E. // FEBS letters. – 2016. – Vol.590, N21. – P.3705–3720.

17. Biesbroek G., et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 2014. – Vol.190, N11. – P.1283–1292.

18. Esposito S., Principi N. // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases: Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology. – 2018. – Vol.37, N1. – P.1–7.

19. Rizzo A., et al. // International Immunopharmacology. – 2013. – Vol.17, N2. – P.453–461.

20. Park S., et al. // Journal of Microbiology (Seoul, Korea). – 2018. – Vol.56, N2. – P.145–149.

21. Swanljung E., et al. // Acta Oto-Laryngologica. – 2015. – Vol.135, N8. – P.824–830.

22. Smith A., Buchinsky F.J., Post J.C. // Otolaryngology–Head and Neck Surgery. – 2011. – Vol.144, N3. – P.338–347.

23. Vliagoftis H., et al. // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. – 2008. – Vol.101, N6. – P.570–579.

24. Zajac A.E., Adams A.S., Turner J.H. // International Forum of Allergy & Rhinology. – 2015. – Vol.5, N6. – P.524–532.

25. Peng Y., et al. // American Journal of Rhinology & Allergy. – 2015. – Vol.29, N4. – P.292–298.

26. Sazawal S., et al. // The Lancet. Infectious Diseases. – 2006. – Vol.6, N6. – P.374–382.

27. Liévin-Le Moal V., Servin A.L. // Clinical Microbiology Reviews. – 2014. – Vol.27, N2. – P.167–199.

28. Sur D., et al. // Epidemiology and Infection. – 2011. – Vol.139, N6. – P.919–926.

29. Hempel S., et al. // JAMA. – 2012. – Vol.307, N18. – P.1959–1969.

30. Avadhani A., Miley H. // Journal of the American Academy of Nurse Practitioners. – 2011. – Vol.23, N6. – P.269–274.

31. Pattani R., et al. // Open Medicine: A Peer-Reviewed, Independent, Open-Access Journal. – 2013. – Vol.7, N2. – E56–67.

32. Videlock E.J. & Cremonini F. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. – 2012. – Vol.35, N12. – P.1355–1369.

33. Goldenberg J.Z., et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2017. – Vol.12. –CD006095.

34. Goldenberg J.Z., et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2015. – N12. –CD004827.

35. Szajewska H., et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. – 2016. – Vol.62, N3. – P.495–506.

36. McFarland L.V., Evans C.T. & Goldstein E.J.C. // Frontiers in Medicine. – 2018. – Vol.5. – P.124.

37. Raza S., et al. // The Pediatric Infectious Disease Journal. – 1995. – Vol.14, N2. – P.107–111.

38. Guandalini S., et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. – 2000. – Vol.30, N1. – P.54–60.

39. Allen S.J., et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2010. – N11. –CD003048.

40. Szajewska H., et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. – 2014. – Vol.58, N4. – P.531–539.

41. Shane A.L., et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. – 2017. – Vol.65, N12. – P.1963–1973.

42. Szajewska H., et al. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. – 2007. – Vol.25, N8. – P.871–881.

43. Sanders M.E., et al. // Gut Microbes. – 2010. – Vol.1, N3. – P.164–185.

44. Hempel S., et al. // Evidence Report/Technology Assessment. – 2011. – Vol. 200. – P.1–645.

45. Urben L.M., et al. // Current Gastroenterology Reports. – 2014. – Vol.16, N7. – P.388.

46. Salminen M.K., et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Socie-ty of America. – 2002. – Vol.35, N10. – P.1155–1160.

47. Van den Nieuwboer M., et al. // Beneficial Microbes. – 2015. – Vol.6, N1. – P.3–17.

Медицинские новости. – 2018. – №9. – С. 41-44.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.