Gromyko V.N., Pilotovich V.S.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Drug – inducednephropathy

Резюме. Лекарственные поражения почек являются одной из частых причин развития как острых, так и хронических нефропатий, создающих угрозу для жизни пациентов. Современные нефрологические пациенты – это лица старшей возрастной группы, доля которых достигает 66%, имеющие сопутствующую патологию в виде сахарного диабета, заболеваний сердечно-сосудистой системы. Именно они принимают много различных лекарственных средств и часто подвергаются диагностическим и лечебным процедурам, которые потенциально опасны для деятельности почек. Целью настоящего исследования было изучение частоты лекарственных повреждений почек, потребовавших госпитализации пациентов в специализированный нефрологический стационар для коррекции лечения и решения вопроса о необходимости заместительной почечной терапии методами диализа. Мы проанализировали истории болезни 672 пациентов с диагнозами токсическая нефропатия (N14), острый тубулоинтерстициальный нефрит (N10), которые находились на стационарном лечении в нефрологических отделениях УЗ «1-я городская клиническая больница» г. Минска и УЗ «4-я клиническая больница им. Н.Е. Савченко» г. Минска за 2010–2012 гг. и 6 мес. 2015 г. У 72 из них (10,7%) эти повреждения были связаны с приемом лекарственных средств, принимаемых, в основном, для лечения инфекционных заболеваний, сопровождавшихся высокой гипертермией. Наиболее частым компонентом таких препаратов были нестероидные противовоспалительные средства, доля которых составила 88%.

Ключевые слова: лекарственная нефропатия, острое почечное повреждение, протеинурия.

Медицинские новости. – 2016. – №6. – С. 49–52.

Summary. Drug – induced nephropathy is one of the most frequent causes of both acute and chronic nephropathy, endangering the lives of patients. Up-to-date nephrology patients - a person older age group, the percentage reaches 66%, with comorbidities as diabetes, diseases of the cardiovascular system. They receive a lot of drugs and are often undergone to diagnostic and therapeutic procedures, which are potentially dangerous to the kidneys. The purpose of this study was to investigate the frequency of drug – induced nephropathy, which required hospitalization in a specialized nephrology department for treatment correction and for renal replacement therapy. We analyzed the medical history of 672 patients with toxic nephropathy (N14), acute tubulointerstitial nephritis (N10), who were hospitalized in the nephrology department of 1st City Hospital, Minsk and 4 th City Hospital, Minsk for the period 2010–2012 and 6 months of 2015. In 72 from them (10.7%) renal disorders was associated with some medicaments. Drug – induced nephropathy in our patients was connected with the action of a limited group of medications taken, primarily for the treatment of infectious diseases, accompanied by high hyperthermia. The most common component of such drugs was non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which rate was 88%.

Keywords: drug – induced nephropathy, acute kidney injury, proteinuria

Meditsinskie novosti. – 2016. – N6. – P. 49–52.

Лекарственные поражения почек являются одной из частых причин развития как острых, так и хронических нефропатий, создающих угрозу для жизни пациентов. Около 20% всех случаев острого почечного повреждения, которые попадают в поле зрения нефролога, составляют лекарственные нефропатии [1, 2, 3]. Современные нефрологические пациенты – это лица старшей возрастной группы, доля которых достигает 66% [4], имеющие сопутствующую патологию в виде сахарного диабета, сердечно-сосудистых расстройств. Именно они принимают много различных лекарственных средств и часто подвергаются диагностическим и лечебным процедурам, которые потенциально опасны для деятельности почек.

Факторы риска развития лекарственной нефропатии: пожилой возраст, новорожденные, женский пол, наличие острой или хронической почечной патологии, дегидратация и приводящие к ней факторы (прием мочегонных препаратов, рвота, диарея), сердечная недостаточность, печеночная недостаточность с гипербиллирубинемией и гипоальбуминемией, полипрагмазия с одновременным использованием нескольких нефротоксических препаратов [31]. В нескольких исследованиях доказана взаимосвязь между дозами нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и нефротоксичностью [38]. Так, например, при анализе 386 916 пациентов в возрасте 50–84 лет в Великобритании были установлены следующие факторы риска развития почечной недостаточности при приеме НПВС: длительность приема, наличие в анамнезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Кроме этого, не было связи между развитием почечной недостаточности и типом НПВС, но была четкая взаимосвязь с дозами препаратов: у пациентов, принимавших средние/малые дозы НПВС относительный риск развития поражения почек составлял 2,51, а на фоне высоких доз – 3,38 [39].

Пожилой возраст и женский пол, как правило, ассоциируется с меньшей мышечной массой и меньшим объемом циркулирующей крови (ОЦК). Во-первых, снижение мышечной массы сопровож-дается меньшим уровнем креатинина плазмы крови, ошибочно завышенной скорости клубочковой фильтрации и, как следствие, использованию более высоких доз лекарственных препаратов. Пациенты с дегидратацией и гиповолемией также имеют более высокий риск развития лекарственного повреждения почек по пре-ренальному типу. Гипоальбуминемия приводит к повышению уровня несвязанной фракции лекарственного препарата в плазме крови и, как следствие, повышению токсичности лекарственного средства. Гипербилирубинемия – наиболее важный фактор риска развития поражения почек у пациентов с печеночной недостаточностью в связи с повреждающим действием солей желчных кислот на почечные канальцы [31, 32]. У новорожденных, особенно недоношенных, лекарственное повреждение почек составляет 16% от всех острых повреждений почек [33]. Это обусловлено предрасположенностью незрелой почечной ткани, а также одновременному использованию нескольких потенциально нефротоксичных препаратов у новорожденных [31].

В основе как острых, так и хронических повреждений почек лежит несколько механизмов, основными из которых служат: прямая нефротоксичность многих лекарственных средств, нарушения внутрипочечной гемодинамики, аллергические реакции и другие виды иммунного воспаления, деффекты минерального обмена с нарушением уродинамики на уровне канальцев.

Профилактика и лечение лекарственных нефропатий остается серьезной проблемой современной нефрологии, значимость которой возрастает из-за неконтролируемого потребления лекарственных средств по собственной инициативе пациентов без участия медицинского персонала.

Целью настоящего исследования было изучение частоты лекарственных повреждений почек, потребовавших госпитализации пациентов в специализированный нефрологический стационар для коррекции лечения и решения вопроса о необходимости заместительной почечной терапии методами диализа.

Материалы и методы

Мы проанализировали истории болезни 672 пациентов с диагнозами токсическая нефропатия (N14), острый тубулоинтерстициальный нефрит (N10), которые находились на стационарном лечении в нефрологических отделениях УЗ «1-я городская клиническая больница» г. Минска и УЗ «4-я клиническая больница им. Н.Е. Савченко» г. Минска за период 2010–2012 гг. и 6 мес. 2015 г. У 72 из них (10,7%) причинами почечного повреждения был прием некоторых лекарственных средств. Данные о количественном составе групп приведены в таблице.

Таблица Информация о пациентах с лекарственными нефропатиями

Представленные данные свидетельствуют, с одной стороны, что острые лекарственные нефропатии среди всего контингента нефрологических стационаров составляют около 1%, т. е. относительно немного, но, с другой стороны, свыше 10% тубулоинтерстициальных острых заболеваний почек связано с ятрогенными факторами. Кроме того, при этом следует учитывать, что в специализированный нефрологический стационар поступают наиболее тяжелые случаи лекарственного повреждения почек, часть из которых требует применения диализотерапии. Большую же долю пациентов составляют люди с минимальными и быстро проходящими расстройствами функции почек, которые успешно лечатся амбулаторно или в других стационарах. Следовательно, распространенность лекарственных нефропатий значительно шире, чем при учете статистики только нефрологических отделений.

Острое лекарственное повреждение почек у наших пациентов было связно с действием ограниченной группы препаратов, принимаемых, в основном, для лечения инфекционных заболеваний, сопровождавшихся лихорадкой. Среди этих лекарственных средств 49 пациентов принимали сочетание ибупрофена и анальгина, 14 – ибупрофена и нимесулида, 5 – цефтриаксона и арпетола, 3 – анальгина, парацетамола и амоксклава, и 1 – сочетание гентамицина и кетаролака. Таким образом, наиболее частым компонентом таких комбинаций были НПВС, доля которых составила 88%.

Среди наблюдаемых нами пациентов преобладали лица средней возрастной группы (43,2±3,3 года). Клиническими признаками почечного повреждения были ухудшение общего самочувствия у всех, боли в поясничной области ноющего характера у большинства, повышение артериального давления – у 18, снижение диуреза – у 3, полиурия – у 4 лиц. При лабораторном исследовании у 62 пациентов отмечена протеинурия до 1 г/сутки, свыше 1 г/сутки – у 4, микрогематурия – у 69, макрогематурия – у 1. Нарушение суммарной экскреторной функции почек, на что указывало повышение уровня креатинина крови, отмечено у 48 (66%) пациентов, но лишь у одного из них потребовалось проведение двух сеансов гемодиализа с последующим восстановлением функции почек.

У всех пациентов с признаками лекарственных нефропатий проводилось консервативное лечение, направленное на поддержание нарушенных функций почек, включавшее низкобелковую диету, отмену всех потенциально нефротоксичных средств, назначение препаратов, улучшающих почечный кровоток (пентоксифиллин) и усиливающих клубочковую фильтрацию (хофитол, фитохол). Коррекция метаболического ацидоза и водно-электролитных сдвигов проводилась внутривенными инфузиями бикарбоната натрия и кристаллоидов.

Такая щадящая тактика лечения быстро оказывала благоприятное воздействие на течение нефропатии. В течение короткого срока наблюдения (средний койко-день 16,3±1,2) функция почек заметно улучшалась, мочевой синдром исчезал или принимал минимальный характер. При выписке из стационара нормальный уровень креатинина был у 70 (97%) пациентов, у 18 (25%) – сохранялся мочевой синдром в виде изолированной микрогематурии или сочетания ее со следовой протеинурией.

Результаты и обсуждение

Повреждение почек лекарственными средствами связано с прямым токсическим эффектом, который реализуется несколькими общими патогенетическими механизмами. Эти механизмы включают в себя: нарушение внутриклубочковой гемодинамики, повреждение канальцевого эпителия, воспаление, образование кристаллов, рабдомиолиз, тромботическую микроангиопатию [5–7]. В этой связи необходимо учитывать особенности каждого из этих механизмов и проводить индивидуальную профилактику и лечение.

Почки для обеспечения нормальной скорости клубочковой фильтрации поддерживают внутриклубочковое давление за счет изменения тонуса приводящей и отводящей артериол. В некоторых ситуациях при уменьшении объема циркулирующей крови для поддержания необходимой скорости клубочковой фильтрации под действием простагландинов происходит расширение приводящей артериолы, а с другой стороны, сужение отводящей артериолы за счет активации ренин-ангио-тензиновой системы. Лекарства с антипростагландиновой активностью (НПВС), а также препараты, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторы ангиотензинпревращающего ферментф (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II) могут нарушать ауторегуляцию почечного кровотока [8, 27]. Необходимо отметить, что острое повреждение почек может развиться при приеме как неселективных НПВС, так и ЦОГ2 селективных НПВС [31, 34]. Ниже приведены основные осложнения со стороны почек на фоне приема НПВС [31].

– Преренальная азотемия.

– Острый тубулярный некроз.

– Острый папиллярный некроз

– Острый интерстициальный нефрит.

– Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (анальгетическая нефропатия).

– Minimal change disease.

– Мембранознаянефропатия.

– Гиперкалиемия и метаболический ацидоз.

– Гипонатриемия.

– Гипертензия.

Ингибиторы кальценеврина (циклоспорин, такролимус), используемые в ревматологии, трансплантологии и нефрологии, вызывают дозозависимую вазоконстрикцию приводящей артериолы и также могут вызывать нарушение почечной функции у пациентов с факторами риска [8].

Клетки почечного эпителия, особенно проксимального канальца, очень чувствительны к прямому токсическому эффекту некоторых лекарственных средств, попадающих в просвет канальцев путем клубочковой фильтрации и концентрирующихся здесь ввиду реабсорбции жидкости [10]. Такое повреждение тубулярного аппарата вызывают аминогликозиды, амфотерицин В, противовирусные препараты (адефовир, цидофовир, тенофовир), цисплатин, рентгенконтрастные препараты и др. [10–12].

Некоторые лекарственные средства могут вызывать воспалительные изменения в клубочках, канальцах и интерстиции, приводя к фиброзу и сморщиванию почек. Гломерулонефрит – это воспаление, первично обусловленное иммунными механизмами и часто протекающее с протеинурией нефротического уровня [10]. Такие средства, как препараты золота, гидралазин, интерферон-альфа, НПВС, пропилтиоурацил, памидронат (высокие дозы или длительный курс лечения) могут быть причинами этого состояния [10, 11, 13].

Острый гломерулонефрит, как аллергическая реакция на лекарства, развивается в виде идиосинкразии и является дозонезависимым состоянием [14]. Лекарства, циркулирующие в крови, связываются с антителами и образуют иммунные комплексы, депонирущиеся в капиллярах клубочка, вызывают иммунный ответ [14]. Описано много препаратов, которые вызывают такое повреждение – аллопуринол, антибиотики (особенно бета-лактамы, рифампицин, сульфаниламиды, ванкомицин), противовирусные препараты (ацикловир, индинавир), диуретики (петлевые, тиазидовые), НПВС, фенитоин, ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол), ранитидин [11, 14–17]. Лекарственный острый интерстициальный нефрит диагностируется у 2–3% пациентов, подвергшихся почечной биопсии [35]. По данным трех крупных исследований, лекарственные препараты являются наиболее частой причиной развития острого интерстициального нефрита (ОИН) – 71,8%, среди остальных причин – аутоиммунные заболевания, инфекции [36, 37]. Среди лекарственных препаратов, вызывающих развитие ОИН, ведущую роль играют антибиотики – от 30 [36] до 49% [37], ингибиторы протонной помпы – 14% [37] и НПВС – 11% [37].

Клиническая картина ОИН достаточно многообразна, и без наличия классической триады (лихорадка, сыпь, эозинофиилия) на фоне изменений анализов мочи (протеинурия) и крови (повышение креатинина, гиперкалиемия, метаболический ацидоз) установить диагноз острого лекарственного нефрита достаточно сложно [37]. Необходимо учесть, что между приемом лекарственного препарата и появлением клинических признаков заболевания проходит от 1 до 6 недель [35, 37]. Верифицируется диагноз ОИН на основании результатов биопсии почек [35, 37]. В биоптате находят явления интерстициального воспаления и тубулита. При лекарственном ОИН интерстициальный инфильтрат состоит в большей степени из лимфоцитов, моноцитов, затем эозинофилов, плазматические клеток, нейтрофилов. По данным гистохимического исследования, у пациентов с ОИН после приема антибиотиков и НПВС около 71,7% клеточного инфильтрата состоит из мононуклеарных клеток (CD4+ и СD8+), 15,2% – моноциты и 7,4% – В-лимофиты [35].

Хронический лекарственный интерстициальный нефрит встречается реже, но при нем признаки реакции гиперчувствительности отсутствуют [18], т. е. гломерулярная патология не характерна. Такую хроническую нефропатию вызывают ингибиторы кальценеврина (циклоспорин, такролимус), некоторые химиопрепараты, литий, китайские травы, содержащие аристолохиевую кислоту [9, 18, 19]. Хронический интерстициальный нефрит описан при длительном употреблении анальгетиков – парацетамола, аспирина и НПВС, особенно в высоких дозах или у пациентов с уже имеющейся почечной патологией [20, 21].

Почечное повреждение может быть результатом образования кристаллов в канальцах, которому способствуют некоторые препараты, нарушающие минеральный обмен. Кристаллы формируются, как правило в дистальном канальце, вызывают обструкцию и реакцию со стороны интерстиция [11]. К лекарствам, которые вызывают образование кристаллов, относятся антибиотики (ампициллин, ципро-флоксацин, сульфаниламиды), противовирусные препараты (ацикловир, фоскарнет, ганцикловир, индинавир), метотрексат и триамтерен [10,11, 22]. Образование кристаллов зависит от концентрации лекарства в моче и рН мочи. Пациенты со сниженным объемом циркулирующей крови или почечной недостаточностью имеют высокий риск формирования кристаллов [22]. Проведение химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний, приводящей к развитию синдрома лизиса опухоли с выбросом большего количества мочевой кислоты, фосфатов и формированием кристаллов, также может приводить к повреждению почек [23].

Рабдомиолиз – это синдром повреждения скелетной мускулатуры, приводящий к лизису миоцитов и выбросу в плазму внутриклеточного содержимого, включая миоглобин и креатининкиназу. Миоглобин вызывает почечное повреждение путем прямого токсического эффекта и канальцевой обструкции, приводя к снижению скорости клубочковой фильтрации. Статины – наиболее опасные препараты, вызывающие рабдомиолиз, но описано более 150 лекарственных средств, которые могут быть причиной этого состояния [24].

Поскольку лекарственная нефропатия является одной из ведущих причин поражения почек во всем мире, вопрос профилактики медикаментозного поражения почек – важнейшая задача для каждого врача. На сегодняшний день существуют следующие подходы и рекомендации [37, 39]:

– корректировка доз лекарственных препаратов, выводящихся через почки, в зависимости от клиренса креатинина;

– избегать одновременного назначения нескольких нефротоксичных препаратов;

– при назначении нескольких лекарственных препаратов необходимо знать и учитывать возможность их лекарственного взаимодействия;

– при возможности использовать наименее нефротоксические препараты, особенно у пациентов с почечной патологией;

– адекватная регидратация у пациентов с гиповолемией;

– для снижения риска поражения почек на фоне приема НПВС рекомендуется также использовать наименьшие эффективные дозы наиболее коротким курсом, достаточным для контроля симптомов боли и воспаления.

Заключение

Наш материал, представленный в настоящей статье, ограничен анализом острых лекарственных нефропатий, потребовавших специализированной нефрологической помощи. Из литературного обзора видно, что перечень лекарственных средств, вызывающих различные по механизмам и последствиям почечные расстройства, достаточно обширен. В этой связи, назначение лечения с использованием потенциально нефротоксичных препаратов, особенно НПВС, представляет ответственную задачу, и врачу любой специальности требуется учитывать возможные негативные последствия такой терапии и обращать внимание на переносимость и побочные эффекты лечения. Особенно подвержены риску лекарственного повреждения почек лица с предшествующими заболеваниями сердца и сосудов, сахарным диабетом, первичными нефропатиями, обезвоженные пациенты с низким артериальным давлением.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kaufman J., Dhakal M., Patel B., Hamburger R. // Am. J. Kidney Dis. – 1991. – Vol.17, N2. – P.191–198.

2. Nash K., Hafeez A., Hou S. // Am. J. Kidney Dis. – 2002. – Vol.39, N5. – P.930–936.

3. Bellomo R. // Curr. Opin. Crit. Care. – 2006. – Vol.12, N6. – P.557–560.

4. Kohli H.S., Bhaskaran M.C., Muthukumar T., et al.  // Nephrol. Dial. Transplant. – 2000. – Vol.15, N2. – P.212–217.

5. Schetz M., Dasta J., Goldstein S., Golper T. // Curr. Opin. Crit. Care. – 2005. – Vol.11, N6. – P.555–565.

6. Zager R.A. // Semin. Nephrol. – 1997. – Vol.17, N1. – P.3–14.

7. Schnellmann R.G., Kelly K.J. Pathophysiology of nephrotoxic acute renal failure. In: Berl T., Bonventre J.V., eds. Acute Renal Failure. Philadelphia, Pa.: Blackwell Science; 1999. Schrier RW, ed. Atlas of Diseases of the Kidney, vol. 1. http://www.kidneyatlas.org/book1/adk1_15.pdf. Accessed November 8, 2007.

8. Palmer B.F. // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol.347, N16. – P.1256–1261.

9. Olyaei A.J., de Mattos A.M., Bennett W.M. // Drug Saf. – 1999. – Vol.21, N6. – P.471–488.

10. Perazella M.A. // Expert Opin. Drug Saf. – 2005. – Vol.4, N4. – P.689–706.

11. Markowitz G.S., Perazella M.A. // Clin. Chim. Acta. – 2005. – Vol.351. N1–2. – P.31–47.

12. Markowitz G.S., Fine P.L., Stack J.I., et al. // Kidney Int. – 2003. – Vol.64, N1. – P.281–289.

13. Markowitz G.S., Appel G.B., Fine P.L., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. – 2001. – Vol.12, N6. – P.1164–1172.

14. Rossert J. // Kidney Int. – 2001. – Vol.60, N2. – P.804–817.

15. Geevasinga N., Coleman P.L., Webster A.C., Roger S.D. // Clin. Gastroentero. Hepatol. – 2006. – Vol.4, N5. – P.597–604.

16. Simpson I.J., Marshall M.R., Pilmore H., et al. // Nephrology (Carlton). – 2006. – Vol.11, N5. – P.381–385.

17. Kodner C.M., Kudrimoti A. // Am. Fam. Physician. – 2003. – Vol.67, N12. – P.2527–2534.

18. Appel G.B. Tubulointerstitial diseases: drug-induced chronic interstitial nephritis. ACP Medicine Online. New York, NY: WebMD; 2002 // http://www.medscape.com/viewarticle/534689. Accessed November 8, 2007 (password required).

19. Isnard Bagnis C., Deray G., Baumelou A., Le Quintrec M., Vanherweghem J.L. // Am. J. Kidney Dis. – 2004. – Vol.44, N1. – P.1–11.

20. Fored C.M., Ejerblad E., Lindblad P., et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol.345, N25. – P.1801–1808.

21. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. // N. Engl. J. Med. – 1994. – Vol.331, N25. – P.1675–1679.

22. Perazella M.A. // Am. J. Med. – 1999. – Vol.106, N4. – P.459–465.

23. Davidson M.B., Thakkar S., Hix J.K., et al. // Am. J. Med. – 2004. – Vol.116, N8. – P.546–554.

24. Coco T.J., Klasner A.E. // Curr. Opin. Pediatr. – 2004. – Vol.16, N2. – P.206–210.

25. Huerta-Alardín A.L., Varon J., Marik P.E. // Crit. Care. – 2005. – Vol.9, N2. – P.158–169.

26. Graham D.J., Staffa J.A., Shatin D., et al. // JAMA. – 2004. – Vol.292, N21. – P.2585–2590.

27. Schoolwerth A.C., Sica D.A., Ballermann B.J., Wilcox C.S. // Am. Heart Association. Circ. – 2001. – Vol.104, N16. – P.1985–1991.

28. Guo X., Nzerue C. // Cleve Clin. J. Med. – 2002. – Vol.69, N4. – P.289–312.

29. Leblanc M., Kellum J.A., Gibney R.T., et al. // Curr. Opin. Crit. Care. – 2005. – Vol.11, N6. – P.533–536.

30. Schrier R.W., Wang W. // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol.351, N2. – P.159–169.

31. Anushree C. Shirali et al. // Int. J. Nephrol. Renovasc. Disease. – 2014. – N7. – P.457–468.

32. Lucena M.I., Andrade R.J., Cabello M.R., et al. // J. Hepatol. – 1995. – Vol.22, N2. – P.189–196.

33. Patzer L. // Pediatr Nephrol. – 2008. – Vol.23, N12. – P.2159–2173.

34. Schneider V., Lévesque L.E., Zhang B., et al. // Am. J. Epidemiol. – 2006. – Vol.164, N9. – P.881–889.

35. Perazella M.A., Markowitz G.S. // Nat. Rev. Nephrol. – 2010. – N6. – P.461–470. Published online 1 June 2010; doi:10.1038/nrneph.2010.71

36. Baker J. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2004. – N19. – P.8–11.

37. Muriithi A. et al. // Am. J. Kidney Dis. – 2014. – Vol.64, N4. – 55866. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.04.027. Epub 2014 Jun 11.

38. McCarberg B., Gibofsky A. // Clin. Ther. – 2012. – Vol.34, N9. – P.1954–1963.

39. Huerta C., Castellsague J., VarasLorenzo C., García Rodríguez L.A. // Am. J. Kidney Dis. – 2005. – Vol.45, N3. – P.531–539.

Медицинские новости. – 2016. – №6. – С. 49-52.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.