Стафилококки являются повсеместно распространенными микроорганизмами, вызывающими поражения человека и животных. Первых представителей рода выделили Пастер и Кох, а из очагов гнойных поражений человека – Розенбах. Род образуют неподвижные кокки диаметром 0,5—1,5 мкм, располагающиеся в мазках одиночно, парами или гроздьями, что обусловлено их способностью делиться во взаимно перпендикулярных областях. Стафилококки хорошо переносят высушивание, сохраняя вирулентность; погибают при прямом воздействии солнечного света в течение 10 — 12 ч; довольно устойчивы к нагреванию – при 70—80^оС погибают за 20—30 мин, при 150^оС – за 10 мин; сухой жар убивает их за 2 ч. Менее устойчивы к действию дезинфектантов, но резистентны к воздействию чистого этанола. 14 из 27 известных видов обнаружены на коже и слизистых оболочках человека (S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, S. hominis, S. haemolyticus, S. warneri, S. capitis, S. saccharolyticus, S. auricularis, S. simulans, S. cohni, S. xylosus, S. lugdunensis и S. schleiferi); большинство из них лучше растут в аэробных условиях. По наличию коагулазы все стафилококки делят на две группы; среди патогенных видов коагулазоположителен только S. aureus, остальные виды называют коагулазоотрицательными.

Золотистый стафилококк (S. aureus) распространен повсеместно и часто входит в состав нормальной микрофлоры человека (носители), обычно колонизирует носовые ходы, ЖКТ и подмышечные впадины. Золотистый стафилококк находят у детей в возрасте нескольких дней, но затем в течение нескольких месяцев количество носителей резко сокращается, и основную группу составляют лица старшего возраста (микроорганизмы выделяют у 15—30% клинически здоровых взрослых лиц). В большинстве случаев носительство ограничено несколькими неделями или месяцами. Хроническое носительство типично для персонала медицинских учреждений; пациентов, страдающих атопическими дерматитами, а также регулярно использующих инъекции различных препаратов (наркоманы, больные сахарным диабетом, лица с повторными гемодиализами и др.). Подавляющее число инфекций носит эндогенный характер, механизм инфицирования обычно связан с переносом возбудителя из участков колонизации на травматизированную поверхность (например, кожные покровы); существенную роль играют контакты с носителями и лицами, страдающими стафилококковыми поражениями.

Факторами патогенности S. aureus являются микрокапсула, компоненты клеточной стенки, ферменты и токсические субстанции.

Микрокапсула защищает бактерии от поглощения полиморфноядерными лейкоцитами, способствует адгезии микроорганизмов и их распространению по тканям.

Компоненты клеточной стенки (тейхоевые кислоты и белок А) стимулируют развитие воспалительных реакций. Они усиливают синтез интерлейкина-1 макрофагами, активируют систему комплемента и являются мощными хемоаттрактантами для нейтрофилов. Активация системы комплемента приводит к появлению различных местных и системных реакций, например анафилаксии, феномена Артюса, к угнетению активности фагоцитов и т.д.

Ферменты проявляют разнонаправленное действие. Каталаза защищает бактерии от действия кислородзависимых микробицидных механизмов защиты; β-лактамаза разрушает молекулы β-лактамных антибиотиков; липазы облегчают адгезию и проникновение в ткани. Коагулаза вызывает свертывание сыворотки, причем сам фермент не взаимодействует с фибриногеном, а образует тромбиноподобное вещество, предположительно взаимодействующее с протромбином.

Выделяют четыре антигенных типа гемолизинов, вызывающих полный гемолиз кровяных сред. Золотистые стафилококки способны одновременно синтезировать несколько подобных продуктов:

1) α-гемолизин (α-токсин) наиболее часто выявляют у бактерий, выделенных из клинических образцов; неактивен в отношении эритроцитов человека, но быстро лизирует эритроциты барана;

2) β-гемолизин (сфингомиелиназа) оказывает умеренное действие на эритроциты человека; обнаруживается у 20% изолятов. Проявляет выраженные свойства холодового гемолиза (максимальная активность — при низких температурах);

3) γ-гемолизин – двухкомпонентный гемолизин с умеренной активностью в отношении эритроцитов человека;

4) δ-гемолизин – агрегат низкомолекулярных соединений, проявляющих детергентные свойства, которые обусловливают цитотоксичность широкого спектра.

Из токсинов наибольшее значение имеют эксфолиатины А и В, способствующие развитию синдрома «ошпаренной кожи»; токсин синдрома токсического шока (TSST-1), ответственный за развитие специфического симптомокомплекса (предположительно за счет стимулирования выделения фактора некроза опухолей). δ-Токсин (лейкоцидин) ингибирует всасывание воды и активирует образование цАМФ (что имеет значение при стафилококковых диареях), а также оказывает цитотоксическое действие на полиморфноядерные лейкоциты. Энтеротоксины A—F ответственны за развитие пищевых интоксикаций.

Инфекции, вызываемые S. aureus, включают более 100 нозологических форм. Стафилококки способны поражать практически любые органы и ткани организма человека. Наиболее часто наблюдаются вариабельные поражения кожи и мягких тканей — от стафилококкового импетиго (импетиго Бокхарта) до некротизирующего фасциолита. Золотистый стафилококк является основным возбудителем маститов у женщин и инфекционных осложнений хирургических ран и пневмоний. Обычно пневмонии, обусловленные S. аureus, регистрируются достаточно редко, но в стационарах этот микроорганизм является вторым по значимости этиологическим агентом после синегнойной палочки. Золотистый стафилококк – основной возбудитель инфекций опорно-двигательного аппарата (остеомиелиты, артриты и т.д.); в частности, он вызывает 70—80% случаев септических артритов у подростков, реже у взрослых (особенно страдающих ревматизмом или с протезированными суставами). Приблизительно у 10% пациентов с бактериемией могут развиться эндокардиты. Как следствие инфекций придаточных пазух носа, носоглотки, полостей уха и сосцевидного отростка, а также бактериемий возбудитель проникает в ЦНС и способствует образованию эпидуральных абсцессов и гнойных внутричерепных флебитов. S. аureus выделяют у 10—15% пациентов с абсцессами головного мозга, развившимися после черепно-мозговых травм.

Уже через несколько лет после внедрения в клинику бензилпенициллина появились сообщения о выявлении резистентных к нему штаммов S. aureus, причем их количество значительно увеличивалось, составив к 1966 г. 90% нозокомиальных (внутрибольничных) и 70% внебольничных изолятов. Широкое внедрение в клиническую практику полусинтетических антистафилококковых пенициллинов, таких как метициллин и оксациллин, позволило эффективно лечить инфекции, вызванные пенициллинорезистентными стафилококками. Но чувствительность их к данной группе препаратов сохранялась недолго. В 1961 г., через год после начала применения метициллина, появились первые сообщения об обнаружении внутрибольничных штаммов S. aureus, резистентных к данному препарату. В последующем их доля в этиологической структуре нозокомиальных стафилококковых инфекций продолжала увеличиваться во всем мире. Частота обнаружения MRSA в госпиталях США в 1975 г. составляла не более 2,4%, а в 1991 г. возросла до 29%. В настоящее время в госпиталях США внутрибольничный MRSA составляет 52% в ОРИТ и 42% — в нереаниамационных отделениях. В России данный показатель достиг 33,5%.

В последние годы пристальное внимание уделяется проблеме стафилококковых инфекций, вызванных внебольничным MRSA. Большинство исследователей ориентируются на временные рамки, расценивая все штаммы, вызвавшие инфекцию в амбулаторных условиях или в течение первых 48 ч после поступления в стационар, как внебольничные. Таким образом, термин «внебольничные» чаще свидетельствует о месте возникновения инфекции, а не о происхождении штамма.

Обычно при описании MRSA используются следующие термины:

- нозокомиальные (внутрибольничные, госпитальные) MRSA (nosocomial MRSA) – это MRSA, выделенные от пациентов с инфекциями, развившимися спустя 48 ч пребывания в стационаре или при доказанном генетическом родстве выделенного штамма с выявленными амбулаторно нозокомиальными штаммами;

- MRSA, выделенные во внебольничных условиях (community-onset MRSA), — все MRSA, выделенные от пациентов с инфекциями, выявленными амбулаторно, без учета факторов риска инфицирования/колонизации нозокомиальными MRSA;

- MRSA, связанные с медицинской помощью (health-care associated MRSA), – MRSA, выделенные при инфекциях, развившихся в амбулаторных условиях у пациентов с факторами риска инфицирования нозокомиальными MRSA;

- амбулаторные (внебольничные) MRSA (community-acquired MRSA) – MRSA, выделенные от пациентов с инфекциями, развившимися амбулаторно, при отсутствии факторов риска инфицирования нозокомиальными MRSA и полирезистентности.

Выявление резистентности к пенициллиназоустойчивым полусинтетическим пенициллинам (метициллин, оксациллин) у стафилококков — важнейший фактор в выборе адекватных антибактериальных препаратов. На генетическом уровне резистентность стафилококка связана с наличием так называемого mec-комплекса в составе стафилококковой хромосомной кассеты mec (staphylococcal cassette chromosome mec – SCCmec). Основными компонентами mec-комплекса являются структурный ген mec A, кодирующий синтез дополнительного пенициллиназосвязывающего белка — ПСБ2a, обладающего низкой афинностью к β-лактамным антибиотикам (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы); mec1 и mec R1 — регуляторные элементы, контролирующие транскрипцию mec А, а также mec-ассоциированные ДНК. За развитие метициллинрезистентности непосредственно отвечает mec А. Пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) представляют собой пептидазы, которые участвуют в синтезе пептидогликана клеточной стенки бактерий. Действие β-лактамов обусловлено связыванием их структурных компонентов — белков и блокированием, таким образом, синтеза клеточной стенки бактерий. Наличие ПСБ2a указывает на низкую чувствительность ко всем β-лактамным антибиотикам и связанную с этим непредсказуемую клиническую эффективность данного класса препаратов. S. aureus, несущий модифицированный пенициллинсвязывающий белок, обозначается как метициллин(оксациллин)резистентный золотистый стафилококк (MRSA). S. aureus, несущий обычный пенициллинсвязывающий белок, обозначается как метициллин(оксациллин)чувствительный золотистый стафилококк (MSSA).

Важная особенность генома внебольничных штаммов MRSA — наличие гена, отвечающего за выработку лейкоцидина – цитотоксина, относящегося к недавно открытому семейству синергогименотропных токсинов. Данный цитотоксин способен наряду с другими лейкоцидинами повреждать мембраны лейкоцитов и эритроцитов, а также вызывать тканевый некроз. Как правило, он ответствен за развитие тяжелой некротизирующей пневмонии и осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Лейкоцидин Пантона—Валентина продуцируется преимущественно внебольничными штаммами MRSA, у нозокомиальных изолятов он определяется менее чем в 5% случаев.

Систематические исследования распространенности внебольничных MRSA в Республике Беларусь, как и в других странах, не проводились, поэтому оценить истинные масштабы явления достаточно сложно. По данным метаанализа, включавшего оценку 27 ретроспективных и 5 проспективных исследований, доля внебольничных MRSA среди всех резистентных штаммов, выделенных у госпитализированных пациентов в США, составляла 30,2% и 37,35% соответственно. Частота носительства внебольничного MRSA — 1,3%, однако исследуемые группы значительно отличались друг от друга.

Факторами риска возникновения внебольничного MRSA являются недавнее пребывание в хирургическом стационаре и отделении интенсивной терапии; длительное нахождение в стационаре; близкий контакт с пациентами, колонизированными или инфицированными MRSA; внутривенное использование лекарств; предшествующее использование антибиотиков; наличие хронической патологии (сахарный диабет, онкологические заболевания, хронические болезни кожи); ожоги, хирургические раны; нахождение на гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе; катетеризация центральных вен; пожилой возраст; гомосексуальная активность. Как правило, вспышки MRSA встречаются в закрытых учреждениях (в тюрьмах, армии), среди спортсменов и т.д.

Инфицирование происходит при прямом контакте либо с инфицированным лицом, либо с контаминированными предметами. Описаны внутрисемейные случаи распространения инфекции. Большую роль в передаче возбудителя могут играть постельное белье, полотенца, другие средства личной гигиены, а также контаминированный перевязочный материал.

Таким образом, в группу риска развития заболеваний, вызванных внебольничными MRSA, входят дети, спортсмены, работники физического труда, военнослужащие, лица, имеющие татуировки, пирсинг и т.д.

Внебольничные штаммы MRSA отличаются от нозокомиальных по следующим признакам:

- у пациентов в анамнезе нет факторов риска инфицирования нозокомиальными штаммами;

- генотипы внебольничных и нозокомиальных штаммов различаются;

- внебольничные штаммы содержат SCCmec4, не выявляемый у нозокомиальных штаммов;

- многие внебольничные клинические изоляты продуцируют лейкоцидин Пантона—Валентина;

- внебольничные штаммы чувствительны к большому числу антибиотиков, за исключением β-лактамов, в то время как нозокомиальные штаммы MRSA проявляют полирезистентность (включая аминогликозиды, макролиды, тетрациклины, хлорамфеникол и др.).

Обычная эмпирическая терапия инфекции, обусловленной MRSA, как правило, неэффективна; ванкомицин не всегда является достаточно эффективным препаратом; повышается летальность; увеличивается стоимость лечения. Достоверно известно, что пациенты старше 65 лет, инфицированные MRSA, имеют более высокий уровень летальности по сравнению с не инфицированными MRSA.

При выборе препаратов для лечения резистентных стафилококков следует изучить чувствительность выделенных штаммов к антибиотикам. До получения данных микробиологического исследования при эмпирическом выборе антибактериального препарата необходимо знать особенности распространения резистентных штаммов в данном стационаре или регионе, эффективность предшествующего антибактериального лечения, локализацию инфекции и состояние пациента.

В число активных против внебольничных MRSA антибактериальных препаратов входят линезолид, ванкомицин, клиндамицин, фторхинолоны, мупироцин, фузидиевая кислота, ко-тримоксазол, рифампицин.

Клиндамицин обладает относительно высокой активностью in vitro против внебольничных штаммов MRSA. В США чувствительность к клиндамицину сохраняют более 90% штаммов. Преимуществом препарата является наличие форм для перорального и парентельного применения, что позволяет использовать их в амбулаторных условиях, в том числе в виде ступенчатой терапии.

Антибиотик клиндамицин — полусинтетический аналог линкомицина — вошел в клиническую практику в 1966 г. В большинстве стран мира он практически вытеснил линкомицин. Клиндамицин обладает бактериостатическим действием за счет ингибирования синтеза бактериальных белков, а в высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов действует бактерицидно. В отличие от линкомицина, имеет более высокую антимикробную активность, а по влиянию на анаэробы и стафилококки значительно превосходит линкомицин. Для клиндамицина характерен достаточно выраженный постантибиотический эффект. Важная особенность препарата — способность тормозить синтез токсина синдрома токсического шока (TSST-1) Staphylococcus aureus.

Клиндамицин обладает высокой активностью в отношении стрептококков, пневмококков, стафилококков (включая некоторые пенициллинрезистентные и метициллинрезистентные штаммы), а также многих анаэробных бактерий, таких как пептококки, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов Bacteroides fragilis), Clostridium perfringens. Клиндамицин в высоких дозах действует на токсоплазмы, пневмоцисты, P. falciparum. В антимикробный спектр препарата не входят грамотрицательные аэробные микроорганизмы, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Clostridium difficile. Клиндамицин не действует на линкомицинрезистентные штаммы. Возможна перекрестная резистентность с макролидами. В настоящее время большинство резистентных к макролидам стрептококков имеют М-фенотип, обусловливающий резистентность к 14-, 15-членным макролидам при сохранении чувствительности к 16-членным макролидам и линкозамидам. Так, в России, по данным исследования ПеГАС-1 (1999 — 2000 гг.), уровень резистентности S. pneumoniae и S. pyogenes к клиндамицину составляет 1,9% и 3,9%, а к азитромицину — 6,2% и 11,7% соответственно.

Линкозамиды устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока. После приема внутрь быстро всасываются из ЖКТ, причем клиндамицин всасывается значительно лучше, чем линкомицин, и его биодоступность (90%) не зависит от приема пищи. Высокие концентрации клиндамицина создаются в желчи, костях и суставах, органах дыхания; в лимфоидной ткани миндалин концентрация препарата в 2 раза превышает плазменную. Препарат не проникает в спинномозговую жидкость, даже в условиях воспаления мозговых оболочек. Клиндамицин проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени, выделяется преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 10—30% принятой дозы. Период полувыведения клиндамицина составляет 2,5—3 ч. Эти величины существенно не изменяются при почечной недостаточности, но могут значительно возрастать у пациентов с тяжелой патологией печени. Клиндамицин вводится через 8 или 6 часов в суточной дозе 2400—2700 мг при тяжелых инфекциях и в дозе 1200—1800 мг/сут при более легких инфекциях.

Линезолид обладает высокой антистафилококковой активностью и принадлежит к недавно открытой группе антибиотиков – оксазолидонам. Препарат доступен в формах для перорального и парентерального применения, что позволяет использовать его в ступенчатой терапии и в амбулаторной практике. Линезолид рассматривается как один из альтернативных вариантов терапии у пациентов с тяжелыми или средней тяжести инфекциями, вызванными внебольничными штаммами MRSA. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирования пептидной цепи. В результате такого механизма действия не отмечается перекрестной устойчивости к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол). Важно отметить, что линезолид обладает активностью в отношении подавляющего большинства как аэробных, так и анаэробных грамположительных микроорганизмов, включая стафилококки (в том числе метициллинрезистентные штаммы), энтерококки (в том числе ванкомицинрезистентные штаммы), пневмококки (в том числе антибиотикорезистентный пневмококк), стрептококки, нокардии, коринебактерии, листерии, клостридии, пептострептококки. Есть еще одна важная особенность антибиотиков—ингибиторов синтеза белка MRSA клиндамицина и линезолида: способность уменьшать синтез токсинов, таких как лейкоцидин Пантона—Валентина, ответственного за развитие тяжелой некротизирующей пневмонии и осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Это делает данные антибиотики особенно подходящими для лечения тяжелых инфекций, вызванных внебольничными штаммами MRSA.

Использование макролидов в терапии инфекций, обусловленных MRSA, ограничено в силу того, что резистентность к эритромицину как нозокомиальных, так и внебольничных штаммов MRSA составляет соответственно 38,5% и 28%.

MRSA резистентна и к тетрациклинам. Существенными недостатками этой группы препаратов, кроме того, являются неблагоприятный профиль безопасности и невозможность их применения у детей.

Данные об использовании ко-тримоксазола (триметоприм/сульфаметоксазол) в качестве монотерапии инфекций, обусловленных MRSA, ограничиваются описанием отдельных случаев. Препарат может вызвать тяжелые нежелательные лекарственные реакции (синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла).

В настоящее время вопрос о возможности применения фторхинолонов в качестве терапии инфекций, вызванных MRSA, дискутируется. Сдерживающим фактором, ограничивающим применение фторхинолонов, является развитие резистентности в процессе лечения.

Несмотря на высокую антистафилококковую активность, рифампицин также нельзя считать препаратом выбора при данной патологии, что связано с быстрым развитием резистентности при монотерапии. Во избежание резистентности пытались комбинировать рифампицин с другими антистафилококковыми препаратами, в частности с ванкомицином, в терапии эндокардитов, вызванных MRSA. Однако эти попытки не увенчались успехом.

Ванкомицин активен практически против всех штаммов MRSA, хотя в настоящее время описаны стафилококки со сниженной чувствительностью к ванкомицину (VISA, VRSA). Использование ванкомицина в амбулаторной практике весьма проблематично, так как отсутствуют формы для перорального и внутримышечного введения препарата. В связи с этим он применяется в терапии MRSA-инфекций в условиях стационара.

В качестве местной терапии в настоящее время рекомендуется использование двух антибиотиков, активных против как нозокомиальных, так и внебольничных штаммов MRSA: мупироцина (бактробана) и фузидиевой кислоты.

Выделяют ряд профилактических мероприятий по ограничению распространения внебольничного MRSA:

- контроль над распространением нозокомиальных штаммов MRSA в лечебных учреждениях и за их пределами;

- сокращение необоснованного применения антибиотиков в амбулаторной практике;

- ранняя диагностика инфекций и назначение адекватной терапии;

- соблюдение больными и окружающими их лицами гигиенических мероприятий.

Ситуация в Республике Беларусь с распространенностью MRSA при внебольничных инфекциях остается неясной в связи с отсутствием каких-либо исследований по этой проблеме. Однако, согласно имеющимся прогнозам, частота внебольничного MRSA будет прогрессивно увеличиваться и в ближайшем будущем станет достаточно серьезной проблемой для здравоохранения. Таким образом, встает вопрос о необходимости контроля за частотой встречаемости и распространенности MRSA на локальном уровне. Не менее важна проблема разработки мер профилактики роста резистентности и стандартов терапии, адаптированных к локальным условиям.

Литература

1.      Белобородов В.Б, Митрохин С.Д. // Инфекции и антимикробная терапия. – 2003.— Т. 5(1). — С. 12—18.

2.      Дехнич А.В., Эйдельштейн И.А., Нарезкина А.Д. и др. // Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. — 2002.— Т. 4.— С. 325—336.

3.      Медицинская микробиология /Под ред. В.И. Покровского и О.К. Поздеева.— М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.

4.      Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. С. Белоусова, С. Н. Козлова. –М., 2002.

5.      Справочник по антимикробной терапии / Под ред. Л.С. Страчунского. — Смоленск, 2006.

6.      Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей. – М.: Боргес, 2002.

7.      Страчунский Л.С., Белькова Ю.А., Дехнич А.В. // Клин. микробиология и антимикроб. химитерапия.— 2005.— Т.7, N 1. — С. 32—46.

8.      Dellit T., Duchin J., Hofmann J., Gumai E. Interim guidelines for evaluation and management of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus and soft tissue infections in outpatient settings.