Остеоартроз (ОА) встречается у 10—12% населения Земли и относится к наиболее распространенным заболеваниям. Рост количества больных с ОА отмечается с увеличением возраста: в 50 лет каждый второй страдает ОА, в возрасте 70 лет и более клинические и/или рентгенологические признаки определяются у 80—90% людей [18]. Установлено, что больные ОА в 4,5 раза чаще, чем их сверстники, не страдающие этим заболеванием, предъявляют жалобы на затруднения при выполнении своих функциональных обязанностей, в 6 раз чаще испытывают трудности при перемещении вне дома [9]. ОА не влияет на жизненный прогноз, однако поражение «нагрузочных» суставов значительно ухудшает качество жизни больных и приводит к частичной или полной утрате трудоспособности.

На сегодняшний день ОА рассматривается как гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, имеющих одинаковые биологические, морфологические и клинические исходы, при которых в патологический процесс вовлекается суставной хрящ, а также весь сустав, включая субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную мембрану и периартикулярные мышцы [17]. Развитие при ОА системного проявления патологического процесса с вовлечением всех тканей сустава — результат взаимодействия механических и биологических факторов, вызывающих нарушение баланса между деградацией и синтезом матрикса суставного хряща и субхондральной кости.

Суставной хрящ состоит из плотной соединительной ткани, в которой межклеточное вещество (матрикс) преобладает над клеточным компонентом. Матрикс содержит протеогликаны и коллаген, состоящий в основном из коллагена II типа, обеспечивающего сопротивление растяжению.

К наиболее функционально активным клеткам соединительной ткани хряща относятся хондроциты. Они продуцируют углеводно-белковые комплексы основного вещества (протеогликаны, гликозаминогликаны), участвуют в образовании волокнистых структур (эластин, коллаген), регулируют метаболизм и структурную стабильность волокнистых элементов соединительной ткани, осуществляют эпителиально-мезенхимальное взаимодействие, пространственную структуру соединительной ткани.

Рост хондроцитов и продукция ими волокон соединительной ткани регулируются факторами, секретируемыми макрофагами (интерлейкины, простагландины, компоненты комплемента, лизоцим, интерфероны и др.).

Протеогликаны (несульфатированные и сульфатированные) — это комплекс белка и гликозаминогликанов (ГАГ), представленных несколькими фракциями (гиалуроновая кислота, гепарин, кератансульфат и др.), функциональное значение которых обусловлено свойствами содержащихся в них ГАГ, а также взаимодействием последних с волокнистыми структурами. От состава и пространственной структуры протеогликанов зависят механические свойства, прочность и упругость соединительной ткани.

Значительное влияние на синтез протеогликанов оказывают гормоны — соматотропин, тироксин, глюкокортикостероиды, инсулин, а также витамины (А, D, С), интерлейкин-1, ростовые факторы, содержание макро- и микроэлементов.

Основным компонентом коллагенового волокна являются цепи коллагеновых белков, соединенных между собой с помощью ГАГ и гликопротеидов. Коллаген относится к активно обновляющимся белкам. Его метаболизм, биосинтез и катаболизм зависят от типа ткани, возраста человека, условий питания. В зрелом организме эти процессы находятся в динамическом равновесии и контролируются хондроцитами.

Функциональные свойства хряща, способность выдерживать значительное давление, равномерное распределение нагрузки, восстановление ткани после нагрузки обеспечивают ГАГ, ограничивающие содержание воды, а также протеогликаны и коллаген II типа. Характерным признаком деструкции хряща является уменьшение концентрации ГАГ, в результате сопротивление межклеточного вещества физическому воздействию снижается, поверхность хряща становится чувствительной к повреждению [2].

На ранних стадиях ОА незначительное снижение содержания ГАГ восполняет повышение функциональной активности хондроцитов. Однако при прогрессировании заболевания содержание ГАГ не нормализуется полностью, поскольку пролиферация хондроцитов неполноценна. Хондроцит быстро реагирует на изменения матрикса, в результате происходит синтез нефибриллярного коллагена и не свойственных хрящевой ткани протеогликанов. Поскольку утрачиваются биомеханические свойства межклеточного вещества, происходит разволокнение и расщепление матрикса, хрящ становится мутным, сухим, разрыхленным, появляются глубокие эрозии, распространяющиеся до кости; хрящ теряет свои основные свойства – амортизатора давления на подлежащую ткань.

Для целости хряща и сохранения его функции необходимо, чтобы происходил постоянный синтез ГАГ, протеогликанов и коллагена в объеме, равном количеству теряемого. Однако при ОА преобладают катаболизм, деградация компонентов матрикса, а синтетическая активность оказывается недостаточной [2].

Деградация экстрацеллюлярного матрикса происходит под влиянием эндопептидаз, нейтральных металлопротеиназ (ММР) – стромелизина, желатиназы, коллагеназы, блокада которых доксициклином или модифицированными тетрациклинами уменьшает тяжесть проявления остеоартроза у животных [1]. Увеличение синтеза ММР в пораженном хряще, вероятно, генетически обусловленное, находится под контролем цитокинов, освобождаемых из синовиальной мембраны [3, 4]. Цитокины, интерлейкин-1 (ИЛ), синтезируемый хондроцитами, и фактор некроза опухоли стимулируют катаболизм матрикса и ингибируют синтез его молекул.

Поражение хряща при ОА — процесс активный в связи со способностью хондроцитов на определенном этапе развития болезни продуцировать провоспалительные компоненты: циклооксигеназу-2 (CОX-2), проста-гландины, ММР, а также ИЛ-6. Взаимодействие цитокинов, ферментов, продуктов распада матрикса приводит к уменьшению содержания протеогликанов в хряще, нарушению архитектоники матрикса, появлению микротрещин и надрывов хряща.

Отсутствие методов ранней клинической диагностики начальных изменений в хряще при ОА затрудняет назначение эффективных средств. Медикаментозные средства применяют при появлении клинических и рентгенологических симптомов болезни.

В настоящее время в фармакологическом лечении ОА выделяют два направления: быстрое уменьшение болевого синдрома и воспалительных изменений в суставах; замедление деградации компонентов хряща и прогрессирования болезни [4].

Первое направление в лечении ОА осуществляется с помощью симптоматических средств быстрого действия, включающих анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС) для внутрисуставного введения при гонартрозе и явлениях вторичного синовита.

Препаратами выбора для лечения ОА, как правило, являются НПВП. Неселективные НПВП усугубляют тяжесть ОА при длительном применении, поскольку неблагоприятно влияют на состояние хряща. Ингибирующее воздействие на синтез компонентов матрикса хряща проявляют индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид; нейтральное – пироксикам, набуметон; стимулирующее — тенидап, ацеклофенак [1]. Все неселективные НПВП снижают синтез ГАГ, необходимых для регенерации хряща; селективные ингибиторы ЦОГ-2 в большинстве случаев не влияют на синтез ГАГ, однако они способны положительно воздействовать на ремоделирование костной ткани, так как активация остеокластов происходит при активном участии именно ЦОГ-2 [4, 8].

Второе направление в лечении ОА реализуется с использованием симптоматических препаратов замедленного действия – SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis), так называемых хондропротекторов, или структурно-модифицирующих средств. К медленнодействующим препаратам относятся глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, диацереин, не-омыляющиеся соединения авокадо и сои (НСАС), гиалуроновая кислота.

Результаты многоцентровых исследований по лечению ОА свидетельствуют о доказанном симптоматическом эффекте НПВП. Согласно рекомендациям EULAR (2003), для ОА коленных суставов доказанным является симптоматический эффект глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата и, возможно, их влияние на структуру болезни [17]. Для ОА тазобедренных суставов определены симптоматический эффект и низкая токсичность глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата, однако выраженность их влияния на восстановление хряща недостаточная, четкие критерии отбора больных для лечения отсутствуют (табл.1).

Таблица 1. Рекомендации EULAR (2003) по лечению остеоартроза, основанные на принципах доказательной медицины

Особенность медленнодействующих симптоматических препаратов — наступление эффекта спустя 2—8 недель от начала лечения и сохранение этого эффекта в течение 2—3 месяцев после окончания терапии.

Действующим началом глюкозамина сульфата является сульфатное производное природного моноаминосахарида глюкозамина, обычного компонента ГАГ и протеогликанов в матриксе хряща и синовиальной жидкости.

Глюкозамин представляет собой ключевую молекулу в синтезе ГАГ и гиалуроновой кислоты, которые в совокупности составляют протеогликаны. Глюкозамин получают из хитина морских ракообразных. При поступлении в организм человека он хорошо всасывается в тонком кишечнике, легко проникает через биологические барьеры и быстро распределяется в тканях. Особенно хорошо абсорбируется суставным хрящом вследствие тропизма и небольшого размера молекул, что позволяет ему встраиваться в структуры хрящевой ткани, стимулируя ее синтез и угнетая деградацию [3, 20].

Три основные соли глюкозамина — глюкозамина гидрохлорид, глюкозамина сульфат и N-ацетил-глюкозамин. Лекарственные препараты, часто применяемые при лечении ОА, включают две соли — глюкозамина гидрохлорид и глюкозамина сульфат.

Глюкозамина сульфат — соединение, получаемое из глюкозамина хлорида путем добавления сульфата калия или натрия, тщательно очищенное от макромолекулярных экстрактов, с небольшой молекулярной массой (456,42 Да). Сульфатные эфиры боковых цепей ГАГ в составе протеогликанов имеют большое значение для поддержания эластичности и способности матрикса хряща удерживать воду.

Данные о механизме действия глюкозамина сульфата свидетельствуют об эффективности при системном (пероральном) использовании препаратов. Глюкозамина сульфат стимулирует синтез физиологических протеогликанов и снижает активность катаболических ферментов, включая ММР [8, 20]. Под действием глюкозамина сульфата оказывается обратимым процесс ИЛ-1-ингибиция синтеза суставного хряща. Снижается зависимая от ИЛ-1 экспрессия ферментов, участвующих в воспалении и деградации суставных тканей [12]. Глюкозамина сульфат повышает резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, активирует метаболические процессы в матриксе хряща, тем самым способствует формированию устойчивого хряща. Считается, что неорганические сульфаты влияют на фармакологическую эффективность глюкозамина сульфата, поскольку они необходимы для синтеза ГАГ и протеогликанов [12].

Глюкозамина сульфат выпускается под разными торговыми марками: Viartryl, Bioflex, Praxis, Ostemin, Dalibe, ДОНА, Xicil и т.д. Клиническая эффективность и безопасность применения при ОА глюкозамина сульфата оценивались в рандомизированных клинических исследованиях и обоснованы результатами нескольких метаанализов [11, 14, 19, 21].

В 75% исследований, включенных в Кокрановский обзор, изучали препарат глюкозамина сульфата производства "Rotta Pharmaceutical Company", одобренный в качестве рецептурного средства в странах Европейского Сообщества. В Республике Беларусь зарегистрирован препарат ДОНА ("Rottapharm", Италия) в порошках для приема внутрь и в инъекционной форме для внутримышечного введения.

Исследования фармакокинетики показали, что при приеме внутрь глюкозамина сульфат хорошо всасывается (более 90%) в желудочно-кишечном тракте, абсолютная биодоступность его после первого прохождения через печень составляет 26%. Свободный глюкозамина сульфат не обнаруживается в плазме в период исследования, а уровень препарата, связанного с белками плазмы, достигает пика через 8—10 часов. Период полувыведения составляет 15 часов. Концентрация глюкозамина сульфата в плазме при внутримышечном введении в 5 раз превышает таковую при пероральном приеме [20].

В исследовании GUIDE оценивалась симптоматическая эффективность оригинального кристаллического глюкозамина сульфата производства «Rottapharm» в дозе 1500 мг/сут при длительном (6 мес) приеме. Препаратами сравнения по влиянию на болевой синдром и функцию сустава были выбраны парацетамол (ацетаминофен) 1000 мг 3 раза в сутки и плацебо. Исследование отличалось высоким методологическим уровнем, первичной оценкой эффективности являлись изменения в индексе Лекена через 6 месяцев приема препарата; вторичными показателями эффективности были определены изменения в индексе WOMAC, а также доля ответивших на лечение по критериям OARSI-A.

Глюкозамина сульфат оказался достоверно (Р<0,05) эффективнее по всем параметрам: индекс Лекена снизился с исходного значения 11,0 до —3,8 через 6 месяцев (в группе парацетамола с 11,1 до —2,7); индекс WOMAC с 38,3 до —12,91 (в группе парацетамола с 40,4 до —12,3); ответивших на лечение было 39,6% (в группе парацетамола 33,3%). Побочных эффектов препарата не отмечено. Исследователи сделали вывод о том, что однократный ежедневный прием 1500 мг оригинального глюкозамина сульфата вызывает симптоматический эффект при ОА без нежелательных явлений; безопасность препарата не отличается от таковой плацебо [19].

Эффективность симптоматического (анальгетического и противовоспалительного) действия оригинального препарата глюкозамина сульфата доказана более чем в 20 клинических исследованиях с участием около 6000 больных ОА [19].

Структурно-модифицирующие эффекты оригинального глюкозамина сульфата при пероральном применении 1500 мг/сут были подтверждены в трехлетнем двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 212 больных ОА [18]. Показателем эффективности влияния препарата на прогрессирование ОА служила ширина суставной щели, измеряемая на стандартизированных планетарных рентгенограммах с отягощением (в положении стоя). На фоне лечения глюкозамином сульфатом было отмечено достоверное (Р<0,038) замедление прогрессирования сужения суставной щели при гонартрозе по сравнению с результатами больных, получавших плацебо.

Пятилетнее наблюдение за пациентами, принимавшими участие в трехлетнем рандомизированном клиническом исследовании, позволило сделать вывод о том, что длительное применение глюкозамина сульфата тормозит структурные изменения хряща и замедляет прогрессирование ОА. Обследование показало значительное (73%) снижение риска эндопротезирования коленного сустава при приеме глюкозамина сульфата [15, 16, 18].

К симптоматическим препаратам замедленного действия с доказанным эффектом относится хондроитина сульфат. Хондроитина сульфат – группа структурно подобных полисахаридов, состоящих из сульфатированных и несульфатированных остатков глюкуроновой кислоты, являющихся главным компонентом экстрацеллюлярного матрикса многих тканей, включая хрящ, кость, кожу, связки и сухожилия. Хондроитина сульфат представляет собой большую молекулу (молекулярная масса 14000 Да), состоящую из длинных полисахаридных цепей. В суставном хряще хондроитина сульфат поддерживает необходимое для создания нормального напряжения матрикса и коллагеновой сети осмотическое давление [6].

При пероральном приеме в желудочно-кишечном тракте абсорбируется около 5—13% хондроитина сульфата, он проникает в полость сустава и обнаруживается в синовиальной жидкости [7]. Механизм действия хондроитина сульфата до конца не выяснен, однако известно, что он подавляет ИЛ-1, стимулированный синовиальными фибробластами синтез простагландинов, ИЛ-1-зависимую ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, ИЛ-1-зависимый синтез коллагеназы [13]. Таким образом, хондроитина сульфат способен уменьшать коллагенолитическую активность и увеличивать продукцию компонентов матрикса (табл. 2) [5]. 

Таблица 2.Фармакодинамические свойства глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата

Клинические эффекты хондроитина сульфата подобны таковым при применении глюкозамина сульфата. Отмечают уменьшение болевого синдрома, признаков воспаления, улучшение функциональной способности суставов, что позволяет снизить дозу принимаемых НПВП. Способность хондроитина сульфата, так же как и глюкозамина сульфата, проявлять анальгетический эффект обусловлена подавлением образования супероксидных радикалов и синтеза оксида азота. Препараты хондроитина сульфата хорошо переносятся больными, редко вызывают нежелательные эффекты [13].

Для препаратов хондроитина сульфата, как и глюкозамина сульфата, в длительных контролируемых исследованиях показано замедление рентгенологического прогрессирования ОА, оцениваемое по темпам сужения суставной щели коленного сустава [19].

Поскольку фармакологическое воздействие на метаболизм хряща у препаратов глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата несколько отличается и есть основания предполагать аддитивный эффект при совместном их использовании, проводятся клинические исследования, направленные на изучение влияния сочетания препаратов, а также фиксированных их комбинаций.

Таким образом, медленнодействующие препараты глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат, применяющиеся в лечении ОА, обладают комплексным механизмом действия. Подтвердить влияние на структурные нарушения хряща трудно в связи с длительным медленным прогрессированием заболевания и использованием комплексной терапии, включающей быстродействующие симптоматические средства, потенциально способные вызывать структурно-модифицирующий эффект. Вместе с тем несомненно симптоматическое влияние медленнодействующих препаратов, обусловливающих уменьшение выраженности болевого синдрома, улучшающих функциональное состояние больного и снижающих потребность в использовании НПВП. Важным свойством медленнодействующих препаратов является их способность сохранять положительный эффект лечения после его окончания. Поиск эффективных лекарственных средств защиты хряща от разрушения и восстановление поврежденных структур — важные задачи в лечении остеоартроза.

Литература

1.      Алексеева Л.И. // Рус. мед. журнал. — 2003. —Т. 8, N 9. — C. 377—382.

2.      Алексеева Л.И. // Фарматека. — 2003. — N 5. — С. 20—24.

3.      Голубев Г., Кригштейн О. // Междунар. журнал мед. практики. — 2005. — N 2. — C. 30—38.

4.      Насонов Е.Л. // Consilium medicum. — 2001. —Т.3, N 9. — C. 408—415.

5.      Чичасова Н.В. // Рус. мед. журнал. — 2003. — Т. 11, N 23. http://www.rmj.ru

6.      Conte A., De Bernardi M., Palmeri L. et al. // Arzneim. Drug Res. — 1991. — V. 41. — P. 768—772.

7.      Conte A., Volpi N., Palmeri L. et al. // Arzneimittel Forsch. — 1995. — V. 45. — P. 918—925.

8.      Dodge G.R., Jimenez S.A. // Osteoarthr. Cartil. — 2003. — V. 11. — P. 424—432.

9.      Fautrel B., Hilliquin P., Rozenberg S. et al. // Joint Bone Spine. — 2005. — V. 72 (3). — P. 235—240.

10.     Herrero-Beaumont G., Roman J.A., Trabado M.C. et al. Effects of glucosamine sulfate on 6-month control of knee osteoarthritis symptoms vs placebo and acetaminophen: results from the Glucosamine Unum of Die Efficacy (GUIDE) Trial. http//dona.rotta.ru

11.     Hoffer L.J., Kaplan L.N., Hamadeh M.J. et. al. // Metabolism. — 2001.— V. 50. — P. 767—770.

12.     Lardo R., Alvares-Soria M.A., Diez-Ortego J. el al. // Osteoarthr. Cartil. — 2003. — V. 11. — P. 290—298.

13.     Lippielo L., Grande D. // Ann. Rheum. Dis. — 2000. — V. 59 (Suppl. 1). — P. 266.

14.     McAlindon Т.Е., La Valley M.P., Gulin J.P., Felson D.T. // JAMA. — 2000. — V. 283. — P. 1469—1475.

15.     Pavelka K., Bruyere O., Rovati L.C. et al. // Arthritis Rheum. — 2003. — V. 48 (Suppl.). — A. 89.

16.     Pavelka K., Gatterova J., Olejarova M. et al. // Arch. Intern. Med. — 2002. — V. 162. — P. 2113—2123.

17.     Pendleton A., Arden N., Dougados M. et al. // Ann. Reum. Dis. — 2000. — V. 59. — P. 936—944.

18.     Reginster J.Y., Deroisy R., Rovati L.C. et al. // Lancet. — 2001. — V. 357. — P. 251—256.

19.     Richy F., Bruyere O., Ethgen С. et al. // Arch. Intern. Med. — 2003. — V. 163. — P. 1514—1522.