Анапластический (недифференцированный) рак щитовидной железы (АРЩЖ) встречается достаточно редко и вследствие этого диагностируется на локально-метастатической стадии, когда адекватное лечение становится трудновыполнимым. Известно несколько признаков, определяющих клиническую картину при АРЩЖ. К ним относятся длительность (десятки лет) существования узлов щитовидной железы, внезапный быстрый рост, трудности при попытке хирургического удаления первичной опухоли и быстрое прогрессирование процесса, несмотря на применение сочетанного и комбинированного подхода в лечении [2]. АРЩЖ считается продуктом катаплазии фолликулярного или папиллярного рака, т.е. возникновения опухоли следует ожидать у пациентов старших возрастных групп. В связи с этим по-прежнему актуально положение, сформулированное L.W. Sloan еще в 1954 г: тип и продолжительность лечения влияют на прогноз карциномы меньше, чем «возраст» заболевания и возраст пациента [7]. Иначе говоря, чем старше пациент и чем более выражено местное, регионарное и отдаленное распространение опухоли (чем «старше» заболевание, тем более выражено его распространение), тем меньше шансы на благоприятный исход вне зависимости от вида и продолжительности лечения.

Учитывая, что АРЩЖ считается одной из наиболее злокачественных солидных опухолей человека, в клинической классификации применяется подход, резко отличающийся от принципа, используемого для характеристики дифференцированных форм рака щитовидной железы. Так, если опухоль относится к разряду резектабельных, то ее причисляют к рТ4а, в противном случае — к рТ4в [5].

До широкого внедрения в практическую работу патоморфолога моноклональных антител нередко возникали трудности в дифференциальной диагностике АРЩЖ, лимфомы и саркомы [1]. Однако и в настоящее время остаются нерешенными проблемы разграничения плохо дифференцированного и анапластического рака, а также первично-множественных неоплазий, в частности проблемы патогенетической связи и классификации синхронного папиллярного или фолликулярного рака и АРЩЖ.

Цель работы — изучение клинико-морфологических характеристик для оценки сложившегося алгоритма диагностики и лечения этой редкой высокозлокачественной опухоли щитовидной железы.

По данным Республиканского центра опухолей щитовидной железы, с 1995 по 2006 г. (первый квартал) на оперативном лечении по поводу АРЩЖ находилось 36 пациентов (28 женщин, 8 мужчин в возрасте 44—76 лет, в среднем 64 года). Анализировались истории болезней, амбулаторные и биопсийные карты, проведен пересмотр микропрепаратов. Во всех случаях кроме стандартного гистологического исследования (срезы толщиной 5 мк окрашивались гематоксилином и эозином) выполнялось также иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами к тиреоглобулину (Tg6, DAKO, в разведении 1:100), кальцитонину (DAKO, 1:100) и хромогранину А (DAKO, 1:80). Реакция устанавливалась с помощью стрептавидин-биотинового комплекса, мышиные и кроличьи сыворотки использовались для замены первичных антител в негативном контроле. Параллельно осуществлялся позитивный контроль. В ряде случаев гистологические микропрепараты, изготовленные из парафиновых блоков, обрабатывались моноклональными антителами DAKO Cytomation CD3, CD5, CD20, CD43, CD79 также по стрептавидин-биотиновому методу. Для отрицательного контроля использовался мышиный иммуноглобулин. Для концентрированных первичных антител CD5, CD20 употребляли набор DAKO LSAB+ Kit, для готовых к применению антител CD3, CD43, CD79 — набор DAKO LSAB2 Kit. Статистический анализ проводился с использованием программных пакетов SPSS 11.0.1 (SPSS, Inc.). Прогностическое значение параметров оценивалось с применением анализа выживаемости по Каплану—Майеру и логрангового критерия (уровень достоверной вероятности принимался за 95%).

В клинической картине АРЩЖ чаще других отмечался болевой симптом (болезненность при пальпации, иррадиирущая боль – 48,4%), дискомфорт при глотании (74,2%), осиплость голоса (19,4%), одышка и затрудненное дыхание (12,9%). У 12 пациентов (33,3%) в анамнезе был зарегистрирован узловой зоб, который без операции наблюдался в течение 1—30 лет. Все больные обращались по поводу быстро растущего (1—3 мес) образования на шее, причем применение стандартного метода обследования (пальпация, ультразвуковое исследование, пункционная биопсия) позволяли без затруднений диагностировать карциному.

Следует отметить, что смерть больных наступала не от поражения висцеральных органов, а вследствие распространенности первичной опухоли, когда оперативное лечение (тотальная тиреоидэктомия с лимфаденэктомией) носило условно радикальный характер. Например, при аутопсии одного из «радикально» оперированных пациентов было обнаружено распространение опухоли по ходу яремной и верхней полой вены с проникновением в правые отделы сердца и легочный ствол.

При пересмотре архивных микропрепаратов по доминирующему компоненту выделено несколько морфологических вариантов строения АРЩЖ (рисунок, см. бумажную версию журнала): веретеноклеточный, или саркомоподобный (33,3%), полиморфноклеточный, или гигантоклеточный (13,9%), крупноклеточный, или псевдогистиоцитарный (50,0%). У одного пациента наблюдалась отчетливая дифференцировка в направлении плоскоклеточного рака.

В 52,8% наблюдений отмечен разной степени выраженности дифференцированный компонент – папиллярный рак, высоко- или столбчатоклеточный вариант (у 13 пациентов; 36,1%) и фолликулярный макроинвазивный рак (6 больных; 16,7%). Данный факт легко объясним в связи с недавними открытиями в области молекулярной генетики рака щитовидной железы [3,6], показавшими, что АРЩЖ, а также агрессивные варианты папиллярного и фолликулярного рака имеют в основе те же генетические аномалии (таблица, см. бумажную версию журнала).

Вполне вероятно, что под действием канцерогенных агентов возникает не единичный очаг дифференцированной карциномы, который со временем трансформируется в АРЩЖ, а множество очагов в той же и/или противоположной доле, которые не сливаются в опухолевое поле, а продолжают автономное существование. Во всяком случае эта гипотеза может объяснить феномен первично-множественного синхронного АРЩЖ и папиллярного рака (нами выявлено 8 таких пациентов (22,2%), причем размеры папиллярного рака варьировали от микрокарциномы (1—3 мм) до клинически значимого узла (24—40 мм)). Интересно отметить, что, несмотря на размеры опухоли, регионарное или отдаленное метастазирование папиллярного рака у больных АРЩЖ не зарегистрировано.

Наконец, заслуживает внимания проблема выделения факторов прогноза при АРЩЖ. К сожалению, анализ E. Kebebew et al. [4] проводился по данным канцер-регистров, причем сами наблюдения не подвергались гистологическому пересмотру, т. е. высока вероятность того, что наряду с АРЩЖ обрабатывались также случаи медуллярного и плохо дифференцированного рака, лимфом и т.п., и некорректно подобранный материал мог привести к искажению реальной картины. Тем не менее некоторые выводы заслуживают внимания. Так, не вызывает сомнения положение о том, что у пациентов с АРЩЖ чрезвычайно неблагоприятный прогноз [4]. В то же время утверждение о том, что возраст пациентов менее 60 лет и интратиреоидный рост будто бы сопряжены с более продолжительным сроком дожития, а сочетанное лечение, включающее удаление органа и радиотерапию, обеспечивает снижение смертности от локального прогрессирования АРЩЖ [4], воспринимается с большим недоверием. Во всяком случае наше собственное исследование важности таких показателей, как пол, возраст, размер опухоли, доминирующий гистологический тип строения, характер роста опухоли в щитовидной железе, метод лечения и стадия по классификации TNM для оценки продолжительности жизни пациентов АРЩЖ, показало значимость трех параметров. Так, пациенты с большими размерами узла, наличием локальных (но не отдаленных!) метастазов и преимущественно веретеноклеточным строением АРЩЖ имели гораздо меньше шансов прожить более 5 мес по сравнению с тем, кто не имел этих ухудшающих прогноз признаков. Причем возможность выполнения тиреоидэктомии, сочетанное или комбинированное лечение никоим образом не влияют на общий неблагоприятный прогноз АРЩЖ. Такой же вывод можно сделать в отношении опухолей, содержащих дифференцированный компонент, а также в случаях интратиреоидного роста. Морфологический диагноз анапластического рака, даже если не все образование имеет типичное гигантоклеточное или веретеноклеточное строение, уже подразумевает плохой прогноз, несмотря на то что опухоль может не выходить за пределы капсулы щитовидной железы.

На основании проведенного исследования сформулируем следующие выводы:

1.      Клиническая картина АРЩЖ неспецифична и обусловлена быстро растущей опухолью. Как правило, больные самостоятельно обращаются за медицинской помощью с жалобами на деформацию шеи, затруднение при глотании и/или дыхании, боль с иррадиацией.

2.      Поскольку одним из факторов, ухудшающих прогноз при АРЩЖ, является клеточный состав опухоли (в частности, доминирование веретеноклеточного компонента), морфологической верификации должно быть уделено особое внимание. Правильная диагностика АРЩЖ не всегда возможна даже при проведении иммуногистохимического исследования. Например, только клинико-морфологический анализ позволяет дифференцировать рак пищевода или гортани с прорастанием в щитовидную железу. В целом к АРЩЖ можно относить только опухоли с тиреоглобулин-негативным клеточным составом, причем должны встречаться веретеновидные и/или гигантские многоядерные (остеокластоподобные) клетки.

3.      Вследствие того что при АРЩЖ выживаемость не отличалась как в случае наличия опухолей типичного клеточного состава, так и в случае новообразований с остатками папиллярного или фолликулярного рака, обнаружение опухолевых веретеновидных и/или гигантских многоядерных клеток в любой пропорции относительно общего объема опухолевой ткани служит достаточным основанием для диагностики АРЩЖ.

4.      Результаты исключительно хирургического метода лечения существенно не отличаются от применения сочетанного или комбинированного лечения, поскольку к наиболее значимым клиническим особенностям, ухудшающим прогноз, относятся только размер опухоли и локальное метастазирование.

5.      Применяемый в настоящее время режим мелкофракционного облучения (СОД 16—40 Гр) и/или назначение моно- или полихимиотерапии (как правило, используются препараты платины, доксорубицин, винкристин, блеомицин и 5-фторурацил) у больных с одним или несколькими ухудшающими прогноз показателями (доминирование веретеновидноклеточного компонента, локальное метастазирование, размеры опухоли свыше 70 мм) не имеет существенного значения для дальнейшего течения АРЩЖ. Очевидно, назначение таким пациентам только симптоматического лечения будет вполне адекватно.

Литература 

1.      Демидчик Е.П., Леброн-Фелис Ф.А., Муравьев Г.Н. // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. – Мн., 1986. – С. 65—67.

2.      Ain K.B. // Thyroid. – 1998. — N 8. – Р.715—726.

3.      Begum S., Rosenbaum E., Henrique R. et al. // Modern Pathology. – 2004. – V.17. – P.1359—1363.

4.      Kebebew E., Greenspan F.S., Clark O.H. et al. // Cancer (Philad.) – 2005. – V.103, N 7. – Р.1330—1335.

5.      Pathology and genetics of tumours of endocrine organs / R.A. DeLellis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz, C. Eng (eds.). – Lyon: IARC Press, 2004. – P. 49—124.

6.      Santoro M., Carlomagno F. // Endocrinology and Metabolism. – 2006. – V.2, N 1. – Р.42—52.