Венозные тромбозы и легочная эмболия являются важной проблемой современной медицины, значение которой в практике врачей различных специальностей трудно переоценить. Это весьма распространенная патология: в США, например, с венозными тромбозами и/или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) связано от 300 до 600 тыс. госпитализаций ежегодно; частота фатальной ТЭЛА составляет 94:100 000, или 240 тыс. смертей в год [11]. В Российской Федерации от легочной эмболии ежегодно погибают до 100 тыс. человек [2]. Вместе с тем ТЭЛА является самой частой предотвратимой причиной материнской смертности и госпитальной летальности в экономически развитых странах [1, 11].

Венозные тромбозы встречаются при инсультах (56%), инфарктах миокарда (22%), в онкологии — более чем в 15% случаев [3].

Венозные тромбозы осложняют течение послеоперационного периода при вмешательствах на органах брюшной полости у 32% пациентов, при гинекологических операциях по поводу злокачественных образований — у 14%; при переломах костей нижних конечностей, множественных травмах частота венозных тромбозов может достигать 45—50% [3].

Развитие тромбоза происходит в результате комбинации средовых и генетических факторов риска. Средовые факторы риска хорошо известны: травма, хирургическое вмешательство, пожилой возраст, беременность, постельный режим и др. Генетические факторы выявляются у 50% больных венозным тромбозом [27]. К генетическим факторам риска относятся мутации, приводящие к нарушению функций тромбоцитов, белков свертывающей и противосвертывающей систем, а также некоторых ферментных систем, в частности ферментов метаболизма гомоцистеина [20]. Наследственные факторы формируют своего рода фон для реализации внешних факторов, которые являются провоцирующими. Знание генетической предрасположенности к тромбозу позволяет предупредить развитие заболевания в ситуациях повышенного риска, а также в определенной степени влияет на выбор метода лечения и профилактики рецидивов тромбоза.

В настоящее время описано множество различных наследственных дефектов как про-, так и антикоагулянтных белков. Некоторые из них (лейденская мутация, мутация G20210A в гене протромбина, дефицит антитромбина III, протеинов С и S) являются независимыми факторами высокого риска развития венозного тромбоза. Роль других (дефицит гепаринового кофактора II, тромбомодулина, ингибитора внешнего пути свертывания TFPI, наследственные дисфибриногенемии и дефекты фибринолиза) не столь очевидна и требует дальнейшего изучения [20, 27, 29].

Дефекты генов прокоагулянтных протеинов, ассоциированные с тромбозами, в европейских странах встречаются довольно часто и имеют относительно легкие клинические проявления. Некоторые мутации, например лейденская, возникли десятки тысяч лет назад, и их широкое распространение в популяции позволяет предположить, что они способствовали лучшей выживаемости и приспособляемости индивидов [13, 27]. Нарушения в системе антикоагулянтных протеинов, напротив, встречаются реже, проявляются в более молодом возрасте и более тяжелой клиникой. В отличие от дефектов прокоагулянтных белков они весьма гетерогенны. Большинство наследственных аномалий системы гемостаза, ассоциированных с повышенным риском развития венозных тромбозов, наследуется аутосомно-доминантно, исключение — редкие формы дисфибриногенемий, дефицита протеина S, для которых характерен аутосомно-рецессивный тип наследования [4, 13, 27].

Наиболее распространенной мутацией гена фактора V является миcсенс-мутация, ассоциированная с венозными тромбозами [24, 26]. Эта мутация была открыта в 1994 г. R. Bertina et al. и известна как лейденская мутация. Данный генетический дефект является самой частой причиной наследственной тромбофилии у жителей европейских стран и обусловлен заменой гуанина на аденин в позиции 1691 в 10 экзоне гена фактора V, что приводит к замене аргинина на глутамин в 506 позиции белка. Изменение молекулярной структуры FV нарушает деградацию активированного фактора V активированным протеином С и удлиняет время жизни прокоагулянтного фактора V, что сопровождается увеличением образования тромбина, усилением активации FV и FVIII и, следовательно, приводит к гиперкоагуляции. С другой стороны, нарушается образование FVac из неактивного фактора V, что замедляет инактивацию FVIIIa [9, 24]. Таким образом, мутация Лейден оказывает двойное воздействие на регуляцию гемостаза.

Фактор V Лейден отмечается у 3—5% белого населения, но существуют значительные региональные различия. Так, в Италии мутация встречается редко, а в Греции частота носительства достигает 15%. Мутация практически не встречается у африканцев, индейцев, китайцев, японцев, в некоторых районах Гренландии [12, 26 — 28].

Наиболее характерные клинические проявления резистентности фактора V к активированному протеину С — рецидивирующие венозные тромбозы глубоких вен нижних конечностей [4, 24]. Гетерозиготное носительство ассоциировано с 2—7-кратным повышением риска тромбозов, гомозиготное носительство — с 40—80-кратным [13, 26]. Носители фактора V Лейден составляют не менее 18—30% среди больных с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, 50% среди больных с семейной тромбофилией и 70% среди имевших рецидивы тромбозов [5]. Как правило, первый эпизод тромбоза у носителей фактора Лейден развивается в возрасте до 45 лет и связан с тромбозом вен нижних конечностей, реже наблюдаются тромбозы атипичной локализации [14] и изолированная ТЭЛА. У трети больных тромбозы развиваются спонтанно, без видимых провоцирующих факторов. Рецидивы тромбоза наблюдаются у 70% пациентов [15, 17, 26]. Риск тромбозов у носителей лейденской мутации значительно возрастает при наличии у них других факторов тромбообразования, таких как беременность, прием оральных контрацептивов, травма, хирургические вмешательства [13, 21]. Носительство лейденской мутации – фактор риска развития акушерской патологии: эклампсии, задержки внутриутробного развития плода, привычного невынашивания беременности [4, 8, 13, 22].

Определение коэффициента чувствительности к активированному протеину С, равного отношению АЧТВ пациента после добавления активированного протеина С к АЧТВ пациента до добавления активированного протеина С, позволяет с высокой степенью вероятности судить о носительстве лейденской мутации. Нормой считается ускорение АЧТВ более чем в 2 раза при добавлении активированного протеина С (коэффициент чувствительности более 2,2). Резистентность к активированному протеину С диагностируется при коэффициенте чувствительности менее 2; коэффициент менее 1 свидетельствует о гомозиготном генотипе [9]. Примерно у 5% пациентов с фенотипом АПС-резистентности лейденская мутация отсутствует [24]. В этой группе АПС-резистентность может быть обусловлена другим дефектом гена или продукта гена фактора V либо иными, не связанными с геном FV причинами. Причинами необъяснимой АПС-резистентности могут быть фактор V Кембридж (замена Arg 306 Thr), фактор V Hong-Kong (замена Arg 306 Gly) и аллель R2 (HR2 полиморфизм характеризуется наличием нескольких связанных мутаций в 4, 8, 13, 16, 25 экзонах, которые приводят к аминокислотным заменам в легкой, тяжелой цепях и В-домене фактора V), однако их роль как факторов риска тромбообразования сомнительна [24, 27].

АПС-резистентность, не связанная непосредственно с дефектами FV, может иметь место при низком уровне протеина S, повышенной концентрации фактора VIII, наличии волчаночного антикоагулянта, беременности, приеме оральных контрацептивов или гормонозаместительной терапии. Клиническая значимость приобретенной резистентности к активированному протеину С не известна [30].

Для идентификации лейденской мутации используются разнообразные методики, основанные на ПЦР [6, 7, 9, 12, 19, 28].

Фактор II (протромбин). Протромбин — гликопротеин, относящийся к фракции α₂-глобулинов. Имеет молекулярную массу 68000—72000 Да, синтезируется в печени при участии витамина K. Содержание в крови — 0,1 г/л, или 80—120 % активности. Ген картирован на 11 хромосоме и состоит из 14 экзонов и 13 интронов.

Мутация G20210A в гене протромбина человека представляет собой замену остатка гуанина в положении 20210 на остаток аденина, локализованного в его 3’-концевой некодирующей части. Мутация была открыта Лейденской группой исследования тромбофилии в 1996 г. В результате мутации не изменяется последовательность аминокислот полипептидной цепи протромбина, однако увеличивается стабильность его мРНК, что сопровождается повышением уровня синтеза протромбина и его концентрации в плазме крови [25].

Мутация гена протромбина (G20210A) — второй по частоте наследственный дефект факторов свертывания, ассоциированный с развитием венозных тромбозов. Эта мутация встречается у 9,0—18,0% лиц с тромбозами глубоких вен нижних конечностей. Частота мутации в европейской популяции составляет 1—4%. Гомозиготный вариант мутации встречается крайне редко [12, 18, 27]. Наиболее характерное клиническое проявление носительства G20210A — рецидивирующие венозные тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбозы церебральных вен [10]. Гетерозиготное носительство мутации в гене протромбина повышает риск тромбообразования примерно в 3 раза, однако в возрасте более 60 лет риск тромбообразования, связанный с наличием этой мутации, может возрастать в 19 раз [13]. Эпизоды повторного тромбоза наблюдаются у половины носителей мутации протромбина. Заболевание развивается обычно в возрасте до 45 лет [17]. Риск тромбозов у носителей мутации протромбина значительно повышается при наличии внешних факторов риска, при сочетании носительства с лейденской мутацией [16, 21].

Мутация гена протромбина — фактор риска всех акушерских осложнений, связанных и с лейденской мутацией (невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [4, 8, 13]).

Антитромбин III играет важнейшую роль ингибитора коагуляционного каскада, является ингибитором тромбина, а также факторов IXa, Xa, XIa, XIIa и калликреина, ускоряет диссоциацию комплекса VIIa—тканевый фактор и препятствует его ассоциации. Концентрация антитромбина в плазме крови составляет примерно 150 мкг/мл. Недостаток антитромбина в плазме приводит к развитию тромбофилии. Гомозиготное носительство дефицита антитромбина встречается крайне редко, и практически полное отсутствие его в плазме крови является состоянием, несовместимым с жизнью [4]. С другой стороны, гетерозиготная недостаточность АТ III встречается с частотой 2:1000 и характеризуется тенденцией к развитию венозных тромбозов [10, 27]. Различают два типа дефицита АТ III: тип I (классический, истинный) — количественный дефицит АТ III, обусловленный его снижением в плазме более чем на 50%; тип II — функциональный дефицит, обусловленный функциональной неполноценностью белка. В зависимости от природы функционального дефекта тип II недостаточности АТ III подразделяется на подтипы: RS — дефекты тромбин-связывающего сайта, HBS — дефекты гепарин-связывающего сайта, PE — остальные. Важность такого разделения обусловлена тем, что дефекты гепарин-связывающего сайта не приводят к развитию тромбофилии, за исключением гомозиготных состояний [27]. К настоящему времени описано более 250 различных мутаций, ассоциированных с дефицитом АТ III. Количественный дефицит обусловлен в основном точечными мутациями, делециями, редко инсерциями, что приводит к сдвигу рамки, образованию терминальных кодонов, снижению стабильности мРНК и продукции нестабильных форм АТ III. Качественный дефицит обусловлен синтезом АТ III со сниженной активностью. Частота дефицита АТ среди пациентов с венозными тромбозами составляет 1,9%, доля носителей в европейской популяции — 0,02—0,16%. Риск тромбообразования у носителей повышен примерно в 5 раз по сравнению с неносителями [13].

К наиболее характерным клиническим проявлениям дефицита АТ III относят рецидивирующие тромбозы вен нижних конечностей и таза, ТЭЛА. Описаны также тромбозы мезентериальных, церебральных, почечных вен, вен сетчатки, синдром Бадда—Киари. В большинстве случаев заболевание развивается в возрасте 10—35 лет. Тяжесть клинических проявлений часто не соответствует степени дефицита АТ III. Риск тромбообразования у носителей дефицита АТ III повышается при наличии внешних факторов риска, таких как травма, оперативное вмешательство, беременность, прием оральных контрацептивов [10, 13].

Протеин С. Протеин С синтезируется в печени и является витамин К-зависимым зимогеном сериновых протеаз. Это гликопротеин, состоящий из легкой и тяжелой цепей, молекулярная масса — 62 000 Да. Концентрация в плазме составляет 4 мкг/мл. Протеин С активируется комплексом тромбин—тромбомодулин — EPCR (эндотелиальный рецептор протеина С). Активированный протеин С (АПС) в присутствии протеина S, ионов кальция, фосфолипидов инактивирует факторы Va и VIIIa коагуляционного каскада и ингибирует образование тромбина и фактора Ха. АПС также усиливает лизис сгустка благодаря способности нейтрализовывать ингибитор активатора плазминогена I типа [4, 10]. Ген протеина С состоит из 9 экзонов и 8 интронов и локализован на 2 хромосоме. В настоящее время известно около 200 различных мутаций гена протеина С. Некоторые из них приводят к почти полной потере функции гена и развитию неонатальной фульминантной пурпуры, другие незначительно влияют на функцию белка и несколько повышают риск развития тромбофилии. Гомозиготное носительство дефицита протеина С способствует развитию неонатальной фульминантной пурпуры или ДВС-синдрома в младенческом возрасте, гетерозиготные носители склонны к венозному тромбоэмболизму [4, 10]. Экспрессия мутаций гена протеина С, по-видимому, в значительной степени зависит от наличия других, в том числе наследственных, факторов риска, поскольку одни и те же мутации в различных семьях могут повышать риск тромбообразования в гетеро- или только в гомозиготном состоянии [27]. Различают два типа дефицита протеина С: I тип (истинный, количественный) встречается наиболее часто и характеризуется снижением уровня иммунологической и функциональной активности протеина С; тип II (дисфункциональный) — нормальная иммунологическая и сниженная функциональная активность протеина С. Дефицит протеина С встречается у 3,7% лиц с тромбозами глубоких вен нижних конечностей. Частота дефицита протеина С в европейской популяции составляет 0,2—0,4%. Дефицит протеина С повышает риск тромбообразования в 5—8 раз [13].

Протеин S. Протеин S – гликопротеин с молекулярной массой 69 000 Да, кофактор протеина С при деградации факторов Va и VIIa, обладает АПС-независимой антикоагулянтной активностью. Концентрация протеина S в плазме составляет 20—25 мкг/мл. До 60 % протеина S в плазме находится в связанном состоянии с С4b-связывающим протеином, который нейтрализует его антикоагулянтную активность. В геноме человека присутствуют две копии гена протеина S, расположенные на 3 хромосоме. Активна лишь одна копия, вторая представляет собой псевдоген. Описано около 100 различных мутаций в гене протеина S.

Различают следующие типы дефицита протеина S:

·       тип 1 — снижено общее количество протеина и свободная фракция;

·       тип 2 — нормальный уровень общего протеина S и сниженная функциональная активность;

·       тип 3 — низкий уровень свободного протеина S и нормальный уровень общего протеина S плазмы.

Мутации, связанные с типом 3 недостаточности, затрагивают в основном 12, 13, 14 экзоны. Тип 1 недостаточности обусловлен различными мутациями гена. Тип 2 встречается редко — описано несколько мутаций. Кроме того, в гене протеина S часто обнаруживаются полиморфизмы, которые, по-видимому, существенно не влияют на функцию гена, например Нeerlen [27].

Гомозиготное носительство дефицита протеина S приводит к тромботическим осложнениям у новорожденных. Гетерозиготное носительство дефицита проявляется тромботическими заболеваниями позже и мягче. Дефицит протеинов С, S играет существенную роль в развитии тромбозов в Китае, в то же время мутации в гене протромбина и фактора V встречаются у китайцев крайне редко [23, 27]. В европейских странах частота дефицита протеина S составляет 0,03—0,13% среди здоровых людей и 1—2% у больных венозными тромбозами. Дефицит протеина S повышает риск тромбообразования в 5—8 раз [10, 13].

Лабораторно дефицит протеина S определяется на основании измерения активности протеина, содержания его антигена и определения свободных форм.

Риск тромбообразования у лиц с дефицитом природных антикоагулянтов (АТ III, протеинов C и S) возрастает при наличии других факторов риска тромбозов и ассоциируется с повышенным риском различных акушерских осложнений [4, 8].

Таким образом, наследственные дефекты белков свертывающей и противосвертывающей систем крови являются распространенными и существенными факторами риска развития венозных тромбозов. Спектр и роль наследственных факторов в тромбообразовании отличаются в различных популяциях. Значимость тех или иных генетических факторов риска в конкретном регионе определяется распространенностью нарушения в данной популяции, выраженностью вызываемых ими патологических сдвигов в системе гемостаза, а также сложными взаимодействиями между генами и факторами внешней среды.

1.      Информационное письмо МЗ РФ N 2510/11891-02-32 27.11 Профилактика тромбоэмболии легочной артерии в акушерской практике. – 2002.

2.      Кириенко А.И., Андрияшкин В.В. // Трудный пациент. – 2004. – T. 2, N 5. – C. 3—7.

3.      Котельников М.В. // Трудный пациент. – 2003. – T. 1, N 3. – C. 2—7.

4.      Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. – М.: Триада-Х, 2003.

5.      Папаян Л.П., Тарасова М.А., Кобилянская В.А., Григорьева В.А. // Пробл. репродукции. — 1999. — N 4.

6.      Патрушев Л.И. // Рус. мед. журнал. – 1998. — Т. 6, N 3.

7.      Патрушев Л.И., Зыкова Е.С., Каюшин А.Л. и др. // Биоорг. химия. – 1998. – T. 24, N 3. – C. 194—200.

8.      Adelberg A.M., Kuller J.A. // Obstetrical and Gynecological Survey. – 2002. — V. 57, N 10. – P.703—709.

9.      Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster T. et al. // Nature. – 1994. – V. 369. – P. 64–67.

10.     Bick R.L. // Hematol. Oncol. Clinics of North Amer. – 2003. – V. 17, I. 1. – P. 9—36.

11.     Bick R.L., Haas S. // Ibid. — P. 217—258.

12.     Conroy J.M., Gaurang T., Tugsdelger S., Caggana M. // Thrombosis Research. – 2000. – P. 317—324.

13.     De Stefano V., Rossi E., Paciaroni K., Leone G. // Haematologica. – 2002. – V. 87. – P. 1095—1108.

14.     Deltenre P., Denninger M.-H., Hillaire S. et al. // Gut. – 2001. – V. 48. – P. 264—268.

15.     Ehrenforth S., Klinke S., von Depka Prondzinski M. et al. // Dtsch. Med. Wochenschr. – 1999. — V. 124. – P. 783—787.

16.     Emmerich J., Rosendaal F.R., Cattaneo M. et al. // Thromb. Haemost. – 2001. – V. 86. – P. 809—16.

17.     Friedline J.A., Ahmad E., Garcia D. et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2001. – V. 125. – P. 105—11.

18.     Kapur R.K., Mills L.A., Spitzer S.G., Hultin M.B. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – V. 17. – P. 2875—2879.

19.     Kowalski A., Radu D., Gold B. // Clin. Chemistry. – 2000. — V. 46, N 8. – P. 1195—1197.

20.     Lane D.A., Grant P.J. // Blood. – 2000. – V. 95, N 5. – P. 1517—1532.

21.     Legnani C., Palareti G., Guazzaloca G. et al. // Thrombosis Research. – 2001. – V. 23, N 12. – P. 984—990.

22.     Martinelli I., Taioli E., Cetin I. et al. // New Engl. J. Med. – 1996. – V. 343, N 14. – P. 1015—1018.

23.     Ming-Ching Shen, Jen-Shiou Lin, Woei Tsay // Thrombosis Research. – 2000. – V. 99, N 5. — P. 447—452.

24.     Nicolaes G.A.F., Dahlback B. // Hematol. Oncol. Clinics of North Amer. – 2003. – V. 17, I. 1. – P. 37—61.

25.     Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. // Blood. – 1996. – V. 88. — P. 3698—3703.

26.     Priece D.T., Ridker P.M. // Ann. Intern. Med. – 1997. – V. 127. – P. 895—903.

27.     Spek C. A., Reitsma P. H. // Molecular Genetics and Metabolism. – 2000. – V. 71. – P. 51–61.

28.     Torben B.L., Lassen J.F., Brandslund I. // Thrombosis Research. – 1998. – V. 89. – P. 211—215.