Особенность бета-адреноблокатора III поколения карведилола – наличие в его молекуле карбазольной группы, которая определяет его уникальную способность связывать свободные радикалы и прежде всего супероксидный анион. Этот эффект «химической ловушки», не имеющий аналогов среди класса бета-блокаторов, лежит в основе особого характера антиоксидантного действия карведилола, обуславливающего кардиопротекторный, антиишемический, сосудистый, противовоспалительный и антиаритмический эффекты [1]. При исследовании антиоксидантной активности карведилола на мембранах клеток миокарда желудочков, гомогенатах мозговой ткани, липопротеинах низкой плотности, эндотелиоцитах установлена его выраженная способность блокировать индуцируемые различными специфическими стимулами процессы липопероксидации. В эквивалентных бета-блокирующих дозировках карведилол существенно превосходит пропранолол и метопролол в отношении предотвращения реперфузионного повреждения миокарда, его инфарцирования, систолической дисфункции, ишемической контрактуры и жизнеопасных аритмий.Карведилол оказывает местный противовоспалительный эффект за счет подавления экспрессии молекул адгезии, активируемой свободными радикалами [5, 6, 7, 19, 20]. В отличие от пропранолола карведилол предотвращает апоптоз миокарда, приостанавливая прогрессирование дисфункции декомпенсированного миокарда [10]. Карведилол подавляет системную иммуновоспалительную активацию, ассоциированную с клиническим прогрессированием атеротромбоза и ХСН. Выявлено, что карведилол угнетает индуцируемую свободными радикалами экспрессию фактора некроза опухоли, важнейшего провоспалительного цитокина, связь которого со смертностью пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) доказана [9, 20] .

Установлено, что назначение карведилола больным с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) в острой фазе инфаркта миокарда и поддерживающая терапия на протяжении 2 лет и более увеличивала выживаемость пациентов на 23%, снижая частоту возникновения нефатального инфаркта миокарда на 41%. Длительный прием карведилола«реабилитирует» зоны гибернированного миокарда у пациентов с хронической коронарогенной систолической дисфункцией ЛЖ. Средний прирост фракции выброса (ФВ) ЛЖ у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) при использовании терапевтической дозы карведилола в 2 раза выше применения биоэквивалентной дозы метопролола [3, 4, 6, 7, 13] .

Карведилол улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию, нейтрализуя супероксидный анион, увеличивая выброс оксида азота и уменьшая экспрессию эндотелина. альфа₁-блокирующее действие карведилола вызывает угнетение миграции гладкомышечных клеток в интиму, обуславливая антипролиферативный эффект, не свойственный другим бета-блокаторам [18, 19].

Карведилол эффективен в подавлении жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с хронической сердечной недостаточностью. Действие препарата рассматривается как сочетанный результат его бета- и альфа₁-адреноблокирующей активности: нормализации вегетативной регуляции ритма сердца и особого характера антиоксидантного эффекта. В исследованиях USCP и CAPRICORN показано, что карведилол снижал частоту внезапной смерти на 56 и 26% соответственно. Именно альфа₁-блокирующие свойства карведилола определяют подавление стимулов к электрической дестабилизации миокарда, обуславливают улучшение почечного кровотока и нормализацию автономной регуляции сердца. Уникальность молекулы карведилола, обуславливающая особый характер атиоксидантного, кардиопротекторного, антиишемического и антиаритмического действия, в сочетании с альфа₁-антагонистическим действием сопряжена с реализацией эффектов, потенциально положительно влияющих на прогноз при ишемической болезни сердца, хроническая сердечная недостаточность и артериальной гипертензией (АГ). В крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях метопролола (MERIT-HF), бисопролола (CIBIS-II) и карведилола (U.S. Carvedilol Heart Failure Study) достоверно продемонстрировано снижение сердечно-сосудистой смертности при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Установлено, что только на фоне приема карведилола наблюдалось уменьшение смертности пациентов, страдающих тяжелыми формами хронической сердечной недостаточности [1, 2]. В отличие от неселективных и некоторых селективных адреноблокаторов, карведилол не только не снижает чувствительность тканей к инсулину, но даже усиливает ее [2]. Возможность карведилола уменьшать инсулинорезистентность обусловлена b1-адреноблокирующей активностью, повышающей активность липопротеинлипазы в мышцах, что усиливает клиренс липидов и улучшает периферическую перфузию, которая способствует более активному поглощению глюкозы тканями.

Проведенные к настоящему времени многоцентровые исследования показали реальную эффективность карведилола в отношении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца при использовании терапевтических и целевых доз препарата, обеспечивающих все перечисленные выше эффекты [1, 2, 8, 11, 16].

Однако в клинической практике встречаются ситуации, когда достигнув целевых уровней АД, врач не пытается увеличить дозу до терапевтического значения, не используя все уникальные возможности препарата. Наиболее часто это наблюдается у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза с сопутствующей артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа, когда больного, находящегося на стационарном лечении переводят с бета-блокаторов на карведилол, начиная с дозы 3,125 мг и по стандартной схеме к выписке из стационара успевают увеличить дозу до 12,5 мг/сут. На поликлиническом этапе титрование дозы препарата часто не продолжается. Это явилось мотивацией для проведения исследования, которое может послужить дополнительным обоснованием необходимости достижения терапевтических (целевых) доз карведилола на амбулаторном этапе.

Нами проведено сравнительное исследование влияния стартовых и терапевтических доз отечественного препарата карведилола – Карвелэнда («Фармлэнд», Республика Беларусь) на состояние перекисного окисления липидов, системную иммуновоспалительную активацию, состояние микроциркуляции и функции эндотелия.

В данном фрагменте исследования представлен сравнительный анализ клинической, антиишемической и кардиопротекторной эффективности различных доз карведилола у больных ишемической болезнью сердца со стенокардией II–III функционального класса (ФК), осложненной ХСН с сопутствующей АГ и сахарным диабетом 2-го типа.

Материалы и методы

В исследование включены 36 пациентов с ишемической болезнью сердца со стенокардией II–III ФК, осложненной хронической сердечной недостаточностью I–III ФК (NYHA) с сопутствующей АГ 2-й степени, и сахарным диабетом 2-го типа, находившихся на стационарном лечении, в схему медикаментозной терапии (лизиноприл, индапамид, нитраты, кардиомагнил, гипогликемические препараты, статины) которых был включен отечественный препарат Карвелэнд в стартовой дозе 3,125 мг 1–2 раза в сутки. К выписке средняя доза препарата составила 10 мг (9,375–12,5 мг) в сутки. Основную группу составили 20 больных (12 мужчин, 8 женщин), средний возраст 61,3 ± 4,35 года, которым проводилось титрование дозы препарата в течение 1–2 мес. после выписки из стационара. Средняя терапевтическая доза Карвелэнда в основной группе составила 44 мг (37,5–50 мг) в сутки. Контрольная группа была сформирована из 16 пациентов (13 мужчин, 3 женщины), средний возраст 63,1 ± 5,17 года, которым не проводился дальнейший подбор дозы препарата. Средняя суточная доза Карвелэнда в период наблюдения в контрольной группе составила 15 мг (6,25–25 мг). Гипогликемическая терапия включала диабетон и метформин.

Критерии исключения из исследования: инсулинзависимый и неконтролируемый сахарный диабет и артериальная гипертензия, нефроангиосклероз, тяжелые диабетические ангиопатии, аритмии высоких градаций, перманентная форма фибрилляции предсердий. Постинфарктный кардиосклероз встречался у 12 (60%) пациентов основной и 10 (62,5%) больных контрольной группы. ХСН III ФК (NYHA) диагностирована у 3 (15%) пациентов основной и 4 (25%) больных контрольной группы.

Клиническая эффективность определялась по результатам теста 6-минутной ходьбы (ХСН ФК I – 426–550 м, ФК II – 301–425 м, ФК III – 151–300 м по NYHA). Конечными точками были: процент летальности, процент случаев ИМ, процент повторных госпитализаций. Антиишемический эффект оценивался по данным суточного мониторирования ЭКГ (СМ ЭКГ) на аппарате «Кардиотехника-4000» (Россия). Учитывалось количество и продолжительность эпизодов ишемии в динамике. Влияние Карвелэнда на состояние внутрисердечной гемодинамики контролировалось эхокардиогрфическим методом (ЭхоКГ) на аппаратах «GE Vivid-7» (СШA), «Philips iE 33» (Нидерланды) по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества (1978 г.). Контрольными ЭхоКГ-критериями эффективности лечения были выбраны: ФВ ЛЖ, определяемая методом дисков, и индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ), нормальные значения <110 г/м² для женщин и <125 г/м² для мужчин. Масса миокарда ЛЖ рассчитывалась по формуле Devereux. Оценивали влияние Карвелэнда на компенсацию СД (уровень гликированного гемоглобина <6,5%) и состояние липидного обмена.Исследование показателей липидного состава плазмы крови – общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) – проводили спектрофотометрически с помощью стандартных наборов фирмы «Cormay». Целевые уровни показателей липидного спектра: ОХС <4,5ммоль/л; ТГ <1,8ммоль/л; ЛПНП <2,5 ммоль/л; ЛПВП >1,5 ммоль/л. Обследование пациентов проводилось в исходном состоянии (до назначения Карвелэнда) и спустя год наблюдения.

Результаты и обсуждение

Динамика изучаемых показателей в основной и контрольной группах представлена в таблице. Использование Карвелэнда в терапевтической дозе привело к достоверному увеличению дистанции теста 6-минутной ходьбы в основной группе, что сопровождалось уменьшением степени хронической сердечной недостаточностью через год наблюдения: 3 (100%) пациента с исходным ФК III преодолели дистанцию, соответствующую ХСН ФК II; 6 (30%) больных с исходным ФК II – дистанцию, соответствующую ФК I. В контрольной группе отмечена положительная динамика со стороны дистанции теста 6-минутной ходьбы в целом по группе, без достоверных изменений. Уменьшение степени хронической сердечной недостаточности через год наблюдения отмечен у 1 (6,25%) пациента с исходным ФК III, у 2 (12,5%) больных с ФК II. Суточная доза препарата у них составила 25 мг. У 1 пациента, течение заболевания которого осложнилось развитием инфаркта миокарда, через год наблюдения диагностирована хроническая сердечная недостаточность ФК III. Летальных исходов в течение периода наблюдения не отмечено. У всех больных были достигнуты целевые уровни АД.

Динамика показателей кардиопротекторной и антиишемической эффективности Карвелэнда у пациентов ИБС с сопутствующей артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

В группе пациентов, получавших в течение года индивидуально подобранную дозу Карвелэнда, отмечена достоверная положительная динамика со стороны внутрисердечной гемодинамики и сократительной способности миокарда: уменьшение ИММ ЛЖ на 8,75% у мужчин и на 6,7% у женщин основной группы; в контрольной группе – на 5 и 4,7% соответственно. ФВ ЛЖ в основной группе увеличилась на 16% , в контрольной группе на 4,34%. Учитывая, что все пациенты основной и контрольной групп длительное время (3 года и более) принимали ингибиторы АПФ в адекватных дозах, достоверные изменения степени ХСН и положительная динамика со стороны ЭхоКГ-показателей, более выраженные в основной группе, с нашей точки зрения связаны с длительным в течение года приемом Карвелэнда в терапевтических дозах, что согласуется с результатами других авторов [12, 14, 15].

Антиишемический эффект Карвелэнда у пациентов со стенокардией ФК II–III оценивался по данным суточного мониторирования, проведенного в исходном состоянии и спустя год наблюдения (см. таблицу). В основной группе отмечена достоверная положительная динамика со стороны таких показателей, как количество и продолжительность эпизодов ишемии – уменьшение на 56,8 и 61% соответственно. В контрольной группе динамика этих показателей составила –25 и –22% соответственно. По данным некоторых авторов, высокая антиишемическая эффективность карведилола объясняется наличием дополнительной a₁-блокирующей активности, способствующей дилятации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области. Согласно данным ряда авторов [1, 2, 11, 16, 18], выраженный антиоксидантный эффект, связан с захватом свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии, что обуславливает дополнительное кардиопротекторное действие [7]. Кроме того в серии плацебо-контролируемых исследований, выполненных японскими авторами, получены данные о том, что карведилол является идеальным агентом для профилактики толерантности к нитратам, поскольку снижает концентрацию циркулирующего ангиотензина II, ингибирует экспрессию предшественников эндотелина-1, блокирует альфа₁-опосредуемую вазоконстрикцию и является биохимической «ловушкой» для супероксида, т.е. ассоциируется со стойким сохранением цГМФ-зависимой сосудорасширительной реакции на нитроглицерин [17].

Динамика показателей кардиопротекторной и антиишемической эффективности Карвелэнда у больных ИБС с сопутствующей АГ и сахарным диабетом 2-го типа

П р и м е ч а н и е: * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.

Состояние углеводного обмена в течение года контролировалось по уровню гликированного гемоглобина, который составил в среднем 6,2 ± 0, 08% и 6,4 ± 0,1% в основной и контрольной группах соответственно. Устойчивая компенсация сахарного диабета была достигнута результирующим воздействием адекватных доз гипогликемических препаратов (диабетон и метформин) и положительным влиянием Карвелэнда на углеводный обмен за счет снижения инсулинорезистентности [1, 2]. Практически у всех пациентов были достигнуты целевые значения показателей липидного спектра, что связано, по нашему мнению, как с адекватной дозой статинов, так и с положительным влиянием Карвелэнда на липидный обмен [11, 14].

Таким образом, проведенное нами исследование подтверждает эффективность бета-блокаторов III поколения в лечении больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей АГ и СД 2-го типа. Нами установлено, что длительное применение отечественного препарата Карвелэнд в терапевтических дозах (37,5–50,0 мг/сут) позволяет достичь выраженного антиишемического эффекта у пациентов со стабильной стенокардией, уменьшить риск развития инфаркта миокарда, улучшить состояние внутрисердечной гемодинамики и сократительной способности миокарда, уменьшить степень сердечной недостаточности. В последующих публикациях планируется представить результаты эффективности терапевтических доз Карвелэнда в аспекте его влияния на состояние перекисного окисления липидов, системную иммуновоспалительную активацию, состояние микроциркуляции и функции эндотелия. С нашей точки зрения, эта информация станет дополнительным стимулом для врачей поликлинического звена к индивидуализированному подбору целевых доз препарата.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Воронков Л.Г. // Здоровье Украины. – 2004. – № 91. – С. 34–38.

2. Терещенко С.Н., Гиляревский С.Р., Мареев В.Ю. // Здоровье Украины. – 2008. – № 19. – С. 27–28.

3. CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 1385–1390.

4. Carvedilol Protects Better Against Vascular Events Than Metoprolol in Heart Failure Results From COMET // Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 49. – P. 963–971.

5. CHRISTMAS: principal results. – Basel, 2002. – 15 p.

6. COMET: principial results. – Bazel, 2003. – 5 p.

7. Feuerstein G.Z., Bril A., Ruffolo R.R. et al. // Amer. J. Cardiol. – 1997. – Vol. 80, Suppl. 11 A. – P. 41L–45L.

8. Feuerstein G.Z., Poste G., Ruffolo R.R. // Drugs Today. – 1995. – Vol. 31, Suppl. F. – P. 1–23.

9. Feuerstein G., Yue T.-L. // Pharmacology. – 1994. – Vol. 48. – P. 385–391.

10. Feuerstein G., Yue T.-L., Ma Xo L., Ruffolo R.R. // Progr. Cardiovasc. Dis. – 1998. – Vol. 41, Suppl 1, N 1. – P. 17–24.

11. Hauf-Zachariou U., Blackwood R. A., Guna-wardena K. A. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1997. – Vol. 52. – P. 95–100.

12. Khattar R.S., Senior R., Soman P. et al. // Am. Heart J. – 2001. – Vol. 142. – P. 704–713.

13. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1349–1355.

14. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. // Lancet. – 2003. – Vol. 362, N 9377. – P. 7–13.

15. Tendera M. // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 7. – P. J5–J10.

16. Van der Does R., Hauf-Zachariou U., Pfarr E. et al. // Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 83. – P. 643–649.

17. Watanabe H., Kakihana M., Ohtsuka S., Sugishita G. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1998. – Vol. 32, N 5.– P. 1201–1206.

18. Weglicki W.D. The antioxidative and antiproliferative effects of carvedilol. – Beringer Mannheim GmbH Ed., 1994. – 31 p.

19. Yue T.L., Cheng H.Y., Lysko P.G. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – Vol. 263. – P. 92–98.

20. Yue T.-L., McKenna P.J., Ruffolo R.R. et al. // Eur. J. Pharmacol. – 1992. – Vol. 214. – P. 277–280.

Медицинские новости. – 2011. – №4. – С. 48-51.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.