Первые сведения о миастении гравис (МГ) были опубликованы Т. Willis в 1672 г. Проявляясь клинически единственным симптомом — патологической мышечной слабостью, МГ с трудом распознается. По мнению Eaton, на один диагностируемый случай приходится два нераспознанных [3]. Процент ошибок при первичном обращении колеблет­ся от 20 до 75 [4, 22, 34]. Этим можно объяснить несопоставимость статистических данных о распространенности и частоте МГ, особенно до 1980 г. [1—3]. Все исследователи приходят к выводу, что в последние десятилетия в мире наблюдается рост заболеваемости миастенией гравис [5, 8, 15, 33, 37, 39, 48] (таблица). 

Эпидемиология миастении

Женщины болеют МГ в 2 раза чаще мужчин [3]. Пик заболеваемости приходится на две возрастные группы: до 20 лет и старше 60 лет [8, 33].

Среди многочисленных классификаций заболевания наибольшее распространение получила классификация К. Е. Osserman, G. Genkins (1971). Она предусматривает выделение форм МГ по возрасту, скорости прогрессирования, распространенности и локализации мышечной слабости [29, 30]. В 1965 г. Б. М. Гехтом с целью выбора тактики ведения больных и решения экспертных воп­росов предложена несколько измененная классифика­ция [2].

Миастения новорожденных, или транзиторная МГ. У матери, страдающей МГ, может родиться ребенок с миастеническими симптомами. Удельный вес этой формы заболевания колеблется от 10 до 21% [16, 32]. Возник­новение МГ новорожденных связывают с передачей че­рез плаценту антител к ацетилхолиновым рецепторам (AChR) ребенка. В крови новорожденного они цирку­лируют до 12 недель, особую опасность для жизни пред­ставляют 3-й сутки. Есть сообщения о МГ новорожден­ных, родившихся от здоровых матерей. Так, Е. Verspyck с соавт. [44] сообщают о преходящей МГ у новорожден­ного с высоким уровнем антител к ацетилхолиновым ре­цепторам, с тяжелым клиническим течением и дыха­тельными нарушениями, сохранявшимися в течение 31 недели.

Врожденная миастения — одна из редких форм, ха­рактеризуется отсутствием в крови больных антител к рецептору ацетилхолина и высокой частотой семейных случаев. Может протекать как доброкачественно, так и с тяжелыми дыхательными нарушениями [3, 11].

Юношеская миастения — часто встречающаяся фор­ма. Ее распространенность — около 62,2 случая на 1 млн [45]. Заболевание начинается в возрасте от 1 года и стар­ше, в среднем в 10—13,7 года [3, 24]. Клинически проте­кает, как у взрослых. У 90% больных МГ начинается с глазодвигательных нарушений. Нередко характеризует­ся молниеносным течением, при котором в 40% случаев наблюдаются дыхательные нарушения [6]. Юношеская МГ чаще встречается у детей, родившихся преждевре­менно или с малой массой тела [14]. Принято считать, что при начале заболевания в возрасте от 2 до 10 лет без своевременно поставленного диагноза и лечения МГ имеет плохой прогноз [3].

Миастения взрослых — самая распространенная фор­ма. Среди женщин встречается в 4,5 раза чаще, чем сре­ди мужчин [1], проявляется как локальными, так и ге­нерализованными вариантами. У 40% больных дает спон­танные ремиссии [3, 29].

Поздняя миастения — форма заболевания, поражаю­щая людей в возрасте 60 лет и старше. По мнению неко­торых авторов, эта форма, как правило, ограничивается глазодвигательными нарушениями и протекает добро­качественно [8, 9, 26, 30, 33]. V. L. Vu с соавт. [48] у 1,3% больных с поздней МГ наблюдали злокачественное те­чение. По данным A. Storm-Mathisen [39] летальность у лиц старше 60 лет достигает 48,3% [39].

По характеру течения выделяют:

— миастенические эпизоды — кратковременные миастенические симптомы (глазодвигательные, генерализованные или дыхательные), сменяющиеся спонтанной или под влиянием лечения ремиссией. Длительность эпизодов может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев и даже до 15 и более лет [2]. По нашим данным, встречаются в 21% случаев;

—   стационарное течение наблюдается у 10% больных [2]. Эта форма, нередко возникнув остро, в дальнейшем под влиянием лечения приобретает непрогрессирующий характер со склонностью к ремиссиям;

—   прогрессирующее течение наблюдается у большин­ства больных. Начало может быть молниеносным, ост­рым и медленным хроническим [2, 22]. Как правило, МГ с хроническим течением вызывает наибольшие ди­агностические трудности. Нередко в этих случаях диаг­ноз ставится спустя 10—20 лет и более от начала заболе­вания;

—   злокачественное течение наблюдается у 7—9,2% больных и характеризуется чаще всего острым началом и склонностью к дыхательным нарушениям.

Любая из описанных выше форм, чаще под влияни­ем инфекции, может принять злокачественный харак­тер.

По распространенности мышечной слабости выде­ляют локальные и генерализованные формы.

Глазная миастения, по мнению К. Osserman [29], — доброкачественная непрогрессирующая форма. Наш опыт не подтверждает это. В 50% случаев, начавшись с глазодвигательных нарушений, болезнь трансформиру­ется в глоточно-лицевую или (чаще) генерализованную форму. Клинически глазная форма проявляется триа­дой симптомов: птозом, двоением и косоглазием. Эти симптомы изменчивы и нарастают при утомлении. Глаз­ная форма относится к числу легких и не представляет угрозы для жизни больного, но может быть резистентна к приему как антихолинэстеразных препаратов (АХЭП), так и глюкокортикоидов [3].

Глоточно-лицевая миастения по частоте встречаемо­сти не превышает 8—10%. Одна из злокачественных форм, проявляющаяся расстройством глотания, жевания, осиплостью голоса или его исчезновением после разго­вора. Лицо больного становится маскообразным, веки плотно не смыкаются, появляется "поперечная" улыбка (симптом Джоконды), свисающую челюсть он вынуж­ден поддерживать рукой. Все это нередко сопровожда­ется выраженной саливацией.

Скелетно-мышечная форма встречается в 6—7% слу­чаев. Не все авторы выделяют эту форму [1, 3, 26]. Од­нако специфичность клинических проявлений позволя­ет выделить ее в самостоятельную нозологическую еди­ницу. При этой форме в 8—10% случаев наблюдается атрофия мышц [1, 2]. Больные с этой формой напоми­нают пациентов с миодистрофией. Из-за слабости мышц шеи голова свисает, у 28—47,5% пациентов слабость от­мечается в мышцах плечевого и тазового пояса. Боль­ные с трудом поднимают руки выше горизонтали и под­нимаются по лестнице, походка их напоминает утиную, но глубокие рефлексы с конечностей всегда сохранены.

Генерализованная миастения — наиболее частая фор­ма. Клинически представлена симптомами, присущими трем вышеперечисленным локальным формам МГ. Выделяют острую, молниеносную МГ, часто приводя­щую к летальному исходу. Возникновение ее связывают с выраженной клеточной иммунной реакцией к ацетилхолиновому рецептору, идентичной экспериментальной аутоиммунной МГ [3, 42].

По выраженности процесса при формулировке кли­нического диагноза МГ отражают легкую, среднюю и тяжелую степени тяжести, а по обратимости симптомов после приема АХЭП — формы с полной, частичной и плохой компенсацией.

Опасность для жизни больного возникает при раз­витии миастенического криза, что чаще всего связано с прогрессированием заболевания под влиянием небла­гоприятных факторов (инфекции, операции) или вызвано ятрогенией (отменой препаратов, назначени­ем неадекватной дозы лекарств или средств, противо­показанных при МГ). При нарастании генерализован­ной мышечной слабости возникает угроза остановки дыхания либо вследствие асфиксии из-за нарушения глотания и закупорки верхних дыхательных путей сли­зью или пищей, либо вследствие поражения гортани. Остановка дыхания может быть обусловлена слабостью межреберных мышц и диафрагмы. Два первых типа нарушения дыхания могут быть вызваны и локальным миастеническим кризом при глоточно-лицевой форме МГ без вовлечения в процесс других мышц. К числу локальных миастенических кризов относится и третий вид нарушения дыхания, возникающий при скелетно-мышечной форме. При вовлечении в процесс сердеч­ной мышцы летальный исход у больного МГ может быть обусловлен и острой сердечной недостаточностью. Кар­диологический миастенический криз нередко развива­ется в ночное время вслед за снятым генерализован­ным.

При передозировке АХЭП может возникнуть холинергический криз. Внешне он напоминает миастени­ческий, но при нем наблюдаются мускарино- и никотиноподобные эффекты (диарея, рвота, боли в животе, потливость, судороги, фасцикулярные подергивания, общее дрожание).

Иммунопатогенез миастении гравис. Считается, что МГ является антителоиндуцированным аутоиммунным процессом, для подтверждения которого в настоящее время существует пять основных критериев. Во-пер­вых, в сыворотках 80—90% больных МГ определяются антитела к AChR; во-вторых, эти антитела (класс G), взаимодействуя с антигенами AChR, накапливаются в нейромышечном соединении; в-третьих, клиническую картину заболевания можно воспроизвести на экспе­риментальных животных путем инъекции им сыво­ротки (IgG) больного МГ [49]; в-четвертых, иммуниза­ция животных AChR приводит к индукции у них анти­тел к ацетилхолиновым рецепторам и появлению кли­нических симптомов МГ; в-пятых, снижение титра аутоантител к AChR у больных приводит к снижению тя­жести заболевания.

Молекулярная биология и иммунология ацетилхолиновогорецептора при МГ. AChR клеток скелетных мышц являются наиболее хорошо изученным трансмиттер-за­висимым катионным каналом [17], приспособленным для превращения внеклеточных химических сигналов в электрические. Ген этого канала также оказался пер­вым из генов белков-каналов, которые были выделе­ны, секвенированы и клонированы. В настоящее вре­мя изучены субъединицы AChR, с которыми происхо­дит связывание антител у больных МГ. Показана миастеногенная роль сайтов α-субъединицы AChR с опре­деленными аминокислотными последовательностями (α 183-200 и α 67-76 AChR) [40]. Введение рекомбинантного человеческого AChR крысам обусловливает развитие у них тяжелой формы МГ [46].

Антитела к AChR.Доказано, что у больных с гене­рализованной формой МГ в 80—90% случаев обнару­живают антитела к никотинчувствительным ацетилхо­линовым рецепторам. Подтверждением того, что анти­тела блокируют нервно-мышечную передачу, служит факт, что однотипные антитела обнаруживают у боль­ных МГ и у животных с экспериментальной аутоим­мунной МГ. Установлено, что на ранних стадиях МГ аутоантителами к AChR являются IgM; по мере разви­тия заболевания происходит переключение синтеза ан­тител с IgM на IgG. Показана ведущая роль антител, направленных против AChR скелетных мышц, в ин­дукции мышечной слабости, но при этом не выявлено корреляции между титром антител и тяжестью заболе­вания. Последнее объясняется следующими причина­ми: 1) влияние на нейромышечную трансмиссию не­иммунологических факторов; 2) определяемые антите­ла в сыворотке не всегда могут точно отражать их со­держание на постсинаптической мембране; 3) специ­фические AChR антитела могут связывать различные эпитопы; 4) антитела, блокирующие сразу два сайта на одном AChR, более патогенны. Эти факты свидетель­ствуют о том, что в функциональном отношении титр антител коррелирует с тяжестью МГ. Недавно было установлено, что существует несколько типов ауто-AChR антител. Одни обладают способностью ускорять деградацию AChR, другие — блокировать их. Это объяс­няется свойством антител связывать различные эпито­пы на поверхности AChR. Тем не менее подавляющее количество антител у больных МГ оседает на постси­наптической мембране, а не на самих AChR.

Антитело-негативная МГ. У 3—10% больных МГ не выявляются антитела к AChR. Тем не менее дока­зать роль антител в этих случаях также можно введени­ем сыворотки больных экспериментальным животным, индуцируя у них МГ. Показана роль ауто-AChR анти­тел в индукции мышечной деградации у больных с МГ. Таким образом, антитело-негативная МГ на самом деле является антитело-индуцированным аутоиммунным за­болеванием.

Механизм действия антител против AChR.Уста­новлено, что данные антитела уменьшают количество AChR с помощью трех различных механизмов: уско­рением эндоцитоза и деградации AChR; функциональ­ной блокадой сайтов для связывания ацетилхолина на самих рецепторах; комплементзависимым поврежде­нием AChR [50]. Ускорение деградации AChR у боль­ных М Г обусловлено специфическим действием на них IgG, которое заключается в том, что одна молекула IgG связывает два ацетилхолиновых рецептора (так на­зываемое перекрестное связывание рецепторов). Это приводит к быстрому эндоцитозу рецепторов и их де­градации. Другой механизм действия ауто-AChR ан­тител связан с блокадой AChR. Поскольку связавшие­ся с AChR антитела имеют размер, превышающий та­ковой сайтов для связывания ацетилхолина, форми­руется так называемое стерическое препятствие и со­ответственно блокада нейро-мышечной передачи. Сле­дующим механизмом, приводящим к блокаде AChR, является формирование мембраноатакующего комп­лекса с участием комплемента, что ведет к образова­нию пор в постсинаптической мембране, нарушению осмотического равновесия клеток, их вздутию и раз­рушению.

Роль тимуса в развитии МГ. Установлено, что тимические нарушения четко ассоциируются с МГ, но природа этих связей не определена. Вилочковая железа является центральным органом созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов, где также происходит фор­мирование толерантности организма и "обучение" Т-клеток под влиянием микроокружения тимуса, в кото­рое входят практически все антигены взрослого орга­низма, включая антигены мышечной ткани, представ­ленные тимическими миоидными клетками (ТМК). В основе развития Т-лимфоцитов в тимусе лежат откры­тые Н. vonBoehmeretal. [47] процессы негативной и позитивной селекции CD4⁺ и CD8⁺ популяции про-Т-клеток. В результате позитивной селекции из тимуса в периферическую кровь поступают зрелые популяции CD4⁺ и CD8⁺ клеток, в то время как негативная селек­ция уничтожает аутоагрессивные клоны Т-лимфоцитов, распознающие собственные антигены, т. е. формирует толерантность. В случае ТМК, имеющих на своей по­верхности большое количество AChR, при нарушении процессов негативной селекции в отношении данного рецептора (феномен молекулярной мимикрии) в пери­ферическую кровь будут поступать лимфоциты, спо­собные взаимодействовать с AChR мышц и ведущие к развитию заболевания. Эта гипотеза была подтвержде­на на экспериментальных животных [38]. Обобщая дан­ные литературы, можно констатировать, что у большин­ства (если не у всех) больных МГ тимусы содержат В-лимфоциты, продуцирующие антитела против AChR. Так, в герминативных центрах гиперплазированных тимусов больных МГ (но не в тимусах здоровых) обна­руживаются клеточные комплексы, состоящие из ТМК, экспрессирующих AChR и HLA-DR позитивных денд­ритных клеток. Полагают, что формирование эпители­альными клетками тимуса таких комплексов с эксп­рессией в них иммуногенной α-цепи AChR приводит к возникновению тимогенной миастении [20]. Описан ряд ультраструктурных изменений в вилочковой железе больных МГ, характеризующих выраженную воспали­тельную реакцию с повышенным содержанием нейтрофилов и макрофагов, гиперплазией эпителиальных клеток тимуса и формированием новых герминатив­ных центров, что не наблюдается в тимусах здоровых лиц [23]. Да и сама морфологическая структура вилоч­ковой железы при МГ далеко не однородна. У 72% боль­ных МГ выявляют гиперплазию тимуса, у 16—40% — тимомы, у 10—18% — атрофию [21]. В то же время в 75—85% случаев тимомы могут протекать без всяких клинических проявлений МГ. У 3—10% больных МГ обнаруживают неизмененную вилочковую железу [21].

Некоторые авторы причину формирования аутоантител к собственным тканевым антигенам видят в ге­нетической предрасположенности [19], другие — в ви­русном [9] или неопластическом воздействии на ви­лочковую железу, что способствует нарушению внутритимического Т-клеточного резервуара [41]. Предпо­лагают, что вилочковая железа ответственна за запуск аутоиммунного процесса лишь в начале заболевания, а затем "производство" антител продолжают другие ком­поненты ретикулоэндотелиальной системы. Этим пы­таются объяснить прогрессирование МГ у ряда боль­ных после тимэктомии [18].

Цитокины при МГ.Цитокины выделяются в эффекторной фазе реакций естественного и приобретенного иммунитета и регулируют иммунный и воспалитель­ный ответ. Выявляемое при МГ Т-клеточно-зависимое нарушение продукции антител к AChR свидетельству­ет в первую очередь о вовлечении в процесс иммунорегуляторных цитокинов. Получены данные о рестрик­ции Т-клеточного ответа по Thl/Th2 типам при МГ [25]. Thl, определяемые по повышенному синтезу IFN-γ, характеризуют развитие иммунной реакции по клеточно-опосредованному (цитотоксическому) типу, и Th2, продуцирующие медиаторы В-клеточного ответа, оказались в равной степени активированными у боль­ных МГ. В этом исследовании лица с другими невоспалительными неврологическими заболеваниями и здо­ровые доноры имели сниженный уровень экспрессии mRNAIFN-γ, mRNAIL-4 и mRNATGF-β в лимфоци­тах по сравнению с больными МГ [25]. Определение содержания наиболее значимых в клиническом аспек­те цитокинов в сыворотках больных МГ выявило дос­товерное повышение IL-6 (41±22 пкг/мл) — маркера хронического воспалительного процесса, что также кос­венно указывает на активацию В-лимфоцитов [36]. У больных МГ наблюдается повышение содержания mRNAIL-1β и mRNAIL-2 в тимоцитах по сравнению со здоровыми лицами [43]. Информативным в клини­ческом плане оказалось определение содержания ра­створимой молекулы рецептора IL-2 (sIL-2R), повы­шенный уровень sIL-2R при генерализованной и бульбарной формах МГ и нормальный при глазной [10]. Более тяжелое течение МГ сопровождается более зна­чимым повышением уровня SIL-2R [10]. При экспери­ментальной МГ резистентность животных к индукции МГ напрямую связана с повышением экспрессии ряда внутриклеточных цитокинов, в частности IFN-γ, IL-4, IL-10 [35]. Описано спонтанное появление нейтрали­зующих антител к классическому медиатору иммуно-опосредованного воспаления, как IL-12 при тимомах [27].

Сывороточные иммуноглобулины и иммунные комп­лексы при МГ. Состав сывороточных иммуноглобули­нов в крови разных больных неодинаков. У части па­циентов обнаруживают гипогаммаглобулинемию, т. е., возможно, в генезе М Г лежит иммунодефицит. Однако у большинства больных содержание иммуноглобулинов находится в норме или чуть повышено, но все антите­ла, вызывающие МГ, обычно поликлональны. Описа­ны случаи и моноклональной гаммапатии при МГ. Средний уровень IgG у некоторых больных МГ слегка повышен, уровень IgM в сыворотке крови чаще всего снижен, у отдельных больных значительно. Снижен у больных МГ и уровень IgA, особенно при тимомогенных формах. Это может служить косвенным свидетель­ством недостаточности функции тимуса при МГ, по­скольку у больных с опухолями иной локализации уро­вень IgA также снижен, но незначительно. Вряд ли де­фицит IgA при МГ первичен, хотя есть работы, под­тверждающие вирусную природу дисфункции вилоч­ковой железы [9]. Однако первичный дефицит IgA мог бы привести к персистенции вируса и к индуцирован­ному вирусом аутоиммунному заболеванию.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) иг­рают, вероятно, значительную роль в иммунорегуляторных механизмах, поэтому наличие таких комплек­сов при ряде заболеваний может свидетельствовать о нарушении этих механизмов в генезе данных болез­ней. Попытки определения уровня ЦИК в крови боль­ных МГ не дали однозначных результатов. Возможно, это связано с тем, что для определения ЦИК в боль­шинстве случаев используют непрямые методы, а для доказательства присутствия ЦИК необходимо выделить составляющие их компоненты. Помимо антител к AChR и другим компонентам цитоплазмы поперечнополоса­той мышцы у больных МГ обнаруживают различные аутоантитела [40]. Это связывают с иммунологической особенностью МГ сочетаться с другими аутоиммунны­ми и иммунопатологическими заболеваниями. В ряде случаев эти заболевания возникают одновременно или с небольшим опережением друг друга [7, 12, 13, 18, 28, 31, 48, 51]. Все авторы приходят к выводу, что это не случайное сочетание, а развитие у больного двух или более самостоятельных заболеваний с патогенетической общностью. Иногда обнаруженные антитела у больного МГ не подтверждаются клиническими признаками дан­ного заболевания. Причины возникновения и большого удельного веса этих непатогенных антител при МГ не­ясны.

Таким образом, многолетние исследования позволя­ют рассматривать МГ как классическую органоспецифическую, аутоантителовызываемую и Т-клеточно-зависимую аутоиммунную болезнь. В 80% случаев МГ ас­социируется с повреждением вилочковой железы. МГ с тимитами, интратимической продукцией специфичес­ких аутоантител является результатом антигенной им­мунной реакции, в которую вовлекаются антиацетилхолиновые рецепторы на миоидных клетках, вероятно, как триггерные миастеногенные антигены. Пусковые меха­низмы при МГ остаются загадкой. В последних иссле­дованиях указывается на роль воспалительных (патоген­ных, вирусных) и неопластических процессов как на воз­можные триггерные механизмы МГ [26].

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала 

Медицинские новости. – 1998. – №9. – С. 3-7. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.