Ежегодно во всем мире более миллиона женщин заболевают раком молочной железы (РМЖ). РМЖ занимает первое место по частоте встречаемости среди злокачественных заболеваний у женщин в нашей стране, Западной Европе и Северной Америке [1, 19]. В 2001 г. в Беларуси более чем у 2800 женщин был диагностирован РМЖ. Заболеваемость РМЖ на 100 тыс. населения в РБ выросла с 22,9 в 1982 г. до 49,0 в 1996 г., а в 2001 г. составила 53,8 [1].

Смертность женщин от сердечно-сосудистых заболеваний или рака легких превышает смертность от рака молочной железы, но в развитых странах средства массовой информации и общественные организации уделяют РМЖ большое внимание. Это объясняется многими причинами. Раком молочной железы болеют главным образом женщины: соотношение мужчины/женщины примерно 1:100. Кроме того, молочная железа является тем органом, заболевание которого крайне тяжело отражается на психологическом и эмоциональном состоянии женщин [50]. Развитие болезни может идти медленно и клинически проявиться спустя год или два после возникновения первичного очага поражения. Особенностью РМЖ является то, что при этом заболевании не достигается плато долговременной выживаемости, т.е. кривая выживаемости снижается на протяжении всего срока наблюдения за больными [50]. Например, при размере опухоли менее 2,0 см в диаметре и отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (Т1N0M0) 10- и 20-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составляет соответственно 85% и 74%, при размере опухоли от 2 до 5 см в диаметре и отсутствии поражения регионарных лимфоузлов (Т2N0M0) — 79% и 63% [42]. 

Прогностические факторы при РМЖ

Целый ряд факторов влияет на прогноз при РМЖ. Наиболее значимыми среди них являются поражение регионарных лимфоузлов, размер опухоли, статус гормональных рецепторов, гистологический вариант. Важнейший из перечисленных факторов — число пораженных регионарных лимфоузлов [50]. Существует прямая корреляция между числом вовлеченных в процесс лимфоузлов и наличием недиагностируемого метастатического поражения. Хотя зависимость между этим числом и прогнозом приближается к линейной, по числу пораженных лимфоузлов принято выделять следующие группы: 1—3, 4—9, >10 [15, 37]. Чем больше регионарных лимфоузлов вовлечено в процесс, тем выше вероятность рецидива заболевания после проведенного лечения.

Существуют и другие значимые прогностические факторы. Женщины до 35 лет имеют худший прогноз [50]. Her2/neu рецептор, экспрессия которого встречается у 20—30% больных РМЖ, коррелирует с ухудшением прогноза [36]. Ген опухолевой супрессии р53, мутация которого встречается у 18—45% больных РМЖ, является негативным прогностическим фактором ответа на адъювантную терапию циклофосфамидом, доксорубицином, 5-фторурацилом, метотрексатом [2, 18]. Протоонкоген bcl-2, кодирующий белок, ингибирующий апоптоз, экс-прессируется у 80% больных РМЖ и выступает прогностическим маркером эффективности гормональной терапии [28]. В 2002 г. L. Barclay et al. сделали сообщение, в котором по профилю 70 генов больных РМЖ определяли прогноз заболевания. У 180 женщин, имеющих неблагоприятный профиль, 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 54,6%, в то время как у 115 больных РМЖ, имеющих благоприятный генный профиль, — 94,5% [7].

В 2001 г. на конференции в St.Gallen были названы факторы, определяющие средний или высокий риск рецидива болезни и необходимость проведения адъювантной терапии: возраст менее 35 лет; негативный статус опухоли по эстрогеновым и прогестероновым рецепторам; гистологический вариант G 2—3 независимо от размера опухоли; опухоль > 2,0 см независимо от статуса эстрогеновых рецепторов [35].

Интенсификация доз химиопрепаратов при РМЖ

Важность интенсификации доз химиотерапевтических препаратов при адъювантной терапии показана в ходе проведения клинических исследований. Так, A. Hrynuik, H. Bush в 1984 г. представили данные о линейной корреляции между интенсивностью доз химиотерапии (ХТ), ответом на нее и выживаемостью больных РМЖ [26]. В дальнейшем A. Hrynuik et al. предложили алгоритм подсчета интенсивности доз ХТ, позволяющий сравнивать интенсивность различных химиотерапевтических режимов [27]. Авторами была определена единица интенсивности дозы цитостатического препарата (unit dose intensity — UDI) и суммарная интенсивность химиотерапевтического режима (summation dose intensity — SDI). Однако представленный алгоритм не получил широкого применения в клинической практике.

Специалисты из Милана R. Fossati et al. провели системный анализ 19 клинических исследований по лечению больных РМЖ с учетом различных химиотерапевтических режимов, включая применение новых препаратов, таких как таксан, винорельбин, капецитабин [21]. Сравнение режимов различной интенсивности показало, что при проведении интенсивных химиотерапевтических режимов отмечается улучшение результатов терапии, но одновременно усиливаются негативные моменты лечения, такие как токсичность ХТ. Анализ выявил лучшие результаты выживаемости с применением полихимиотерапии, в то время как интенсификация монотерапии не повышала эффективность лечения. Эффект интенсификации химиотерапевтических режимов в данном исследовании отражался в абсолютном увеличении ОВ больных РМЖ с отдаленными метастазами до 6% (1- и 2-летней) и до 3% (3-летней).

С целью сравнения эффективности стандартных химиотерапевтических режимов (СХТ) различной интенсивности при РМЖ было проведено более 20 рандомизированных клинических исследований.

III фаза клинического исследования (n=133) по изучению сравнительной эффективности режимов CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) в дозах соответственно 300, 20 и 300 мг/м2 и 600, 40 и 600 мг/м2 показала, что режим с низкими дозами препаратов имеет эффективность ответа на терапию, равную 11%, в то время как при эскалации доз эффективность ответа составила 26% [46].

II фаза клинического исследования (n=48) по изучению сравнительной эффективности доксорубицина в режимах 35 мг/м2 каждые 3 недели до 16 циклов или 70 мг/м2 каждые 3 недели до 8 циклов показала, что ответ на терапию составил 25% против 58% соответственно [13].

III фаза клинического исследования (n=287) по изучению сравнительной эффективности применения эпирубицина в дозах 40, 60, 90 и 135 мг/м2 показала, что эффективность лечения в дозах менее 90 мг/м2  была до-стоверно ниже, а в дозах 90 и 135 мг/м2  — одинаковой [8].

III фаза клинического исследования (n=141) по изучению сравнительной эффективности комбинации 5-фторурацила (500 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) в сочетании с эпирубицином (50 мг/м2 в 1-й день или 50 мг/м2 в 1-й и 8-й дни) показала, что удвоение дозы эпирубицина достоверно повышало ответ на терапию (43,1% против 67,2%), однако, как отмечают авторы, не приводило к увеличению выживаемости [20].

Увеличение выживаемости больных РМЖ при повышении интенсивности химиотерапевтических режимов было показано в других рандомизированных исследованиях [10, 52].

Вместе с тем имеются данные об отсутствии эффекта при эскалации доз химиотерапевтических режимов. Группа CALGB (Cancer and Leukemia Group B) в III фазе клинического исследования(n=475) при сравнении эффективности паклитаксела в дозах 175, 210 и 250 мг/м2 не выявила повышения эффективности терапии при увеличении дозы препарата [51].

Таким образом, проведенные исследования по изучению эффективности эскалации доз химиотерапевтических препаратов в немиелоаблативных пределах в целом показали улучшение показателей выживаемости больных РМЖ при использовании более интенсивных химиотерапевтических режимов, хотя дозозависимый эффект наблюдался не у всех изучаемых химиотерапевтических препаратов.

Высокодозная химиотерапия при РМЖ с отдаленными метастазами 

РМЖ с отдаленными метастазами (МРМЖ) фактически не поддается лечению СХТ [25]. Со времени начала применения адриамицина в 70-х годах прошлого столетия в ходе проведения многочисленных клинических исследований не было зарегистрировано улучшения выживаемости больных с МРМЖ, даже при применении препаратов, обладающих высокой противоопухолевой активностью, таких как таксаны. Этот неутешительный факт был установлен в результате анализа, проведенного ECOG (Intergroup Eastern Cooperative Oncology Group) [43].

Применение высокодозной химиотерапии (ВХТ) при МРМЖ было обосновано преклиническими исследованиями, проведенными E. Frei et al. [22]. Одними из первых W.P. Peters et al. представили данные о результатах лечения 22 больных c МРМЖ в соответствии с программой STAMP-I (Solid Tumor Autologous Marrow Program) с использованием режима CPB (циклофосфамид, платамин, кармустин в дозах соответственно 5625, 165 и 600 мг/м2). Больные не получали СХТ перед ВХТ. При периоде наблюдения более 10 лет у 14% больных не зарегистрировано признаков возврата болезни [38].

Для максимальной циторедукции опухоли перед ВХТ стали проводить курсы СХТ, после которых выполняли ВХТ по программе STAMP-I или STAMP-V (циклофосфамид 6 мг/м2, тиотеп 500 мг/м2, карбоплатин 800 мг/м2), что позволило повысить эффективность терапии с 15 до 25% [4, 29, 33]. В качестве циторедуктивной терапии для больных с МРМЖ наибольшее признание получил режим AFM [30]. D.L. Carter et al. сообщили, что проведение радиотерапии в качестве консолидации после ВХТ улучшает эффективность лечения больных c МРМЖ [14]. Применение стволовых клеток крови вместо костного мозга уменьшило период нейтропении в посттрансплантационном периоде, что снизило летальность, связанную с токсичностью ВХТ, с 15—20% до 2—4% [5]. Использование ВХТ позволило добиться долговременной выживаемости у 15—20% больных с МРМЖ по сравнению с 0—3% в группах исторического контроля при применении СХТ [17, 25, 40].

Рандомизированные исследования не всегда дают однозначный ответ на вопрос о преимуществах ВХТ перед СХТ. Так, в исследовании, проведенном Philadelphia/ECOG PBT-1, больные с МРМЖ (n=553), у которых после 6 курсов СХТ CAF/CMF был получен частичный или полный ответ, рандомизированы в группы с проведением ВХТ (STAMP-V) или 6 курсов CMF. При среднем периоде наблюдения 31 месяц не было получено достоверных различий СБВ и ОВ в исследуемых группах [45]. В исследовании, проведенном группой PEGASE-04, больные с МРМЖ (n=61) после 4—6 антрациклинсодержащих курсов СХТ были рандомизированы в группы с проведением ВХТ по схеме СММ (циклофосфан, митоксантрон, мелфалан) или с проведением поддерживающей СХТ. Получены достоверные различия СБВ и ОВ в сравниваемых группах пациентов [34].

Таким образом, данные, полученные в рандомизированных исследованиях по изучению эффективности лечения больных с МРМЖ методом ВХТ, противоречивы. Для определения места ВХТ необходим более длительный период наблюдения и проведение дополнительных изысканий.

О важности длительного наблюдения за больными РМЖ говорят данные, представленные D. Berry et al. [9]. Авторы сравнили выживаемость 635 больных c МРМЖ, получивших СХТ в исследовании, проведенном группой CALGB, с выживаемостью больных c МРМЖ после ВХТ по данным АВМТR (American Blood and Bone Marrow Transplantation Registry). Проанализировано состояние пациентов моложе 65 лет, ответивших на первый курс СХТ и имеющих сходные прогностические критерии. Исследование показало, что в первые 2 года не было достоверной разницы СБВ и ОВ в рассматриваемых группах, однако 3- и 5-летняя выживаемость в группе ВХТ была достоверно выше, чем в группе СХТ (37% и 22% для ВХТ, 27% и 13% для СХТ).

Высокий риск при РМЖ (ВРРМЖ) определяется поражением более 10 аксилярных лимфоузлов или развитием отечно-инфильтративной карциномы. Вероятность рецидива в течение 5 лет в этой группе больных достигает 87% [32]. Большинство проспективных исследований не продемонстрировало повышения эффективности лечения больных с ВРРМЖ при применении режимов СХТ с умеренной эскалацией доз препаратов. Наиболее значительный прогресс за последние 10 лет в области СХТ при ВРРМЖ был достигнут в большом международном рандомизированном исследовании по изучению применения паклитаксела. Предварительный анализ данных показал, что добавление паклитаксела к СХТ приводит к небольшому, но достоверному повышению СБВ и ОВ (соответственно на 4% и 2%).

Результаты применения ВХТ с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), полученные в разных центрах, противоречивы. Так, в одном из наиболее крупных мультицентровых клинических исследований (1111 больных), проведенном в Калифорнии (США), при среднем периоде наблюдения 2,8 года 5-летняя СБВ и ОВ для больных ВРРМЖ II и III стадии с поражением более 10 лимфоузлов была соответственно 67% и 76% [16]. Авторы указывают, что полученный результат превышает эффективность СХТ, 5-летняя СБВ при которой, по данным разных исследователей, составляет от 17 до 56% (средняя 38%) при периоде наблюдения от 3,3 до 10,3 года [11, 23, 24, 31]. Однако сравнение с историческим контролем не всегда корректно. Такие факторы, как критерии отбора больных, разница в сопроводительной терапии, продолжительность периода наблюдения, могут оказать влияние на эффективность лечения. Тем не менее полученный в ходе исследования результат при ВХТ существенно выше эффективности СХТ у больных с ВРРМЖ.

Проведенные рандомизированные исследования по изучению эффективности ВХТ не дают однозначного ответа на вопрос о преимуществе данного вида лечения у больных с ВРРМЖ. Так, в CALGB (W.P. Peters et al.) больных с поражением более 10 аксилярных лимфоузлов разделили на группы, одна из которых пролечена по схеме 4 курса CAF (циклофосфан, адриамицин, фторурацил) + ВХТ по схеме СРВ (цисплатин, циклофосфан, кармустин), вторая — по схеме 4 курса CAF + режим СРВ в средних, немиелоаблативных дозах тех же препаратов [39]. При среднем периоде наблюдения 5,1 года не было найдено достоверных различий для ВХТ и среднедозной химиотерапии в СБВ (61% и 60%) и ОВ (70% и 72%). Однако в данном случае более чем у половины больных была проведена аутологичная трансплантация костного мозга, что сопровождается высокой летальностью. В исследованиях с применением стволовых клеток крови летальность, связанная с лечением, как правило, не превышает 2%, в то время как в работе группы CALGB она составила в среднем 7%, а среди больных старше 50 лет — 14%. Авторы отмечают, что уже сейчас имеется недостоверная, но постоянно нарастающая зависимость эффективности ВХТ от возраста (у больных моложе 50 лет она выше).

В исследовании, выполненном скандинавской группой у больных с поражением более 8 аксилярных лимфоузлов, пациенты были рандомизированы в группы со следующими программами лечения: 9 циклов FEC с эскалацией доз или 3 курса FEC + ВХТ по схеме STAMP-V. За период наблюдения 23,7 месяца не было достоверных различий СБВ и ОВ в исследуемых группах [47]. Однако увеличение числа циклов СХТ может приводить к таким побочным явлениям, как вторичная лейкемия и миелодиспластический синдром (МДС). При относительно небольшом периоде наблюдения у больных, получивших 9 курсов СХТ, уже зарегистрировано 3,2% случаев вторичных лейкемий и МДС, в время как возникновения вторичных гемобластозов у больных после ВХТ не отмечено.

S. Rodenhuis et al. на ASCO-2000 представили данные рандомизированного исследования, проведенного в Дании с 1992 по 1999 г. у 885 больных с ВРРМЖ, из которых 570 имели поражение от 4 до 9 аксилярных лимфоузлов и 315 — поражение более 10 подмышечных лимфоузлов. Больные были рандомизированы в группы: одна из них получила 5 циклов FEC, вторая — 4 цикла FEC+ВХТ по схеме STAMP-V [41]. При среднем периоде наблюдения 6 лет были показаны достоверные различия в эффективности ВХТ и СХТ в СБВ (77% и 62%; Р=0,009) и ОВ (89% и 79%; Р=0,039).

На стадии завершения находятся 12 рандомизированных исследований, которые могут прояснить роль ВХТ у больных с ВРРМЖ. Следует отметить, что из более чем 20 000 проведенных к настоящему времени процедур ВХТ с трансплантацией аутологичных ГСК у больных РМЖ только около 2000 подвергнуты рандомизации для сравнения эффективности СХТ и ВХТ. Опыт показывает, что для правильных выводов необходимо более длительное наблюдение за группами больных.

Высокодозная химиотерапия у больных инфильтративной формой РМЖ

Больные с инфильтративной формой РМЖ (ИФРМЖ) имеют крайне неблагоприятный прогноз и требуют проведения программы лечения с неоадъювантной терапией, содержащей доксорубицин, хирургическим лечением, адъювантной терапией, радиотерапией. Однако, несмотря на интенсивную программу лечения, 5-летняя СБВ у больных с ИФРМЖ составляет около 30% [48]. Проведенные к настоящему времени исследования по изучению эффективности применения ВХТ с аутологичной трансплантацией ГСК у данной группы пациентов продемонстрировали обнадеживающие результаты. В Dana Farber Cancer Institute проводили адриамицинсодержащую неоадъювантную СХТ с последующей ВХТ STAMP-V с посттрансплантационной мастэктомией. В Colorado BMT Program после адриамицинсодержащей неоадъювантной СХТ выполняли мастэктомию и затем ВХТ STAMP-I. В данных исследованиях СБВ при наблюдении 27 и 19 месяцев составила соответственно 64% и 70% [6, 12]. P. Viens et al. сообщили о результатах лечения 17 больных ИФРМЖ с применением ВХТ (циклофосфамид, митоксантрон, мелфалан): при среднем периоде наблюдения 36 месяцев СБВ составила 59% [49]. В работах City Hope University и Washington University с применением различных режимов ВХТ получена СБВ 50% и 59,6% соответственно при среднем периоде наблюдения соответственно 46 и 30 месяцев [3, 44].

В целом, рассматривая роль ВХТ у больных с прогностически неблагоприятными формами РМЖ, можно отметить, что поиск эффективных методов лечения данной патологии является актуальной задачей современной медицины. Проведенные к настоящему времени рандомизированные исследования выполнены в относительно небольших группах больных и не дают однозначного ответа на вопрос о преимуществе ВХТ перед СХТ. Исторический контроль, показывая преимущество ВХТ перед СХТ, тем не менее не позволяет рекомендовать метод ВХТ с трансплантацией аутологичных ГСК для широкого применения в клинике. Необходимы дополнительные мультицентровые рандомизированные клинические исследования для определения места и роли ВХТ в лечении прогностически неблагоприятных вариантов РМЖ.

Литература 

1.       Путырский Л.А. Рак молочной железы. — Мн., 1998.

2.       Aas T., Borresen A.L., Geisler S. et al. // Nat. Med. — 1996. — V. 2. — P. 811—813.

3.       Adkins D., Brown R., Trinkaus K. et al. // J. Clin. Oncol. — 1999. — V. 17. — P. 2006—2014.

4.       Antman K., Ayash L., Elias A. et al. // J. Clin. Oncol. — 1992. — V. 10. — P. 102—110.

5.       Antman K., Rowlings P.A., Vaughan W.P. et al. // North Amer. J. Clin. Oncol. — 1997. — V. 15. — P. 1870—1879.

 6.       Ayash L., Elias A., Ibrahim J. et al. // J. Clin. Oncol. — 1998. — V. 16. — P. 1000—1007.

7.       Barclay L. // New Engl. J. Med. — 2002. — V. 347 (25). — P. 1999—2009, 2067—2068.

8.       Bastholdt L., Dalmark M., Gjedde S. et al. // J. Clin. Oncol. — 1996. — V. 14. — P. 1146—1155.

9.       Berry D., Broadwater G., Klein J.P. et al. // J. Clin. Oncol. — 1997. — V. 15. — P. 3178—3184.

10.     Bonneterre J., Roche H., Bredmond A. et al. // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 1996. — V. 15. — P. 104.

11.     Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P., Zambetti M. // J. Clin. Oncol. — 1991. — V. 9. — P. 2134—2140.

12.     Cagnoni P.J., Nieto Y., Shpall E.J. et al. // J. Clin. Oncol. — 1998. — V. 16. — P. 1661—1668.

13.     Carmo-Pereira J., Costa F., Henriquies E. et al. // Brit. J. Cancer. — 1987. — V. 56. — P. 471—473.

14.     Carter D.L., Marks L.B., Bean J.M. et al. //J. Clin. Oncol. — 1999. — V. 17. — P. 887—893.

15.     Clayton F., Hopkins C.L. // Cancer. — 1993. — V. 71. — P. 1780—1790.

16.     Damon L. E., Hu W. W. // Cancer. — 2000. — V. 6. — P. 496—505.

17.     Decker D.A., Ahman D.L., Bisel H.F. et al. // JAMA. — 1979. — V. 242. — P. 2075—2079.

18.     Elledge R.M., Gray R., Mansour E. et al. // J. Nat. Cancer Inst. — 1995. — V. 87. — P. 1254—1256.

19.     Esteva F. J., Valero V., Pusztai L. et al. // The Oncologist. — 2001. — V. 6, N 2. — P. 133—146.

20.     Focan C., Andrien J., Closon M. et al. // J. Clin. Oncol. — 1993. — V. 11. — P. 1253—1263.

21.     Fossati R., Confalonieri C., Torri V. et al. //J. Clin. Oncol. — 1998. — V. 16. — P. 3439—3460.  

22.     Frei E. III, Canellos G.P. // Amer. J. Med. — 1980. — V. 69. —P. 585—594.

23.     Garcia-Carbenero R., Hidalgo M., Paz-Ares L. et al. // J. Clin. Oncol. — 1997. — V. 15. — P. 3178—3184.

24.     Gianni A.M., Siena S., Bregni M. et al. // J. Clin. Oncol. — 1997. — V. 15. — P. 2312—2321. 

25.     Greenberg P.A., Hortobagyi G.N., Smith T.L. et al. // J. Clin. Oncol. — 1996. — V. 14. — P. 2197—2205.

26.     Hrynuik A., Bush H. // J. Clin. Oncol. — 1984. — V.2. — P. 1281—1288.

27.     Hrynuik W., Frei E.I., Wright F. // J. Clin. Oncol. — 1998. — V. 16. — P. 3137—3147.

28.     Joensuu H., Pylkkanen L., Toikkanen S. // Amer. J. Pathol. — 1994. — V. 145. — P. 1191—1198.

29.     Jones R.B., Shpall E.J., Ross M. et al. // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 1990. — V. 7. — P. 121.

30.     Jones R.B., Shpall E.J., Shogan J. et al. // Cancer. — 1990. — V. 66. — P. 431—436. 

31.     Jones S.E., Moon T.E., Bonadonna G. et al. // Amer. J. Clin. Oncol. — 1987. — V. 10. — P. 387—395.

32.     Lalisang R., Hupperets P.S.G.J., Haaft M.A. ten et al. // Bone Marrow Transplantation. — 1998. — V. 21. — P.243—247.

33.     Laport G.F., Grad G., Grinblatt D.L. et al. // Transplant. — 1998. — V. 21. — P. 127—132.

34.     Lotz J.-P., Cure H., Janvier M. et al. // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 1999. — V. 18. — P. 43a.

35.     Mincey B. A., Palmieri F.M., Perez E. A. // The Oncologist. — 2002. — V. 7, N 3. — P. 246—250.

36.     Mitchell M.S., Press M.F. // Semin. Oncol. — 1999. — V. 26. — P. 108—116.

37.     Moon T.E., Jones S.E., Bonadonna G. et al. // Amer. J. Clin. Oncol. (CCT). — 1987. — V. 10. — P. 396—403.

38.     Peters W.P., Dansey R. // Cancer Chemother Pharmacol. — 1997. — V. 40 (Suppl.). — P. 88—93.

39.     Peters W.P., Rosner G., Vredenburgh J. et al. // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 1999. — V. 18.— P. 1a (Abstr. 2).

40.     Powles T.J., Smith I.E., Ford H.T. et al. // Lancet. — 1980. — V. 1. — P. 580—582.