Хронический аутоиммунный тироидит впервые был описан X. Хашимото в 1912 г. С тех пор наши представления об этом заболева­нии стали значительно глубже и полнее. Однако и в настоящее время ауто­иммунный тироидит (АИТ) является одной из важнейших и актуальных про­блем современной эндокринологии в связи с неизученностью этиологии, не­достаточной ясностью патогенетических механизмов, отсутствием объектив­ных и надежных методов диагностики, включая иммунологические. В пос­ледние годы появились фундаментальные работы, посвященные иммуноло­гии аутоиммунные заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). Полученные дан­ные нуждаются в обобщении, критическом анализе, поскольку выводы авто­ров нередко противоречивы.

В структуре тироидной патологии заболеваемость АИТ составляет 20-40% среди взрослого населения и 7,2% среди детского [11]. По данным Рес­публиканского эндокринологического диспансера, первичная заболеваемость АИТ взрослого населения составила в 1994 г. 45,0 на 100 тыс. человек, детей и подростков — 24,2 на 100 тыс. Факторы, предрасполагающие к развитию АИТ, можно разделить на генетические (носительство определенных HLA-антигенов) и средовые. К последним относятся избыточное (более 1 мг/сут) применение йода (синдром Вольфа—Чайкофа) [30, 47]; вирусные и бактери­альные инфекции, способствующие аутоиммунизации организма [61, 92]; по­вышенная тиротропная стимуляция, усиливающая синтез тиропероксидазы и тироглобулина (ТГ), а также способствующая выходу в кровь повышенного количества ТГ и наработке антитироидных антител (AT) [8, 11]; радиация; нарастающая общая аллергизация и урбанизация населения и т. д. [6, 52, 63]. Остановимся более подробно на некоторых факторах.

Много работ посвящено изучению связи АИТ с радиационным фактором. Так, Kaplanetal. [57] при обследовании женщин, перенесших легочный туберкулез и подвергавшихся частым рентгеноскопиям, одними из первых предположили, что низкодозовое облучение ЩЖ может быть фактором рис­ка возникновения АИТ. Nagatakietal. [77] сообщают о значительном росте АИТ у людей, переживших взрыв атомной бомбы в Нагасаки. В их работе выявлена дозовая зависимость для АИТ, которая носила нелинейный харак­тер с максимумом при дозе 0,7+0,2 Зв. По данным И. Д. Левит [14], на тер­риториях, зараженных радиацией вследствие аварий, АИТ регистрируется в 2 раза чаще (19,2% против 8,8% на "чистой" территории). В результате аварии на Чернобыльской АЭС во внешнюю среду были выброшены десятки мил­лионов кюри радиоактивных веществ. Среди них следует выделить прежде всего биологически значимые изотопы йода, цезия и стронция. По офици­альным данным [9], с радиоактивными осадками на землю выпало 17х10⁶ Ки ¹³¹I; 1,9х10⁶Ки ¹³⁷Cs. В "остром" периоде (первые 2—3 мес после аварии) основной вклад в формирование дозовых нагрузок наЩЖ внесли ¹³¹I, ¹³²I, ¹³³I. Из долгоживущих радионуклидов решающее влия­ние на радиационную обстановку оказали ^l37Cs и ⁹⁰Sr. Фактором, усугубившим радиационные эффекты в ЩЖ у жителей Беларуси, явилась эндемичность по зобу реги­онов, подвергшихся радионуклидному загрязнению [2]. Все это привело к резкому росту тироидной патологии, в том числе АИТ, как у детей, так и у взрослых уже через 3—4 года после аварии.

Важный фактор, способствующий широкому распро­странению заболевания, — резкое ухудшение экологи­ческой обстановки, особенно в городах. Выявлена боль­шая заболеваемость АИТ городского населения по срав­нению с сельским [11, 15]. Еще один фактор, предраспо­лагающий к АИТ, — цикличность гормональных изме­нений в женском организме, высокая вероятность нару­шений гормонального статуса, особенно в пре- и пубер­татный периоды. Известно, что девочки болеют АИТ в 10 раз чаще мальчиков и пик заболеваемости у них прихо­дится на 10—11 лет [10].

Эндемический зоб также рассматривается как фактор риска по АИТ. При исследовании иммунного статуса больных эндемическим зобом нередко выявляются им­мунные сдвиги, сходные с таковыми при АИТ, например угнетение Т-системы иммунитета (снижение уровня Т-лимфоцитов) на фоне активации В-системы (повыше­ние уровня В-лимфоцитов, сывороточных иммуноглобу­линов, ЦИК, а также появление антитироидных AT) [7, 10]. Кроме того, при эндемическом зобе выявлены при­знаки активации дендритных клеток и тироцитов (повы­шенная экспрессия HLA-DR-антигенов и адгезивных молекул), что может способствовать развитию аутоим­мунных реакций в тироидной ткани [38, 39].

Большую роль в патогенезе АИТ играют и генетичес­кие факторы, а именно антигены гистосовместимости (HLA-антигены), принимающие непосредственное учас­тие в нарушениях иммунного гомеостаза. У больных АИТ чаще встречаются фенотипы HLA-B13, HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DR5 [18]. В ряде работ показано, что атрофический тироидит ассоциирован с HLA-DR3, а гипертро­фический — с HLA-DR5-антигенами [42, 45]. HLA-B16 — протектор по отношению к АИТ [18].

Согласно теории Н.В. Медуницына [16], антигены HLA2-го класса, или Iа антигены, находящиеся на по­верхности вспомогательных клеток (моноцитов, макро­фагов, дендритных клеток и др.), являются универсаль­ными рецепторами и переносчиками антигенов в орга­низме. Другая важная функция Iа антигенов — опосре­дование взаимодействий различных иммунокомпетентных клеток между собой при формировании иммунного ответа. Iа антигены участвуют в активации важнейших типов иммуноцитов — CD4+ клеток (Т-хелперов), CD8+ клеток (Т-цитотоксических/супрессоров), CD19+ клеток (В-лимфоцитов), моноцитов, макрофагов и др. Наконец, Iа антигены обеспечивают взаимодействие цитотоксических лимфоцитов с клетками-мишенями на заключитель­ном этапе клеточного иммунного ответа [17].

В литературе, посвященной вопросам патогенеза АИТ, есть много фактов, подтверждающих важную роль HLA-антигенов 2-го класса. При АИТ наблюдается повышен­ная экспрессия HLA-DR-антигенов на поверхности тироидных клеток [29, 50]. Такие HLA-DR+тироциты спо­собны индуцировать экспрессию HLA-DR-антигенов на интратироидных лимфоцитах в присутствии вспомогатель­ных клеток, что приводит к активации Т-клеток и про­дукции ими интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерферона-γ (ИФ-γ) и других цитокинов, поддерживающих дальнейшую активацию и пролиферацию лимфоцитов и обеспечива­ющих развитие иммунного ответа [50, 80]. В процессе представления антигена и активации Т-клеток особенно важна роль интратироидных дендритных клеток [56, 101]. HLA-DR-антигены опосредуют контакты активирован­ных лимфоцитов между собой и с тироцитами-мишенями [53]. Таким образом, HLA-DR-антигены обеспечива­ют взаимодействие иммунокомпетентных клеток на всех этапах иммунного ответа у больных АИТ.

В настоящее время имеется три гипотезы патогенеза АИТ: антигенное повреждение ЩЖ; дефект специфичес­ких Т-супрессоров; нарушение регулирующей функции тиротропного гормона (ТТГ). Ни одна из гипотез оконча­тельно не подтверждена. Не исключено, что в возникно­вении и формировании аутоиммунного специфического про­цесса участвуют все три механизма. Клинически это про­является различными стадиями и формами заболевания.

Согласно гипотезе антигенного повреждения, действие различных средовых факторов (вирусов, бактерий, физи­ческих и химических агентов, радиации и т. д.) приводит к повреждению тироцитов и появлению тироидных аутоантигенов, что и вызывает развитие аутоиммунного про­цесса [4, 11].

Большой интерес представляет гипотеза, объясняю­щая формирование аутоиммунных расстройств наличи­ем генетически обусловленного дефекта в иммунологичес­ком надзоре, в частности нарушением функции Т-супрессо­ров. Многие исследователи полагают, что при генетичес­ки обусловленном дефиците иммунного ответа спонтан­но либо под влиянием биологических (инфекция, инток­сикация, медикаменты и т.д.) или психических стрессов уменьшается активность Т-супрессоров. Это приводит к нарушению аутотолерантности и выживанию "запретных клонов" лимфоцитов, а следовательно, к развитию ауто­иммунного процесса [74, 96].

Важное значение имеет вопрос о роли тироидных гор­монов в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ. Известно, что эти гормоны оказывают активирующее влияние практически на все звенья иммунной системы (моноцитарно-макрофагальное, Т-клеточное, В-клеточное, естественные киллеры (ЕК)), а значит, являются универсальными иммуностимуляторами [21]. Во многих работах показана тесная связь между уровнем тироидных гормонов и иммунным статусом больных АИТ. Поэтому некоторые авторы считают, что именно тироидный ста­тус играет решающую роль в генезе вышеописанных им­мунных сдвигов [13, 44]. Вместе с тем есть факты, свиде­тельствующие о том, что эти изменения первичны, и до­казывающие истинно аутоиммунный генез АИТ: нали­чие связи между аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и носительством определенных генов системы HLA; то, что указанные иммунные сдвиги встречаются при ауто­иммунных заболеваниях не только ЩЖ, но и других ор­ганов и систем, а также тот факт, что при даче высоких доз тироксина с целью создания медикаментозного гипертироза не удается воспроизвести иммунные сдвиги, характерные для АИТ или диффузного токсического зоба [13]. Таким образом, изменения тироидного статуса не мо­гут быть первичными в генезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ, и роль тироидных гормонов, скорее, регуляторная.

Большое внимание в исследованиях последних лет уделяется тимусу — эндокринной железе, от функции которой зависит иммунная толерантность. Существует точка зрения, согласно которой аутоиммунное пораже­ние тимуса — основа всех аутоиммунных процессов гу­морального типа [11]. Практически при всех заболевани­ях с аутоиммунным компонентом в тимусе обнаружива­ются проявления аутоиммунного тимита с инфильтра­цией периваскулярных пространств, накоплением В-лимфоцитов, отложением иммунных комплексов, поражени­ем эпителия и лимфоцитов. Возможна такая последова­тельность: аутоиммунное поражение тимуса приводит к снижению выработки им гормонов и к ослаблению ак­тивности наиболее чувствительных к их дефициту Т-супрессоров, а ослабление супрессии, в свою очередь, спо­собствует дальнейшей генерализации аутоиммунного процесса.

Рассмотрим роль гуморального иммунитета в патоге­незе АИТ. Известно, что основными антигенами тироцитов, имеющими наибольшее значение в развитии аутоим­мунных расстройств, являются ТГ, тиропероксидаза, или микросомальный антиген (МАГ), и рецептор ТТГ [31, 87, 95]. В ряде работ показано, что при АИТ наблюдается сильная сенсибилизация лимфоцитов периферической крови и особенно интратироидных лимфоцитов к ТГ и МАГ тироцитов [31, 91], сопровождающаяся их актива­цией (экспрессией HLA-DR-антигенов), пролиферацией и синтезом большого количества AT к ТГ и МАГ. Про­дукцию этих AT осуществляют В-лимфоциты, которые, в свою очередь, активируются CD4+ клетками (Т-хелперами) [68, 69]. По данным разных авторов, AT к ТГ у больных АИТ выявляются радиоиммунным методом в 80-100%, aAT к МАГ в 90-100% случаев [7, 20, 43]. Титр AT к МАГ тесно коррелирует со степенью инфильтрации ЩЖ лимфоцитами, а следовательно, свидетельствует об активности аутоиммунного процесса при данном заболе­вании [55, 85]. Поэтому многие авторы считают, что AT к МАГ имеют большее патогенетическое значение, чем AT к ТГ, и служат маркером АИТ [28, 88]. Появление этих аутоАТ означает развитие органоспецифической аутоагрессии, поскольку AT к МАГ непосредственно участвуют в комплементзависимой цитотоксичности [11, 98]. Имеются данные, что AT к МАГ гетерогенны и направлены как минимум к шести различным антигенным детерминан­там тиропероксидазы [40].

Об активности аутоиммунных реакций можно судить и по уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). У больных АИТ он повышен в 92% случаев [1]. Таким образом, уровень ЦИК наряду с титром антитироидных AT реально отражает интенсивность гуморальной аутоагрессии при АИТ [7].

Представляют интерес работы, посвященные изуче­нию структуры и роли AT к рецептору ТТГ, которые вы­являются у 20—30% больных АИТ [11, 32]. Во многих исследованиях показана гетерогенность этих AT [3, 105]. Их можно разделить на две основные группы — стиму­лирующие и блокирующие. Среди стимулирующих от­мечают AT, стимулирующие ЩЖ (TSAb), рост ЩЖ (TGSAb), а также недавно выделенные стимулирующие AT (SAb) [105]. TSAb не следует путать с TGSAb: было показано, что TSAb стимулируют синтез ТГ, тироперок­сидазы и тироидных гормонов, но не влияют на рост ЩЖ [32, 34], в то время как TGSAb стимулируют рост ЩЖ [3]. Последним придается определенное значение в раз­витии гипертрофической формы АИТ, а также рака ЩЖ [7, 100].

Ген, кодирующий синтез рецептора ТТГ, находится на 14-й хромосоме. В норме повышение уровня ТТГ при­водит к угнетению экспрессии этого гена и к уменьше­нию числа рецепторов ТТГ, т. е. имеет место обратная отрицательная связь. При аутоиммунных заболеваниях ЩЖ TSAb, наоборот, еще больше стимулируют экспрес­сию этого гена, что приводит к повышению числа рецеп­торов ТТГ и дальнейшему усилению аутоиммунных ре­акций [26].

К блокирующим относятся AT, блокирующие стимуля­цию ЩЖ (TSBAb), рост ЩЖ (TGBAb), и иммуноглобу­лины, ингибирующие связывание тиротропина (ТВП). Эти AT, связываясь с рецептором ТТГ, блокируют сти­муляцию тиротропином роста и функциональной актив­ности тироцитов. Предполагается, что ТВП и TSBAb мо­гут способствовать развитию гипотироза у больных АИТ [32, 58]. Эти AT обнаруживаются у 21% больных АИТ в состоянии эутироза [107] и у 36% — в состоянии гипотироза [32]. TGBAb имеют важное значение в развитии пер­вично атрофической формы АИТ [3, 58]. Нередко у боль­ных АИТ в сыворотке крови находят как стимулирую­щие (TSAb), так и блокирующие AT (ТВII, TSBAb). Тироидная функция, по-видимому, зависит от баланса этих двух типов AT [59].

В поражении тироцитов при АИТ большую роль игра­ют реакции клеточного иммунитета. Поэтому интерес пред­ставляют работы по определению различных субпопуля­ций лимфоцитов у больных АИТ, особенно методом про­точной цитофлуориметрии. Рассмотрим субпопуляции лимфоцитов, которые имеют наибольшее значение в раз­витии аутоиммунного процесса при данном заболевании.

CD3+ клетки — это общие Т-лимфоциты. СD3-антиген входит в состав рецептора Т-клеток и является мар­кером всех Т-лимфоцитов [83, 90]. Среди Т-лимфоцитов выделяют субпопуляцию CD3+CD56+ клеток — цитотоксических Т-лимфоцитов, не рестриктированных по HLA-антигенам [66]. Т-лимфоциты, в свою очередь, под­разделяются на CD4+ клетки — Т-хелперы и CD8+ клет­ки — Т-цитотоксические/супрессоры [37, 90]. Т-хелперы в большом количестве продуцируют различные цитокины, регулирующие реакции как клеточного, так и гумо­рального иммунитета.

Субпопуляция Т-хелперов гетерогенна и подразделя­ется на Т-хелперы 1, вырабатывающие ИЛ-2, ИФ-γ и способствующие активации и пролиферации Т-цитотоксических/супрессоров, и Т-хелперы 2, продуцирующие ИЛ-4, 5, 6, 10, 13 и, следовательно, стимулирующие В-лимфоциты с последующей выработкой AT (IgM, IgGl, IgA, IgE) и подавляющие активность Т-киллеров [41, 46, 79]. Кроме того, выделяют Т-хелперы 0 — переходный тип, сочетающий свойства Т-хелперов 1 и 2. По своим антигенным маркерам Т-хелперы 1 являются СD30-клетками. Они возникают в результате антигензависимой дифференцировки СD4+Т-хелперов с высоким содержа­нием СD45RА-антигена. В свою очередь, Т-хелперы 2 — это СD30+клетки, развивающиеся из СD4+Т-хелперов с низким содержанием СD45RА-антигена [41, 86]. CD4+45RA+ клетки также называют Т-супрессорами/индукторами, aCD4+45RA- клетки — Т-хелперами па­мяти [75, 93]. Предполагается, что CD4+45RA+ клетки являются интактными, антигенно не примированными Т-клетками, которые повышают активность CD8+ кле­ток и при повторном воздействии антигена переходят в CD4+CD45RA- клетки, стимулирующие продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами [37].

CD8+ клетки обеспечивают реакции клеточной цитотоксичности (Т-киллеры), а также угнетают пролифера­цию и функциональную активность Т-хелперов, В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток (Т-супрессоры) [5, 72]. Таким образом, Т-супрессоры осущест­вляют реакции обратной отрицательной связи, без кото­рых иммунный ответ был бы неограниченным и само­разрушительным. Уровни CD3+HLA-DR+ клеток (акти­вированных Т-лимфоцитов) и CD3+CD25+ клеток (Т-лимфоцитов, имеющих рецептор ИЛ-2) отражают общую активность реакций клеточного иммунитета [103].

Ключевую роль в реакциях гуморального иммунитета играют CD19+ клетки — В-лимфоциты, основная функ­ция которых заключается в синтезе специфических AT(плазмоциты), а также в сохранении информации о дан­ном антигене (В-клетки памяти) [4, 5]. Значительная часть субпопуляции В-лимфоцитов — CD19+CD5+ клетки, т. е. В-лимфоциты, способные продуцировать различные аутоАТ [54, 83].

ЕК, или большие гранулярные лимфоциты, по своим антигенным маркерам являются CD3-/CD16+CD56+ клетками [37, 90]. Они принимают активное участие в реакциях неспецифической клеточной цитотоксичности. ЕК способны эффективно лизировать клетки, несущие чужеродные или аутоантигены, без предварительной сен­сибилизации, при этом их цитотоксичность не рестриктирована по НLА-антигенам [5, 19].

При исследовании вышеперечисленных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови больных АИТ обыч­но выявляют признаки угнетения Т-системы иммуните­та и активации гуморальных механизмов поражения тироидной ткани (снижение уровней CD3+ клеток (об­щих Т-лимфоцитов) и CD8+ клеток (Т-цитотоксических/ супрессоров) при повышении уровней CD3+HLA-DR+ клеток (Т-активированных), CD3+CD25+ клеток (Т-клеток, имеющих рецептор ИЛ-2), CD4+ клеток (Т-хелпе­ров) и CD19+ клеток (В-лимфоцитов) [7, 67, 79]. При анализе субпопуляций Т-хелперов, как правило, находят сниженный или нормальный уровень CD4+CD45RA+ клеток (Т-супрессоров/индукторов) и повышенный или нормальный уровень CD4+CD45RA+ клеток (Т-хелперов памяти) [75, 79]. Эти сдвиги приводят соответственно к снижению уровня Т-супрессоров и к одновременному повышению содержания В-лимфоцитов, активно выра­батывающих аутоАТ, что способствует активации гуморальных механизмов повреждения тироидной тка­ни. При исследовании субпопуляций В-лимфоцитов обычно выявляют повышенный уровень CD19+CD5+ клеток (В-лимфоцитов, способных интенсивно продуци­ровать аутоАТ) [54], что также свидетельствует об акти­вации гуморального звена иммунитета при данном забо­левании. Однако нередко при АИТ, наоборот, обнаружи­вают признаки активации клеточного звена иммунитета (повышение уровня CD8+ клеток, CD3+CD56+ клеток и снижение содержания CD4+ клеток) [13, 79].

Сведения о роли и функциональной активности ЕК при АИТ также противоречивы. Одни авторы указывают на повышение уровня и функциональной активности ЕК [7, 73], другие не отмечают никаких изменений [И].

Исследуется значение К-клеток в развитии аутоим­мунных нарушений при АИТ. Известно, что К-клетки обладают антителозависимой цитотоксичностью, и их биологическая роль заключается в уничтожении чужерод­ных и аутоантигенов [23]. Большинство авторов находят повышение цитотоксической активности К-клеток у боль­ных АИТ [8, 23]. Однако их роль в развитии АИТ до кон­ца не ясна.

Большой интерес представляют работы по фенотипированию интратироидных лимфоцитов. Известно, что эти лимфоциты играют ключевую роль в развитии аутоим­мунной агрессии и поражении ЩЖ при хроническом тироидите [35, 48]. Но и здесь данные весьма противоре­чивы. Чаще исследователи находят значительное повыше­ние уровней HLA-DR+ (активированных) Т-клеток и CD8+ клеток [27, 33, 71, 76]. Вместе с тем большинство интратироидных CD8+ клеток содержит перфорин — важный маркер активированных цитотоксических Т-лим­фоцитов — и обладает сниженной толерантностью к соб­ственным тироидным антигенам [36, 104]. Эти факты говорят о важности клеточно-цитотоксических реакций в поражении тироцитов при АИТ. Однако нередко при исследовании интратироидных лимфоцитов выявляют, наоборот, повышение уровня CD4+ клеток (Т-хелперов) и, следовательно, сдвиг соотношения CD4+/CD8+ в сто­рону Т-хелперов [67, 97].

Таким образом, существуют различные типы аутоагрессии у пациентов с АИТ, что также подтверждается результатами цитологических исследований биоптатов ЩЖ. Так, по данным А. П. Калинина и соавт. [10], при АИТ в 21% случаев выявляется гуморальный, в 47% — клеточный и в 13% — смешанный тип аутоагрессии. Пре­обладание того или иного типа аутоагрессии, вероятнее всего, зависит от стадии АИТ, которую можно устано­вить при исследовании иммуноморфологических изме­нений в железе. В течении АИТ выделяют 3 стадии [24]. 1-я стадия — лимфоидной инфильтрации, для которой ха­рактерна обильная лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация с образованием в тироидной ткани лимфоидных фолликулов с центрами размножения. Выявля­ется у 20% больных. 2-я — смешанная стадия, при кото­рой наблюдаются лимфоидная инфильтрация и разрас­тание соединительнотканных тяжей как вокруг, так и внутри фолликулов. Выявляется у 64% больных. 3-я ста­дия — склероз (фиброз) ЩЖ. Выявляется у 16% больных.

В развитии и прогрессировать заболевания важное значение имеют ИЛ и некоторые другие цитокины. ИЛ — это полипептиды, принадлежащие к семейству цитокинов (гормоноподобных молекул, регулирующих клеточные функ­ции и опосредующих взаимодействие между разными ти­пами клеток). Они модулируют реакции воспаления и им­мунитета, регулируя рост, подвижность и дифференцировку как лимфоидных, так и нелимфоидных клеток [70].

Рассмотрим ИЛ, имеющие наибольшее значение в па­тогенезе АИТ. ИЛ-1 продуцируется в основном моноци­тами и макрофагами (вспомогательными клетками), а также лимфоцитами и практически всеми ядросодержащими клетками [70, 102]. Он способствует активации, пролиферации и дифференцировке Т-лимфоцитов, преж­де всего Т-хелперов, усиливает пролиферацию, дифференцировку и выработку AT В-лимфоцитами, а также повышает активность ЕК [5, 102]. Кроме этого, ИЛ-1 сти­мулирует синтез ИЛ-2 Т-хелперами и экспрессию его рецепторов [5, 12].

ИЛ-2 вырабатывается преимущественно СD4+клетками (Т-хелперами), точнее, Т-хелперами 1 [12, 51]. Не­обходимо отметить, что этот ИЛ вырабатывается только активированными лимфоцитами после взаимодействия с антигеном (митогеном) и антигенпрезентирующей (вспо­могательной) клеткой. Биологические свойства ИЛ-2 многообразны. Он играет важную роль в иммунном от­вете организма на вирусы, бактерии, опухолевые и дру­гие чужеродные клетки. ИЛ-2 прежде всего поддержива­ет рост и пролиферацию всех активированных лимфоци­тов. Он стимулирует рост и созревание CD8+ клеток (Т-цитотоксических/супрессоров), ЕК, CD4+ клеток (Т-хел­перов), CD 19+ клеток (В-лимфоцитов), обеспечивая раз­витие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. ИЛ-2 регулирует также свою собственную про­дукцию и экспрессию рецептора ИЛ-2, повышает про­дукцию ИФ-γ и фактора некроза опухолей α(ФНО-α) [12].

ИЛ-4 продуцируется преимущественно Т-хелперами 2. Основная его функция заключается в активации и под­держании пролиферации и дифференцировки В-лимфо­цитов. ИЛ-4 также стимулирует пролиферацию CD8+ клеток [41, 86].

ИЛ-6 вырабатывается Т-лимфоцитами после стиму­ляции антигеном (митогеном). Он действует на поздних стадиях созревания В-клеток, стимулируя синтез секре­торных иммуноглобулинов, активирует и повышает цитотоксичность Т-клеток, способствует пролиферации тимоцитов [70, 89].

ИЛ-10 и ИЛ-13 оказывают противовоспалительное и супрессивное действие на различных стадиях иммунного ответа [41].

Большую роль в патогенезе АИТ играют ФНО-α и β (ФНО моноцитов и ФНО лимфоцитов (лимфотоксин)), а также ИФ-γ. Биологические эффекты ФНО разнооб­разны: это киллерная активность, стимуляция роста кле­ток, индукция их дифференцировки [81, 84]. ФНО про­являют цитостатическую и цитотоксическую активность в отношении различных опухолевых клеток человека invitro, практически не оказывая токсического эффекта на нормальные клетки. ФНО обладает противовирусной ак­тивностью, усиливает экспрессию антигенов HLA 1-го и 2-го классов, повышает экспрессию рецепторов ИЛ-2 [81].

Важным медиатором иммунитета является ИФ-γ. Он индуцирует экспрессию антигенов HLA 1-го и 2-го клас­сов на поверхности как вспомогательных клеток, так и Т-лимфоцитов, а следовательно, их активацию и продук­цию ИЛ-2, поддерживающего процессы активации и про­лиферации иммуноцитов [64]. ИФ-γ также способствует созреванию и регулирует активность ЕК [19]. Основные продуценты ИФ-γ — активированные CD4+ лимфоциты (Т-хелперы) [72].

В многочисленных работах, выполненных на образ­цах ткани ЩЖ от больных АИТ, показано, что ИЛ-2, ФНО-α, ИФ-γ, интенсивно вырабатываемые интратироидными лимфоцитами, стимулируют экспрессию HLA-DR-антигенов на поверхности тироцитов [60, 94]. ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФ-γ, ФНО-α повышают экспрессию адге­зивных молекул на поверхности тироцитов [82, 94]. Та­ким образом, эти цитокины облегчают процесс распо­знавания тироидных антигенов, а также способствуют ак­тивации и пролиферации сенсибилизированных Т-кле­ток и лизису тироцитов-мишеней на заключительном этапе иммунного ответа [65].

Вместе с тем в исследованиях на культуре человечес­ких тироцитов показана способность ИЛ-1, ИЛ-2, ИФ-γ и ФНО-α угнетать выработку ТГ тироцитами и антитироидных AT В-лимфоцитами [81, 102]. ИЛ-1, ИФ-γ и ФНО-α могут ингибировать поглощение йода, синтез трийодтиронина тироцитами, а также рост самих тиро­идных клеток [62, 102]. В работах, выполненных на куль­турах тироцитов, была продемонстрирована способность ИФ-γ и ИЛ-10 угнетать реакции клеточной цитотоксичности и, таким образом, защищать тироциты от лизиса ЕК и Т-киллерами [19, 41]. ИЛ-1, ИФ-γ и ФНО-α инду­цируют экспрессию на поверхности тироцитов комплементрегулирующих факторов (протектина (CD59), мем­бранного кофакторного протеина (CD46), фактора, ус­коряющего разрушение (CD55)), которые, в свою оче­редь, защищают тироциты от комплементзависимого ли­зиса антитироидными AT [62, 98]. Возникает вопрос: ка­кую же роль играют рассмотренные цитокины при АИТ — факторов агрессии или факторов защиты? В исследо­ваниях, проведенных в последние годы, показано, что ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α, ИФ-γ и некоторые другие цитокины синтезируются в значительных количествах даже в нор­мальных тканях [81]. Следовательно, эти цитокины вы­полняют роль физиологических регуляторов как клеточ­ных, так и гуморальных иммунных процессов.

В последние годы интенсивно изучаются структура и функции адгезивных молекул и рецепторных белков (интегринов), их значение в патогенезе аутоиммунных забо­леваний ЩЖ. Адгезивные молекулы играют важную роль в различных воспалительных и иммунных реакциях, вклю­чая активацию и сенсибилизацию лимфоцитов [94]. Их экспрессия на лимфоцитах и тироцитах, как уже говорилось выше, индуцируется ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и ИФ-γ. Лучше всего изучены молекулы межклеточной адгезии 1 (CD54), 2 и 3 (ICAM-1, 2, 3), молекула адгезии сосудис­тых клеток 1 (VCAM-1), молекула адгезии эндотелиоцитов и лейкоцитов 1 (ELAM-1). Эти молекулы являются лигандами интегриновых рецепторов, обеспечивающих связь клетки с внеклеточным матриксом. К ним относят­ся лейкоцитарный функциональный антиген 1 (CD11а, CD18), 3 (LFA-1, 3), VLA-4 и др. Во многих работах по­казано, что при АИТ повышается экспрессия адгезивных молекул на эндотелиоцитах, дендритных клетках ЩЖ и на самих тироцитах, а также рецепторных белков на интра­тироидных лимфоцитах [76, 97]. Взаимодействие LFA-1 с ICAM-1,3, VLA-4 с VCAM-1 обеспечивает контакт лим­фоцитов, инфильтрирующих ЩЖ при АИТ, вначале с эндотелиальными и дендритными клетками, а затем и с тироцитами [78]. Важно отметить, что повышенная экс­прессия LFA-1 и ICAM-1 определяется как на CD4+, так и на CD8+ лимфоцитах, что свидетельствует о важной роли адгезивных молекул и рецепторных белков в про­цессах узнавания антигена, активации и сенсибилизации лимфоцитов, а также последующего лизиса тироцита-мишени [76, 106].

Необходимо определить роль факторов роста в пато­генезе АИТ. В исследованиях на культуре тироидных кле­ток показано, что инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и сам инсулин стимулируют экспрессию HLA-DR-антигенов на тироцитах [25], а эпидермальный фак­тор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β) угнетают экспрессию этих антигенов, а следова­тельно, активацию и пролиферацию тироцитов [49, 99].

Недавно открытый иммуносупрессорный агент FK 506 также подавляет экспрессию HLA-DR на тироидных клет­ках. Кроме того, FK 506 снижает экспрессию ICAM-1 на поверхности тироцитов и эндотелиоцитов, препятствуя развитию аутоиммунного процесса в ткани ЩЖ [97].

Заслуживают внимания работы, посвященные изуче­нию роли простагландинов (ПГ) в патогенезе АИТ. Было показано, что ПГЕ₁ и Е₂ повышают функциональную ак­тивность Т-супрессоров и, таким образом, способствуют подавлению аутоиммунных реакций [22].

Общую схему патогенеза АИТ можно представить сле­дующим образом. У лиц, генетически предрасположен­ных к развитию аутоиммунных расстройств (носительство определенных антигенов HLA), действие рассмотрен­ных выше средовых факторов может нарушить толерант­ность к собственным антигенам ЩЖ. Взаимодействие интратироидных лимфоцитов с этими антигенами, опос­редованное вспомогательными клетками, приводит к их активации, пролиферации и дифференцировке в Т-хел­перы 1 и 2, Т-супрессоры и Т-киллеры. Т-хелперы 1 и 2, а также Т-супрессоры регулируют активность Т-киллеров, ЕК и В-лимфоцитов, вырабатывающих аутоАТ. Все эти процессы сопровождаются интенсивной выработкой различных цитокинов, адгезивных молекул, ростовых и других регуляторных факторов, опосредующих взаимо­действие иммуноцитов как между собой, так и с тироци­тами. На заключительном этапе первичного иммунного ответа происходит либо разрушение тироцитов-мишеней эффекторными клетками (Т-киллерами, ЕК, К-клетка-ми), опосредованное или не опосредованное AT, либо комплементзависимый лизис этих тироцитов аутоАТ. Разрушение тироцитов приводит к высвобождению еще большего количества тироидных антигенов, что способ­ствует хроническому волнообразному течению аутоим­мунного процесса. 

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала

Медицинские новости. – 1997. – №4. – С. 3-10. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.