На сегодняшний день гипотиреоз является наиболее часто встречаемым и наиболее изученным синдромом в эндокринологии. Тем не менее в диагностике и лечении этого состояния остается много вопросов, не имеющих однозначной трактовки. Поэтому среди ученых разных стран не ослабевает интерес к изучению различных аспектов гипотиреоза.
Гипотиреоз — клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом тироидных гормонов в организме. Актуальность проблемы гипотиреоза в клинической практике врачей различных специальностей обусловлена тем, что при дефиците тиреоидных гормонов, необходимых для нормального функционирования практически каждой клетки, развиваются тяжелые нарушения во всех без исключения органах и системах.
Как и недостаточность других эндокринных желез, деятельность которых регулируется гипоталамо-гипофизарной системой, гипотиреоз подразделяется на первичный, вторичный и третичный. Наиболее часто встречается первичный гипотиреоз, развивающийся вследствие разрушения (удаления) щитовидной железы. Основными причинами приобретенного первичного гипотиреоза являются хронический аутоиммунный тиреоидит (АИТ), оперативные вмешательства на щитовидной железе, терапия 131I по поводу различных форм зоба.
По степени тяжести гипотиреоз классифицируется на субклинический, манифестный и осложненный.
Субклиническим гипотиреозом (СГ) обозначается легкая недостаточность щитовидной железы, при которой определяется изолированное повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальном уровне свободного тироксина (св.Т4) в крови [1, 2, 16, 17, 24, 36, 37, 69].
Под манифестным гипотиреозом подразумевается недостаточность функции щитовидной железы, при которой выявляется повышенный уровень ТТГ и снижение уровня свободного Т4. В большинстве случаев при этом удается выявить той или иной выраженности симптомы гипотиреоза.
Об осложненном гипотиреозе говорят в ситуации, когда гипотиреоз привел к тяжелым соматическим или неврологическим расстройствам, таким как кретинизм, сердечная недостаточность, полисерозит, микседематозная кома и др. В настоящее время такие состояния практически не встречаются, поэтому многие авторы выделяют лишь субклинический и манифестный гипотиреоз.
Распространенность гипотиреоза
По данным эпидемиологических исследований, в отдельных группах населения распространенность гипотиреоза достигает 10—12%. Следует отметить две основные закономерности, присущие этому заболеванию: 1) частота гипотиреоза возрастает с увеличением возраста обследуемых; 2) среди женщин гипотиреоз встречается значительно чаще, чем среди мужчин [12]. Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2—2% [1].
Распространенность СГ, по данным различных исследователей, колеблется в широком диапазоне: 4—10% в общей популяции и 7—26% у пожилых людей [12, 23, 25, 36, 57, 64].
По результатам крупного, выполненного на высоком уровне Викгемского исследования с периодом наблюдения 20 лет, распространенность субклинического гипотиреоза составляет 4—5% среди женщин 18—44 лет, 8—10% среди женщин 45—74 лет и 17,4% среди женщин старше 75 лет. Среди мужчин распространенность СГ составляет 1—3% у лиц в возрасте 18—65 лет и 6,2% — старше 65 лет [64].
Согласно результатам Фремингемского исследования (1985), в котором обследовано 2 139 человек (892 мужчин и 1 256 женщин) старше 60 лет, у 10,3% (5,7% мужчин и 13,6% женщин) регистрируется повышенный уровень ТТГ (>5 мМЕ/л) [57]. В исследовании, выполненном в штате Колорадо (США), повышенный уровень ТТГ (>5,1 мМЕ/л) выявлен у 9,5% из 25 862 обследованных [12].
Частота субклинического гипотиреоза среди женщин, по данным Роттердамского исследования, составляет 10,8% [23].
J.G. Hollowell et al. в рамках проекта NHANES III протестировали 17 353 жителей США в возрасте от 12 лет и старше с целью выявления распространенности нарушений функции щитовидной железы (ЩЖ). Из исследования в дальнейшем были исключены 4,7% обследованных в связи с диагностированными заболеваниями ЩЖ. Среди остальных гипотиреоз был диагностирован в 4,6% случаев, причем чаще среди белого населения (5,1%), чем у чернокожих жителей США (1,7%). Распространенность патологии увеличивается от 2% в возрасте 30—39 лет до 12% в возрасте 70—79 лет [25].
Гипотиреоз является одним из немногих заболеваний, для диагностики которого данные клинической картины имеют второстепенное значение. Основные причины этого следующие:
· клиническая картина гипотиреоза значительно варьирует в зависимости от выраженности и длительности дефицита тиреоидных гормонов, а также от скорости развития гипотиреоза (чем быстрее он развивается, тем более явными клиническими проявлениями сопровождается);
· выраженность симптомов зависит от возраста пациента и наличия у него сопутствующих заболеваний;
· признаки и симптомы патологии щитовидной железы часто неправильно понимаются пациентом и могут приниматься за другое заболевание или состояние (например, гиперлипидемия, нерегулярные менструации, менопауза или депрессия);
· при одинаковой тяжести и длительности гипотироза клиническая картина весьма индивидуальна: манифестный гипотиреоз может не иметь никаких клинических проявлений и обнаружиться случайно, в то время как некоторые пациенты с субклиническим гипотирeозом предъявляют множество характерных для гипотиреоза жалоб;
· большинство симптомов гипотиреоза имеет очень низкую диагностическую чувствительность, и ни один из них не является патогномоничным.
В основе современной диагностики гипотирeоза лежит определение в крови концентрации ТТГ и свободного Т4. Причем тестом первого уровня следует считать определение ТТГ. Неопровержимыми аргументами в пользу этого утверждения являются следующие факты:
1. Продукция ТТГ гипофизом и Т4 — щитовидной железой характеризуется обратной логарифмической зависимостью, поэтому при минимальном снижении уровня Т4, которое может не улавливаться лабораторными методами, происходит значительное увеличение уровня ТТГ.
2. Уровень ТТГ интегрально отражает варьирующий уровень Т4 на протяжении примерно двух месяцев. В связи с этим общая тенденция к снижению содержания Т4 и его периодические падения ниже нормы приведут к увеличению содержания ТТГ [1].
В случае получения нормальных значений ТТГ дальнейшее исследование нецелесообразно. При верификации повышенного уровня ТТГ рекомендуется повторное его определение (в интервале от нескольких недель до 6 мес). При повторном выявлении высоких значений ТТГ (более 10 мМЕ/л) диагноз манифестного гипотирeоза можно считать подтвержденным, исследование Т4 не имеет особого смысла. Пациенту следует назначить заместительную терапию. При спонтанной нормализации ТТГ (или ошибке лаборатории) рекомендуется активное наблюдение с ежегодным определением уровня ТТГ. Определение Т3 для диагностики гипотиреоза не обязательно. При пограничном повышении уровня ТТГ (4—10 мМЕ/л) с целью диагностики субклинического гипотиреоза показано определение уровня св.Т4. Определение Т3 для диагностики гипотиреоза не рекомендуется. На практике при выявлении высокого уровня ТТГ (более 20 мМЕ/л) и клинической картины гипотиреоза повторное определение ТТГ смысла не имеет, и заместительная терапия должна быть начата сразу.
При первичном выявлении повышенного уровня ТТГ (при отсутствии в анамнезе лечения радиоактивным йодом или оперативного вмешательства на ЩЖ) необходимо исследование уровней антител к ткани щитовидной железы для уточнения возможного аутоиммунного генеза гипотиреоза. Предпочтение следует отдавать тестированию уровней антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), которые в регионах с достаточным содержанием йода являются более специфичными маркерами аутоиммунной патологии ЩЖ, нежели антитела к тирео-глобулину (АТ-ТГ). Известно, что 99% АТ-ТГ-позитивных сывороток положительны и при тестировании на наличие АТ-ТПО. В то же время обратное неверно: в 65% случаев АТ-ТПО-позитивных сывороток антитела к тиреоглобулину являются негативными [56].
В регионах с дефицитом йода определение АТ-ТГ может быть полезным для определения аутоиммунных заболеваний ЩЖ у пациентов, имеющих узловой зоб, а также для мониторинга йодной терапии для больных эндемическим зобом [45]. Определение АТ-ТГ необходимо также при мониторинге пациентов, прооперированных по поводу рака ЩЖ: для оценки наличия тиреоидного остатка целесообразно одновременное определение тиреоглобулина и АТ-ТГ [27, 58]. При выявлении повышенных концентраций тиреоидных антител аутоиммунный генез считается доказанным.
Еще один достаточно спорный вопрос — определение «диагностического» уровня АТ-ТПО. Нормы АТ-ТПО при использовании различных наборов несколько отличаются, однако приблизительно это 0—10; 0—35; 0—50 Ед/мл. Обнаружение низких позитивных концентраций АТ-ТПО не может быть основанием для утверждения о возможном наличии АИТ. В то же время ни в одном руководстве нет указаний, какие же уровни АТ-ТПО считать диагностически значимыми. По нашему мнению, уровень АТ-ТПО выше 100 Ед/мл однозначно указывает на аутоиммунный генез гипотиреоза, а при АТ-ТПО выше 500 Ед/мл и наличии типичных ультрасонографических признаков АИТ даже при отсутствии лабораторного подтверждения гипотиреоза диагноз «аутоиммунный тиреоидит» не вызывает сомнения.
Весьма принципиальным является определение нормальных уровней ТТГ. В настоящее время, согласно нормативам для радиоиммунного анализа, уровень ТТГ считается нормальным в диапазоне 0,4—4,0; 0,2—4,0; 0,3 — 5,5 мМЕ/л (в зависимости от используемого набора). Дискутируется вопрос о сужении референсного уровня ТТГ. Предпосылками для этого стали результаты ряда исследований, оценивавших ТТГ в большой выборке людей. Так, в уже упоминавшемся исследовании NHANES III было показано, что средний уровень ТТГ у 17 353 жителей США составил 1,5 мМЕ/л, причем почти у 95% обследованных этот показатель оказался в пределах 0,5 — 2,0 мМЕ/л [25]. Таким образом, обсуждается изменение референсного диапазона нормального уровня ТТГ, возможные варианты — 0,2—2,0; 0,4—2,5 мМЕ/л. Эти значения подтверждаются частотой выявления позитивных концентраций АТ-ТПО. В исследовании Spencer et al. показано, что при уровне ТТГ >2,0 мМЕ/л позитивные уровни АТ-ТПО регистрируются более чем у 30% обследованных. В связи с этим авторы делают вывод, что измерение АТ-ТПО показано при ТТГ > 2,0 мМЕ/л, когда высока вероятность наличия аутоиммунного тиреоидита [59].
В случае принятия решения об изменении референсного диапазона ТТГ новый диапазон должен рассматриваться как оптимальная конечная точка при назначении заместительной терапии L-тироксином. Очевидно, что изменение референсного диапазона нормального уровня ТТГ напрямую отразится на экономике любого государства, поскольку повлечет за собой существенное увеличение количества больных и, соответственно, за-трат на мониторинг и лечение гипотиреоза. Решение этого вопроса требует выполнения широкомасштабных исследований для доказательства или опровержения целесообразности сужения нормативного интервала значений ТТГ.
Современные представления о клинической картине гипотиреоза
Как уже указывалось выше, гипотиреоз является тем редким эндокринологическим заболеванием, при котором клиническая картина не имеет решающего значения при постановке диагноза. Однако знание всех возможных клинических проявлений и «масок» гипотиреоза позволяет заподозрить его и назначить необходимое обследование. Кратко остановимся на основных клинических симптомах гипотироза (рис.1, см. бумажную версию журнала):
1) обменно-гипотермический синдром: ожирение, гипотермия, зябкость, усталость, мышечная слабость, желтушность кожи, гиперхолестеринемия, ранний атеросклероз, анемия (нормо- или гипохромная, железодефицитная, мегалобластная), истончение / выпадение волос, синдром апноэ во сне;
2) отечный синдром: периорбитальные отеки, отпечатки зубов на языке, полисерозит, затруднение носового дыхания (отек слизистой носа), снижение слуха (отек слизистой слуховой трубы), хриплость голоса (отек голосовых связок);
3) нервная система: головные боли, когнитивные нарушения (нарушения счета, памяти, внимания), подавленное настроение, депрессия, эмоциональная бедность, шизоидные и аффективные психозы, замедление релаксации сухожильных рефлексов, парестезии;
4) сердечно-сосудистая система: брадикардия, мягкая диастолическая артериальная гипертензия, низкий вольтаж ЭКГ, отрицательный зубец Т, кардиомегалия, сердечная недостаточность;
5) пищеварительная система: запоры, гепатомегалия, дискинезия желчевыводящих путей, желчнокаменная болезнь;
6) репродуктивная система: гиперпролактинемия, меноррагия, олигоопсоменорея, аменорея, бесплодие, галакторея.
Таким образом, клинически явные, манифестные формы гипотиреоза сопровождаются нарушениями в различных органах и системах и характерной симптоматикой. В то же время развитие патологии ЩЖ зачастую протекает медленно и незаметно, ее признаки и симптомы часто неправильно понимаются пациентом и врачом. Тем не менее можно определить ориентиры, которые могут навести на мысль о наличии у пациента субклинического снижения функции ЩЖ.
В первую очередь необходимо отметить, что пациент с СГ может предъявлять жалобы, характерные для всех состояний, имеющих место при манифестном гипотиреозе. Как правило, жалобы имеют минимальную степень выраженности. При отсутствии любых других явных причин, объясняющих наличие этих жалоб, следует заподозрить субклинический гипотиреоз. Как свидетельствуют результаты крупномасштабных исследований, почти у 30% пациентов с СГ при тщательном опросе можно выявить клинические симптомы, присущие гипотиреозу [12, 60, 71]. Так, по данным исследования, проведенного в штате Колорадо (США), наиболее часто встречаются сухость кожи (28%), ухудшение памяти (24%), замедленное мышление (22%), мышечная слабость (22%), усталость (18%), мышечные спазмы (17%), непереносимость холода (15%), припухлость век (12%), запор (8%) и охриплость голоса (7%). Важно подчеркнуть, что при опросе эутиреоидные пациенты отметили наличие в среднем 12,1% всех внесенных в список признаков, лица с субклиническим гипотиреозом — 13,7% (Р<0,05), а пациенты с манифестным гипотиреозом — 16,6% симптомов (Р<0,05) [12]. Это косвенно свидетельствует о «дозозависимом эффекте» между уровнем ТТГ и наличием клинических симптомов гипотиреоза.
Наибольшее количество доказательств на сегодняшний день получено в пользу влияния СГ на нейропсихическую сферу, формирование дислипидемии и раннее развитие атеросклероза, нарушения сердечной деятельности и репродуктивной функции.
Нейропсихическая сфера. При изучении группы пациентов со средним уровнем ТТГ 8,8 мМЕ/л выявлены существенные нарушения памяти и изменения настроения (беспокойство, депрессия и т.д.). Эти нарушения регрессировали после начала терапии L-тироксином [40]. Взаимосвязь сниженного настроения, депрессии с наличием субклинического гипотиреоза была отмечена в исследовании J.J. Jr. Haggerty et al. [22]. Интересно, что у пациентов, получавших в прошлом лечение по поводу тиреотоксикоза и имеющих субклинический гипотиреоз, достоверно выше частота выявления различных симптомов гипотиреоза по сравнению с практически здоровыми лицами [16]. Несколько других исследований, посвященных оценке нейропсихической сферы у пациентов с СГ по сравнению с практически здоровыми людьми, также продемонстрировали доказательства более частой встречаемости у больных СГ депрессии [28, 35, 62], ухудшения памяти и познавательных функций [5, 21, 40]. Повышение уровня ТТГ нередко обнаруживается у пациентов с аффективными расстройствами, в частности с биполярным аффективным расстройством с быстрой сменой циклов [69].
В других исследованиях показана более частая выявляемость у лиц с СГ разнообразных нейромышечных симптомов [41,42], а также уменьшение амплитуды проводимости в периферических нервах [39].
Гиперлипидемия и атеросклероз. Опубликованные в 2000 г. результаты исследования распространенности тиреоидной патологии в штате Колорадо (обследовано 25 862 жителя) [12] свидетельствуют, что уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке повышаются с ростом уровня ТТГ (Р<0,001). В исследовании D.C. Bauer et al., включавшем 279 женщин старше 65 лет, выявлена сильная взаимосвязь между уровнем ТТГ и гиперлипидемией [7]. Аналогичные результаты о взаимосвязи СГ и повышенных уровней общего холестерина и холестерина ЛННП были получены и в других исследованиях [30,31,55,70]. В крупном систематическом обзоре, выполненном B.C. Tanis et al. на основании анализа исследований по изучению взаимосвязи СГ и дислипидемии, проведенных за 1976—1995 гг., были сделаны следующие выводы [61]:
· СГ встречается в 2—3 раза чаще у лиц с повышенным уровнем общего холестерина;
· общий холестерин незначительно повышен (до 30% выше нормы) у лиц с СГ.
По нашим данным, даже нормальные уровни ТТГ могут сопровождаться формированием дислипидемии [4, 9, 38]. Показано, что увеличение уровня ТТГ на 1 мМЕ/л сопровождается повышением концентрации общего холестерина в среднем на 0,09 ммоль/л у женщин и на 0,16 ммоль/л у мужчин [9], а взаимосвязь между уровнем ТТГ и холестерина ЛПНП оказалась наиболее выраженной у лиц с сопутствующей инсулинорезистентностью [4].
Установлено, что курильщики с субклиническим гипотиреозом имеют значительно более глубокие нарушения липидного профиля крови, чем некурящие с СГ [44]. Это позволяет предположить, что назначение заместительной терапии L-тироксином потенциально принесет бульшую пользу курильщику.
Сердечно-сосудистые нарушения. Роттердамское исследование (A.E. Hak et al., 2000) среди 1 149 женщин (средний возраст — 69±7,5 года) позволило сделать вывод, что женщины с субклиническим гипотиреозом (ТТГ > 4 мМЕ/л) имели более высокую частоту встречаемости атеросклероза аорты и инфаркта миокарда. Отмечено, что риск сердечно-сосудистой патологии возрастал при одновременном выявлении гипотиреоза и высокого уровня АТ-ТПО в сыворотке крови. Полученные результаты позволили сделать вывод, что субклинический гипотиреоз — существенный фактор риска инфаркта миокарда и атеросклероза аорты, как и другие, более известные факторы риска. Для женщин с СГ вероятность возникновения инфаркта миокарда возрастает до 60% [23].
В многочисленных исследованиях продемонстрированы небольшие нарушения функции миокарда у лиц с СГ [3, 8, 10, 14, 19, 20, 30, 43, 46, 53]. Наиболее часто выявлялись нарушения сократимости миокарда [3, 8, 19, 20, 30, 43, 46, 53] и диастолическая дисфункция в покое [3, 10, 19, 43, 46, 53] либо после физической нагрузки [3, 8, 19, 20, 30]. Есть сведения о том, что субклинический гипотиреоз может быть причиной изменения времени систолического интервала [3, 11, 14, 43, 47].
При сравнительном анализе данных ангиографии коронарных сосудов у больных СГ и пациентов с достигнутым в результате назначения L-тироксина нормальным уровнем ТТГ выявлена более выраженная прогрессия повреждений в коронарных артериях у лиц с повышенными уровнями ТТГ [49].
Показано влияние СГ на формирование патологии периферических сосудов. Так, J. Lekakis et al. сообщили о наличии эндотелиальной дисфункции у лиц с СГ, что проявляется нарушениями эндотелий-зависимой вазодилатации [33]. Ассоциация между СГ и поражением периферических сосудов продемонстрирована и в более раннем исследовании среди пожилых женщин, проведенном по принципу «случай—контроль»[51].
Влияние СГ на другие органы и системы. Как известно, при манифестном гипотиреозе развиваются серьезные нарушения в репродуктивной системе, прежде всего у женщин. Выявлено негативное влияние субклинического гипотиреоза на репродуктивное здоровье. Так, в исследованиях D.S. Cooper et al. (1984) и J.J. Staub et al. (1992) показано, что при СГ отмечается достоверное увеличение уровня пролактина [14, 60].
В исследовании M. Centanni et al. установлено, что приблизительно у 30% пациентов с субклиническим гипотиреозом повышено внутриглазное давление, снижающееся при назначении L-тироксина [13].
Изучение функции легких показало, что у пациентов с СГ по сравнению с лицами с нормальным уровнем ТТГ снижены жизненная емкость легких и анаэробный порог [30].
Среди менее значимых клинических эффектов субклинического гипотиреоза следует отметить электрофизиологические изменения функции периферических нервов [39], нарушения в энергетическом обмене скелетной мускулатуры и связанные с этим скелетно-мышечные симптомы [41], существенное уменьшение времени прохождения пищи по тонкому кишечнику при прекращении пациентами с гипотиреозом приема L-тироксина в течение 1 недели [52].
Однако хотя большинством исследователей получены веские доказательства того, что СГ все же имеет множество различных симптомов, прямо или косвенно влияющих на здоровье или качество жизни, существуют данные, свидетельствующие об обратном. Так, в исследовании, проведенном в Нью-Мексико (825 участников), не было выявлено различий в наличии симптомов гипотиреоза при сравнении лиц с повышенным (4,7—10 мМЕ/л) и с нормальным уровнем ТТГ [34]. В Викгемском и Роттердамском исследованиях не выявлено значимой взаимосвязи между СГ и гиперлипидемией. Кроме того, в Викгемском исследовании не обнаружено достоверной взаимосвязи между уровнем ТТГ и развитием в течение 20 лет ишемической болезни сердца [66].
Если диагностика гипотиреоза базируется исключительно на лабораторных данных, то логичным будет вопрос: кому выполнять лабораторные исследования? Естественно, при наличии симптомов, подозрительных на гипотиреоз, пациенту показано определение уровня ТТГ крови. Особенно это касается женщин в возрасте старше 40 лет, т.е. группы, в которой гипотиреоз встречается наиболее часто. С другой стороны, симптомы гипотиреоза крайне неспецифичны, а поэтому определение ТТГ при их наличии фактически приближается к скринингу гипотиреоза. Кроме того, хорошо известно, что некоторые пациенты с гипотиреозом не предъявляют никаких жалоб, поэтому если обследовать на наличие гипотиреоза лишь лиц с жалобами, то можно упустить часть больных.
Закономерно возникает вопрос о необходимости скрининга гипотиреоза. У всякого же скринингового исследования, помимо плюсов, есть много минусов. Критериями для обоснования целесообразности проведения скрининга являются его социальная значимость, определяемая распространенностью и негативным влияниям на здоровье человека, наличие достоверного и доступного критерия верификации диагноза и, наконец, реальная возможность предотвращения этого негативного влияния на здоровье. В зависимости от природы заболевания принципиально изменяется возраст когорты для проведения скрининга. Так, ни у кого не возникает сомнений в целесообразности скрининга врожденного гипотиреоза у новорожденных, когда при сравнительно низкой распространенности заболевания (0,002%) степень негативных влияний на здоровье (снижение интеллекта) и реальность предотвращения последствий при назначении заместительной терапии являются обоснованием для проведения скрининга: затраты на поиск одного случая врожденного гипотиреоза превышают 12 000 у.е., но экономическая выгода превышает затраты на обеспечение и адаптацию одного пациента в 8,9 раза. В детском и молодом возрасте как распространенность, так и негативные последствия гипотиреоза меньше, поэтому проведение скрининга экономически необоснованно: затраты превышают эффективность. Исключение составляют беременные женщины, так как во время беременности распространенность гипотиреоза достигает 0,5—2,5%. В то же время экономическая эффективность этого вида скрининга окончательно не доказана. В зрелом и пожилом возрасте, как уже указывалось выше, распространенность гипотиреоза достаточно высокая, в связи с чем скрининг гипотиреоза у этой категории лиц может быть вполне оправданным, особенно у женщин. Таким образом, скрининг гипотиреоза обоснован не во всей популяции, а лишь в некоторых группах, где высока его распространенность и/или достаточно серьезны последствия.
Практически всеми авторами показано, что с возрастом риск развития гипотиреоза прогрессивно нарастает, однако ни в одной из публикаций не указано, какой должна быть распространенность гипотиреоза в когорте, чтобы его скрининг был оправдан. Вследствие этого достаточно сложно указать конкретный возраст, с которого женщины должны подвергаться скринингу: одни авторы называют возраст >35 лет, другие — >40 лет, третьи — >50 лет. Кроме того, вопрос о целесообразности скрининга беременных женщин, как и скрининга женщин среднего и пожилого возраста, на сегодняшний день не имеет однозначной трактовки, хотя большинство авторитетных тиреоидологов разных стран склоняются в пользу обоснованности такого скрининга.
Еще одна нерешенная проблема — целесообразность поиска и последующей коррекции СГ: требует выявления и последующей коррекции только манифестный гипотиреоз или субклиническое снижение функции ЩЖ также представляет опасность и должно активно выявляться? Для ответа на этот вопрос в первую очередь необходимо оценить степень социальной значимости СГ, определяемой распространенностью и негативным влиянием на здоровье человека. Суммируя результаты описанных выше исследований, необходимо отметить, что распространенность СГ значительно выше, чем манифестного, и достигает в некоторых группах 20%. Негативные последствия в отношении здоровья также достаточно четко определены (хотя и не подтверждены во всех исследованиях): сниженное качество жизни в связи с наличием разнообразной клинической симптоматики, гиперлипидемия, раннее развитие атеросклероза, сердечно-сосудистые нарушения. Кроме того, большинство авторов сходятся во мнении, что СГ представляет собой легкую форму недостаточности щитовидной железы, с течением времени в большинстве случаев прогрессирующую с развитием манифестного гипотиреоза [36]. Скорость прогрессии, по различным данным, составляет от 3 до 18% в год [6, 26, 29, 48, 54, 63, 65, 68]. В исследовании G. Huber et al. была оценена динамика субклинического гипотиреоза у 154 женщин в течение 10 лет. Выявлено, что у 54% обследуемых в период наблюдения сохранился СГ, у 34% развился манифестный гипотиреоз, в 9% случаев уровень ТТГ нормализовался. Причем данные о том, у какого количества лиц был безболевой, послеродовый или подострый тиреоидит, отсутствуют [26]. Помимо повышенного уровня ТТГ, другими известными факторами риска развития манифестного гипотиреоза являются зрелый и пожилой возраст, позитивные тиреоидные антитела и женский пол. В Викгемском исследовании показано, что для 50-летней женщины с уровнем ТТГ 6 мМЕ/л и позитивными тиреоидными антителами риск развития манифестного гипотиреоза в последующие 20 лет составляет 57%, а при уровне ТТГ 9 мМЕ/л — 71%. Для той же женщины с нормальным уровнем ТТГ и негативными антителами риск развития манифестного гипотиреоза в течение 20 последующих лет составляет всего 4%. Ежегодно у 5% лиц с субклиническим гипотиреозом и позитивными концентрациями АТ-ТПО развивается манифестный гипотиреоз [65].
В другом многолетнем (в среднем 9,2 года) проспективном исследовании [26] установлено, что естественное течение субклинического гипотиреоза характеризуется различным риском развития манифестного гипотиреоза, который, в свою очередь, зависит от исходного уровня ТТГ и сочетания с позитивными концентрациями антител к тиреоидной пероксидазе. Максимальный риск определяется при исходном уровне ТТГ > 12 мМе/л и составляет 76,9%. В связи с этим раннее выявление нарушения функции ЩЖ позволит осуществлять ее своевременную коррекцию и мониторинг.
Следует еще раз подчеркнуть, что на сегодняшний день нет единого мнения о негативных последствиях субклинического гипотиреоза для здоровья и качества жизни, а значит, нет и неопровержимых доказательств необходимости скрининга СГ во взрослой популяции. Однако большинство исследователей все же склоняются в пользу целесообразности его проведения [15, 17, 18, 25]. Так, в опубликованном недавно обзоре J.G. Hollowell et al. на основании исследования NHANES III делаются следующие выводы [25]:
· у значительной части населения США имеются лабораторные свидетельства наличия гипотиреоза или гипертиреоза;
· субклинические и клинические формы гипертиреоза и гипотиреоза вносят потенциальный вклад в заболеваемость остеопорозом, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, гипергомоцистеинемией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также болезнями центральной и периферической нервной системы.
Группой исследователей (M.D. Danese et al.) выполнена оценка экономической эффективности периодического скрининга населения на легкую недостаточность щитовидной железы посредством определения сывороточного ТТГ среди мужчин и женщин. Тестирование осуществлялось раз в 5 лет, начиная с 35-летнего возраста. Эффективность скрининга оценивали по количеству лет с регулируемым качеством жизни (QALYs оценивает отношение лет сохраненной жизни к годам жизни с сохраненным качеством). Соотношение затраты—эффективность составило 9 223 у.е. для женщин и 22 595 у.е. для мужчин. Только у пожилых женщин оценочный показатель оказался значимым (< 5 000 у.е.). Бульшая часть лет с сохраненным качеством жизни — 52% — была отнесена за счет предупреждения развития манифестного гипотиреоза; 30% — за счет уменьшения выраженности ассоциированной с гипотиреозом клинической симптоматики; 2% — за счет предотвращения развития кардиоваскулярных заболеваний в связи со снижением уровня холестерина [17].
При сравнении затрат на скрининг различных патологических состояний определено, что стоимость скрининга на выявление рака молочной железы составляет 0,5 условной единицы (относительная цена) 1 раз в 2 года, артериальной гипертензии — 2,5 усл. ед. ежегодно, а гипотироза — 2,2 усл. ед. 1 раз в 5 лет. В результате исследования были сделаны следующие выводы [17]:
· «…определение сывороточного ТТГ при периодических обследованиях взрослых старше 35 лет является резонным и экономически эффективным мероприятием по сравнению с другими широко использующимися превентивными медицинскими мероприятиями»;
· «…врачи должны расценивать определение сывороточного ТТГ у пациентов старше 35 лет как рутинную процедуру при периодическом медицинском обследовании населения».
Исследования легли в основу эксклюзивных рекомендаций Американской тиреоидной ассоциации по проведению скрининговых исследований взрослых на дисфункцию щитовидной железы путем определения концентрации сывороточного ТТГ, начиная с 35 лет, каждые пять лет при периодическом обследовании. Определение сывороточного ТТГ — наиболее надежный тест диагностирования всех распространенных форм гипотиреоза и гипертиреоза, особенно в амбулаторных условиях. Лишь при выявлении уровня ТТГ за пределами нормы (или когда предполагается поражение гипофиза или гипоталамуса) тестируются уровни свободного и общего тироксина. Определение уровня свободного трийодтиронина дает дополнительную диагностическую информацию в небольшом числе случаев (низкий ТТГ, св.T4 в норме) [12, 32]. Алгоритм скрининга гипотироза представлен на рис. 2 (см. бумажную версию журнала).
В таблице (см. бумажную версию журнала) представлены предлагаемые различными медицинскими организациями рекомендации по скринингу тиреоидной дисфункции во взрослой популяции без симптомов гипотиреоза [16].
Таким образом, рекомендации различных организаций хотя во многом и созвучны, но все же далеки до единства.
Большинство авторитетных европейских тиреоидологов высказываются за то, что скрининг гипотиреоза в общей популяции нецелесообразен, однако необходим в некоторых группах [24, 67, 69]. Так, по мнению A.P. Weetman, следует придерживаться следующих принципов скрининга гипотиреоза:
1. Облигатными показаниями для скрининга на гипотиреоз являются такие категории лиц и состояния, как:
· новорожденные (скрининг врожденного гипотиреоза);
· лица, получавшие лечение по поводу тиреотоксикоза;
· состояние после хирургического вмешательства на щитовидной железе;
· состояние после облучения головы и шеи;
· состояние после нейрохирургического вмешательства;
· лица, получающие лечение препаратами амиодарона или лития.
2. Факультативными показаниями для скрининга являются следующие категории лиц и состояния:
· лица с сахарным диабетом 1-го типа при наступлении беременности;
· женщины с послеродовым тиреоидитом в анамнезе;
· лица с бесплодием (при отсутствии других причин нарушения фертильности);
· лица женского пола старше 40 лет с неспецифическими жалобами;
· лица, страдающие депрессией или биполярными аффективными расстройствами с быстрой сменой состояния;
· пациенты с синдромами Шерешевского—Тернера, Дауна;
· пациенты с аутоиммунным гипокортицизмом.
3. Сомнительными (не доказанными) показаниями для проведения скрининга являются наличие семейной предрасположенности к заболеваниям щитовидной железы, а также присутствие следующих состояний: рак молочной железы, деменция, ожирение, идиопатические отеки.
4. Скрининг не показан пациентам с острыми заболеваниями без клинических признаков гипотиреоза (в связи с возможными ложноположительными результатами) [69].
С нашей точки зрения, вышеизложенные рекомендации являются наиболее приемлемыми для использования в клинической практике.
1. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотироз: Руководство для врачей. — М.: РКИ Северо пресс, 2002.
2. Arem R., Escalante D. // Adv. Intern. Med. — 1996. — V. 41. — P. 213—250.
3. Arem R., Rokey R., Kiefe C. et al. // Thyroid. — 1996. — V. 6. — P. 397—402.
4. Bakker S.J.L., Ter Matten J.C., Popp-Snijders C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 86. — P. 1206—1211.
5. Baldini I.M., Vita A., Maura M.C. et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 1997. — V. 21. — P. 925—935.
6. Bastenie P.A., Bonnyns M., Vanhaelst L. // Amer. J. Med. — 1985. — V. 79. — P. 91—100.
7. Bauer D.C., Ettinger B., Browner W.S. // Amer. J. Med. — 1998. — V. 104. — P. 546—551.
8. Bell G.M., Todd W.T., Forfar J.C. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1985. — V. 22. — P. 83—89.
9. Bindels A.J., Westendorp R.G., Frolich M. et al. // Clin. Endocrinol. — 1999. — V. 50. — P. 217—220.
10. Biondi B., Fazio S., Palmieri E.A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — N 84. — P.2064—2067.
11. Burckhardt D., Staub J.J., Kraenzlin M. et al. // Amer. Heart J. — 1978. — V. 95. — P. 187—196.
12. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. // Arch. Intern. Med. — 2000. — V. 160. — P. 526 — 534.
13. Centanni M., Cesareo R., Verallo O. et al. // Eur. J. Endocrinol. — 1997. — V. 136. — P. 595—598.
14. Cooper D.S., Halpern R., Wood L.C. et al. // Ann. Intern. Med. — 1984. — V. 101. — P. 18—24.
15. Cooper D.S. // Ann. Intern. Med. — 1998. — V. 129, Iss. 2. — P. 135—138.
16. Cooper D.S. // New Engl. J. Med. — 2001. — V. 345. — P. 260—265.
17. Danese M.D., Powe N.R., Sawin C.T. // JAMA. — 1996. — V. 276, N 4. — P. 285—292.
18. Dunn J.T. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87. — P. 486—488.
19. Foldes J., Istvanfy M., Halmagyi M. et al. // Acta Med. Hung. — 1987. — V. 44. — P. 337—347.
20. Forfar J.C., Wathen C.G., Todd W.T. et al. // Q.J. Med. — 1985. — V. 57. — P. 857—865.
21. Ganguli M., Burmeister L.A., Seaberg E.C. et al. // Biol. Psychiatry. — 1996. — V. 40. — P. 714—725.
22. Haggerty Jr J.J., Stern R.A., Mason G.A. et al. // Amer. J. Psychiatry. — 1993. — V. 150. — P. 508—510.
23. Hak A.E., Pols H.A., Visser T.J. et al. // Ann. Intern. Med. — 2000. — V. 132, N 4. — P. 270 — 278.
24. Helfand M. // Ann. Intern. Med. — 2004. — V. 140, Iss. 2. — P. 128—141
25. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87. — P. 489 — 499.
26. Huber G., Mitrache C., Guglielmetti M.Portland, OR, 1998; Abst. 109. et al. // 71st Annual Meeting of the American Thyroid Association,
27. International thyroid testing guidelines. National academy of clinical biochemistry. — Los Angeles, 2001. (www.nacb.org/Thyroid_LMPG.htm).
28. Joffe R.T., Levitt A.J. // Psychoneuroendocrinology. — 1992. — V. 17. — P. 215—221.
29. Kabadi U.M. // Arch. Intern. Med. — 1993. — V. 153. — P. 957—961.
30. Kahaly G.J. // Thyroid. — 2000. — V. 10. — P. 665—679.
31. Kung A.W., Pang R.W., Janus E.D. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1995. — V. 43. — P. 445—449.
32. Ladenson P.W., Singer P.A., Ain K.B. et al. // Arch. Intern. Med. — 2000. — V. 160. — P. 1573—1575.
33. Lekakis J., Papamichael C., Alevizaki M. et al. // Thyroid. — 1997. — V. 7. — P. 411—414.
34. Lindeman R.D., Schade D.S., LaRue A. et al. // J. Amer. Geriatr. Soc. — 1999. — V. 47. — P. 703—709.
35. Manciet G., Dartigues J.F., Decamps A. et al. // Age Aging. — 1995. — V. 24. — P. 235—241.
36. McDermott M.T., Ridgway E.C. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 86, N 10. — P. 4585—4590.
37. Meier C., Staub J.J., Roth C.B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 86, N 10. — P. 4860 — 4866.
38. Michalopoulou G., Alevizaki M., Piperingos G. et al. // Eur. J. Endocrinol. — 1998. — V. 138. — P.141—145.
39. Misiunas A., Niepomniszcze H., Ravera B. et al. // Thyroid. — 1995. — V. 5. — P. 283—286.
40. Monzani F., Di Bello V., Caraccio N. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — V. 86. — P. 1110—1115.
41. Monzani F., Del Guerra P., Caraccio N. et al. // Clin. Invest. — 1993. — V. 71. — P. 367—371.
42. Monzani F., Caraccio N., Siciliano G. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — V. 82. — P. 3315—3318.
43. Monzani F., Caraccio N., Del Guerra P. et al. // Clin. Endocrinol. — 1999. — V. 51. — P. 237—242.
44. Muller B., Zulewski H., Huber P. et al. // New Engl. J. Med. — 1995. — V. 333. — P. 964—969.
45. NACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease / Laurence M. Demers, Carole A. Spencer.
46. Nystrom E., Caidahl K., Fager G. et al. // Clin. Endocrinol. — 1988. — V. 29. — P. 63—76.
47. Ooi T.C., Whitlock R.M., Frengley P.A., Ibbertson H.K. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1980. — V. 13. — P. 621—627.
48. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1991. — V. 34. — P. 77—83.
49. Perk M., O’Neill B.J. // Can. J. Cardiol. — 1997. — V. 13. — P. 273—276.
50. Pinchera A., Marino M., Fiore E. // Thyroid Intern. — 2003. — N 3.
51. Powell J., Zadeh J.A., Carter G. et al. // Brit. J. Surg. — 1987. — V. 74. — P. 1139—1141.
52. Rahman Q., HaboubiN.Y., Hudson P.R. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1991. — V. 35. — P. 443—446.
53. Ridgway E.C., Cooper D.S., Walker H. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1981. — V. 53. — P. 1238—1242.
54. Rosenthal M.J., Hunt W.C., Garry P.J., Goodwin J.S. // JAMA. — 1987. — V. 258. — P. 209—213.
55. Ross D.S. // L.E. Braverman, R.U. Utiger eds. Werner and Ingbar’s the thyroid, 8th ed. — New York: Lippincott-Williams & Wilkins, 2000. — P. 1001—1006.
56. Saravanan P, Dayan C.M. // Endocrinol. Metab. Clin. North Amer. — 2001. — V. 30, N 2. — P. 315—337.
57. Sawin C.T., Castelli W.P., Hershman J.M. et al. // Arch. Intern. Med. — 1985. — V. 145, N 8. — P. 1386—1388.
58. Spencer C. // Endocrilol. Metab. Clin. North Amer. — 1995. — V. 24. — P. 841—863.
59. Spencer C., Hollowell J., Nicoloff J., Braverman L. // Poster: 74th Annual Meeting of the American Thyroid Association, Oct. 10 — 13, 2002.
60. Staub J.J., Althaus B.U., Engler H. et al. // Amer. J. Med. — 1992. —V. 92. — P. 631—641.
61. Tanis B.C., Westendorp R.G.J., Smelt A.H.M. // Clin. Endocrinol. — 1996. — V. 44. — P. 643—649.
62. Tappy L., Randin J.P., Schwed P. et al. // J. Amer. Geriatr. Soc. — 1985. — V. 35. — P. 526—531.
63. Tunbridge W.M.G., Brewis M., French J.M. et al. // Brit. Med. J. — 1981. — V. 282. — P. 258—262.
64. Tunbridge W.M., EveredD.C., Hall R. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1977. — V. 7. — P. 481—493.
65. Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., French J.M. et al. // Clin. Endocrinol. — 1995. — V. 43, N 1. — P. 55 — 68.
66. Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., French J.M. et al. // Thyroid. — 1996. — V. 6. — P. 155—160.
67. Vanderpump M.P., Ahlquist J.A., Franklyn J.A., Clayton R.N. // BMJ. — 1996. — V. 313. — P. 539—544.
68. Wang C., Crapo L.M. // Endocrinol. Metab. Clin. North Amer. — 1997. — V. 26. — P. 189—218.
69. Weetman A.P. // BMJ. — 1997. — V. 314. — P. 1175—1178.
70. Yildirimkaya M., Ozata M., Yilmaz K. et al. // Endocrinol. J. — 1996. — V. 43. — P. 731—736.
71. Zulewski H., Muller B., Exer P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — V. 82. — P. 771—776.
Медицинские новости. — 2004. — №10. — С. 50-58.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.